氨基水楊酸類在IBD中的應(yīng)用比較課件

氨基水楊酸類在IBD中的應(yīng)用比較

炎癥性腸?。↖BD）是病因尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病(CD)。該病在西方國家比較多見。有觀點認(rèn)為IBD的病因可能與免疫、遺傳、感染及精神因素有關(guān),目前多認(rèn)為與免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)。近年來IBD在國人中的發(fā)病率有升高的趨勢。

常用藥物及治療方法

生物治療

激素

免疫抑制劑

5-ASA作用機(jī)制

營養(yǎng)治療

抗生素

糞菌移植

該藥作用機(jī)制為抑制自然殺傷細(xì)胞的活性、抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各種炎性細(xì)胞的活化，保護(hù)腸道黏膜免受破壞等。

SASP在結(jié)腸內(nèi)代謝

現(xiàn)代水楊酸療法

柳氮磺吡啶

磺胺吡啶從尿中排泄

5-ASA以糞便形式排泄

5-ASA與SASP療效相當(dāng)，且明顯優(yōu)于磺胺吡啶

劑量相關(guān)：惡心嘔吐、頭痛、脫發(fā)、葉酸吸收不良

不良反應(yīng)

非劑量相關(guān)：過敏性皮疹、溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、肝炎、結(jié)腸炎、男性不育癥

在胃酸內(nèi)易被破壞

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血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

胃腸反應(yīng)AddYourText

AddYourTextAddYourText柳氮磺吡啶（5-ASA與磺胺吡啶，偶氮鍵）

化學(xué)修飾

奧沙拉秦（兩分子5-ASA通過偶氮鍵連接）

巴柳氮（5-ASA與氨基苯丙氨酸，偶氮鍵）

乙基纖維素

物理包裹（美沙拉秦）

丙烯酸樹脂多聚體EudragitEudragitSEudragitL5-ASA

奧沙拉秦（奧柳氮）

在胃及小腸中不被吸收也不被分解，到達(dá)結(jié)腸后，其偶氮鍵在細(xì)菌作用下斷裂，分解為2分子5-ASA發(fā)揮作用，療效與SASP相仿，但降低了不良反應(yīng)率。

不良反應(yīng)：腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)；

皮疹、頭痛、白細(xì)胞減少等

這類藥物僅有2%被小腸吸收，增加進(jìn)入

結(jié)腸的藥物濃度，無治療回腸炎癥的作用。

尚難闡明奧沙拉秦引起血小板減少的確切機(jī)制。但藥物雖主要釋放部位在結(jié)腸，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的藥量較少，但不能因此忽視了其所致的不良反應(yīng)，特別對于長期服用奧沙拉秦患者，尤其應(yīng)該警惕。

巴柳氮

在結(jié)腸內(nèi)吸收不明顯，保證了5-ASA在結(jié)腸內(nèi)的可利用性。巴柳氮的耐受性可能較好，尤其對左半結(jié)腸炎、夜間腹瀉明顯者更有一定優(yōu)越性。

不良反應(yīng)：腹痛、腹瀉，偶有胃腸不適及咳嗽、肌痛等不適。

奧柳氮與巴柳氮在小腸均無明顯吸收，但奧柳氮具有獨特的刺激小腸分泌(主要是重碳酸鹽)的作用，使腸內(nèi)液體負(fù)荷增加，而可能有軟化糞便甚至腹瀉的作用。據(jù)報道，約15％以上患者使用奧沙拉嗪后可能引發(fā)腹瀉，但僅約6％患者在應(yīng)用奧沙拉嗪維持療法中因腹瀉而要停藥。因此，采用餐間服藥或逐步提高劑量的方法可能減輕癥狀?；顒有越Y(jié)腸炎，尤其是廣泛性結(jié)腸炎患者一般不宜應(yīng)用該藥，因促分泌的不良反應(yīng)可能限制患者最后需應(yīng)用3.0g/d的劑量。

乙基纖維素：是不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的非離子型纖

維素醚。

丙烯酸樹酯：是陰離子型的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯

等的共聚物。兩者均為腸溶衣材料。改變聚合比例的條

件可得到不同的丙烯酸樹脂。

EudragitL：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1，pH6時溶解

EudragitS：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2，pH7時溶解

當(dāng)調(diào)整L型與S型二者用量比例，可得到不同的溶解性能的材料。

美沙拉嗪

?美沙拉嗪緩釋片（頗得斯安）：乙基纖維素半透膜包膜，小腸中（pH＞6.0）開始釋放，時間和pH依賴性釋放增加，約50%吸收入血并從尿中排出，其余50%隨糞便排出

?美沙拉嗪緩釋顆粒（艾迪莎）：EudragitL和S包膜，pH＞6.0開始釋放，更好的控制釋放

?美沙拉嗪腸溶片（莎爾福）：5-ASA經(jīng)碳酸氫鹽緩沖后，用乙基纖維素包裹，外用EudragitL包裹，在小腸上端pH5.0-6.0時開始溶解，主要在回腸末端和結(jié)腸釋放。

?美沙拉嗪腸溶片（亞沙可）：5-ASA單體，外包丙烯酸多聚體EudragitS，在回腸和結(jié)腸pH＞7.0時崩解釋放

?美沙拉嗪栓：用于直腸或遠(yuǎn)端結(jié)腸型

?美沙拉嗪灌腸液：用于直腸或遠(yuǎn)端結(jié)腸型

生理及克羅恩病狀態(tài)時胃腸道pH值

正常人不同腸段pH值各不相同，回盲部約為6.0-6.5，結(jié)腸約為6.5-8.0，升結(jié)腸由于細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸，pH常常降低，約6.4±0.6，在炎癥時升結(jié)腸pH值常常會降低，如克羅恩病患者中升結(jié)腸pH可降至4.7±0.7。而腸道的pH值狀態(tài)及其改變在影響美沙拉嗪藥物釋放和療效中，起著至關(guān)重要的作用。

頗得斯安（美沙拉秦緩釋片）

本品不可嚼碎服用。可掰開服用或置入水（桔汁）中成懸浮液后飲用。

乙基纖維素包裹的微小顆粒，服用后在小腸中開始釋放5-氨基水楊酸，其釋放量隨著時間的推移和腸道pH值的升高而增加。服藥后60min可從小腸檢測到溶解的本品，280min時可在結(jié)腸檢測到。4h后血中乙酰化美沙拉嗪達(dá)到高峰。本品在回腸造口術(shù)患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后約50%釋放入小腸，隨后吸收入血并隨尿液排出，其余50%在結(jié)腸隨糞便排出，提示其在小腸和結(jié)腸中均能達(dá)到有效治療濃度。

莎爾福（美沙拉嗪腸溶片）

莎爾福(Salofalk)是利用Eudragit-L包裹的美沙拉嗪腸溶片。本品服用后在小腸上端開始溶解，但主要在回腸末端和結(jié)腸釋放。

亞沙可（美沙拉嗪腸溶片）

安薩科(Asacol)是利用Eudragit-S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80～120μm，當(dāng)pH值升高到7以上時崩解并釋放美沙拉嗪。研究表明，本品在回腸末段已開始釋放活性藥物，但大部分可至結(jié)腸再釋放。由于腸道通過時間及腸內(nèi)pH值的差異，本品個體間生物利用度差異較大，差異約介于15%～30%之間。

艾迪莎（美沙拉嗪緩釋顆粒）

艾迪沙（Etiasa）系法國進(jìn)口的美沙拉嗪緩釋顆粒劑，同時利用Eudragit-S與-L包裹美沙拉嗪，其通過控制2種多聚體的配比，準(zhǔn)確控制美沙拉嗪的釋放部位。本品進(jìn)入胃腸道后逐漸膨脹溶解，雖有部分吸收，但在結(jié)腸仍保持足量的剩余有效劑量。

栓劑和灌腸劑

5-氨基水楊酸灌腸劑適用于輕、中度結(jié)腸遠(yuǎn)端UC患者，尤其適用于病變部位距離肛門60cm以內(nèi)的UC患者，其耐受性良好，不良反應(yīng)小。

5-氨基水楊酸栓劑適用于病變在直腸者，對治療活動性潰瘍性結(jié)腸炎、末段結(jié)腸炎效果也較好。

32歲女性，因UC服用美沙拉嗪。無用藥史。服用6周后，出現(xiàn)急性右下腹及臍周疼痛，且有尿急癥狀。不伴發(fā)熱，入院查體腹軟，血常規(guī)正常，尿檢有血、蛋白及白細(xì)胞。懷疑上泌尿道感染，給予環(huán)丙沙星治療，無緩解。

CT及膀胱鏡檢查均正常，仍有血尿，甚至尿中有肉眼可見的結(jié)石，最大的約6-7mm。將其進(jìn)行化學(xué)分析，其成分為美沙拉嗪。

停用美沙拉嗪，患者不適癥狀消失，腎功能正常。

31歲男性，持續(xù)腹瀉、腹痛、便血，診斷UC，口服大劑量美沙拉嗪（2.4gbid）。3天后，出現(xiàn)胸痛，炎性標(biāo)志物及肌鈣蛋白升高。心電圖示ST段下降。停用美沙拉嗪?；颊郀顩r惡化，出現(xiàn)心源性休克，進(jìn)行對癥處理，冠狀動脈造影顯示正常，一系檢查診斷為心肌炎。后逐漸好轉(zhuǎn)。

期間，由于持續(xù)血便給予激素和環(huán)孢素A靜滴，好轉(zhuǎn)后改為口服制劑。

美沙拉嗪不良反應(yīng)

其所引發(fā)的不良反應(yīng)表現(xiàn)有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki樣綜合征及結(jié)腸炎等，可能均與水楊酸成分所致的罕見并發(fā)癥有關(guān)。美沙拉嗪的不良反應(yīng)發(fā)生率僅相當(dāng)于SASP的50％。

不含有磺胺的氨基水楊酸鹽可能發(fā)生以下見的并發(fā)癥：腎毒性反應(yīng)。由于5－ASA是水楊酸制劑，因此有可能發(fā)生動物實驗中水楊酸誘發(fā)腎臟損傷的并發(fā)癥。動物接受5－ASA治療后，腎毒性可能發(fā)生在相當(dāng)于人體應(yīng)用4.0g以上劑量的情況下。因此，人類應(yīng)用4.0～4.8g/d控釋或緩釋性美沙拉嗪時，罕見引發(fā)腎毒性反應(yīng)；在相同劑量的對照試驗中，也并未發(fā)生過任何明顯的腎功能及尿沉渣改變。但患者長期應(yīng)用高于2.0g/d劑量時，應(yīng)監(jiān)測腎功能與尿沉渣，尤其是既往有腎臟疾病史或同時服用腎毒性藥物者。

偶氮鍵類制劑則似乎不會引發(fā)腎毒性反應(yīng)，因5－ASA吸收率較低。

藥物

主要成分

連接方式

偶氮鍵

釋放途徑

腸內(nèi)偶氮還原酶作用下，偶氮鍵破壞，釋放5-ASA不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)

磺胺過敏，胰腺炎

肝腎功能損害

釋放部位

偶氮鍵化合物減少5-ASA吸收，增加結(jié)腸藥物濃度，但因其不在小腸釋放，故無治療回腸炎癥的作用

柳氮磺吡啶

5-ASA，磺胺吡啶

奧沙拉嗪

5-ASA偶氮鍵

腸內(nèi)偶氮鍵破胃腸道反應(yīng)

壞，釋放5-ASA腸內(nèi)偶氮鍵破胃腸道反應(yīng)

壞，釋放5-ASA時間依賴性或少見，初期可pH依賴性

能會有頭痛、惡心嘔吐等。

巴柳氮

5-ASA，氨偶氮鍵

基苯丙氨酸

5-ASA物理包裹

美沙拉嗪

藥品商品名

頗得斯安

艾迪莎

包裹材料

乙基纖維素

EudragitL/S釋放途徑

時間和pH依賴性

pH依賴性

釋放pH釋放部位

小腸以下

胃極少量釋放，全腸道

莎爾福

EudragitL

EudragitS

pH依賴性

＞6小腸少量，主要回腸和結(jié)腸

回腸末端、結(jié)腸

亞沙可

pH依賴性

＞7就誘導(dǎo)活動期疾病緩解而言，5-ASA類較安慰劑對UC更有效，NNT值為6。其中，柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮均優(yōu)于安慰劑，盡管后者僅有1項研究。根據(jù)僅有的1項研究，奧沙拉秦并不優(yōu)于安慰劑。

在預(yù)防復(fù)發(fā)方面，與安慰劑相比，5-ASA類也更有效，NNT值為4。其中，柳氮磺吡啶和美沙拉嗪效更優(yōu)，而奧沙拉秦與安慰劑無顯著性差異。

在誘導(dǎo)緩解及防止復(fù)發(fā)方面，高劑量或正常劑量（≥2.0g/d）顯著優(yōu)于低劑量給藥（＜2.0g/d），但實驗的質(zhì)量有待提高。不同給藥劑量其不良反應(yīng)方面無顯著性差異。

5-ASA類于安慰劑相比，其不良反應(yīng)間無明顯差異。

這篇文獻(xiàn)得出的結(jié)論：對于輕到中度活動性UC患者，使用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、以及巴柳氮（可能）可誘導(dǎo)緩解。且劑量≥2.0g/d較＜2.0g更有效。但對于＞2.5g再增加劑量的有效性目前證據(jù)尚不充分。美沙拉嗪、柳氮磺吡啶是防治復(fù)發(fā)的有效藥物，當(dāng)劑量≥2.0g/d時其復(fù)發(fā)率降低。不良反應(yīng)方面，無顯著性差異。出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微。

治療輕到中度CD，與安慰劑相比，柳氮磺吡啶有一定療效，且優(yōu)于糖皮質(zhì)激素。奧沙拉秦及低劑量的美沙拉嗪（1-2g/d）并不優(yōu)于安慰劑。高劑量美沙拉嗪（3.2-4g/d）在誘導(dǎo)緩解方面并不比安慰劑有效太多。高劑量美沙拉嗪（4-4.5g/d）與布地奈德相比，其療效結(jié)果有爭議。尚需進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對照實驗來證實氨基水楊酸在活動性CD的療效。

?Systematicreview:short-termadverseeffectsof5-aminosalicylicacidagentsinthetreatmentofulcerativecolitis.

Todeterminewhetherthereisadifferenceinshort-termadverseeventsinpatientswithulcerativecolitistreatedwithmesalazine,olsalazineorbalsalazide.MEDLINEwassearchedforarticlespublisheduntil2002.Randomizedtrialsoforalmesalazine,olsalazineorbalsalazideforthetreatmentofactivedisease主要目的：比較了美沙拉嗪、奧沙拉秦、巴柳氮在UC的誘導(dǎo)緩解或維持治orthemaintenanceofremissionwereincluded.Outcomesofinterestwerethefrequenciesofpatients療方面不良反應(yīng)發(fā)生的差異

experiencingadverseeventsandthosewithdrawnduetoadverseevents.Forty-sixtrialswereincluded.主要結(jié)論：

Onestudyofmesalazinevs.sulfasalazineforactivecolitisshowedsignificantlyfewerpatientswith?1項關(guān)于美沙拉嗪和柳氮磺吡啶對活動期UC的研究顯示，美沙拉嗪組發(fā)生adverseeventswithmesalazine.Bothbalsalazidevs.sulfasalazinestudiesforactivediseaseshowed不良反應(yīng)的比例顯著小于后者。

significantlyfewerwithdrawalswithbalsalazide.Onetrialofbalsalazidevs.sulfasalazineformaintenanceshowedsignificantlyfewerpatientswithadverseeventswithbalsalazide.Otherwise,no?3項關(guān)于巴柳氮和柳氮磺吡啶對活動期或緩解期UC的研究顯示：巴柳氮組significantdifferencesinsafetyoutcomeswerenoted.Allthree5-aminosalicylicacidagentsaresafein因為不良反應(yīng)而停藥的比例顯著低于后者。除此之外，安全性方面沒有其他theshortterm.Inmesalazine-treatedpatients,thefrequenciesofadverseeventsorwithdrawalsdueto顯著差異。

adverseeventswerecomparablewiththoseinplacebo-treatedpatientsandlowerthanthosein?接受美沙拉嗪治療的患者，不良反應(yīng)的發(fā)生率及因此而停藥的比例與安慰sulfasalazine-treatedpatients.Overall,adverseeventsorwithdrawalswerenotsignificantlymore劑相似，且低于接受柳氮磺吡啶治療的患者。

frequentwitholsalazinethanwithplaceboorsulfasalazine.Adverseeventsandstudywithdrawalson?與安慰劑或柳氮磺吡啶相比，巴柳氮的不良反應(yīng)及因此停藥的比例并不顯balsalazidewerelessfrequentthanthoseonsulfasalazine.著下降。

展望

14-ASA5-ASA的同分異構(gòu)體，理化性質(zhì)穩(wěn)定，耐受性良好

235-ASA谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽

不依賴于pH或微生物的偶氮鍵還原酶

4ATB-429：

Ⅲ期臨床

更優(yōu)載體材料的研制及使用

5-ASA甘氨

酸鹽

新型潛在結(jié)腸特異性前體藥物

總結(jié)：

1、5-ASA是一種有效的治療IBD的藥物，其中對UC的療效更優(yōu)，對CD的療效持謹(jǐn)慎態(tài)度。

2、不同載體材料包裹的5-ASA釋放部位不同，應(yīng)根據(jù)患者的病變部位選擇合適的劑型。

3、5-ASA較柳氮磺吡啶類藥物不良反應(yīng)更小，但療效不一定更優(yōu)。

4、更優(yōu)的前體藥物及載體材料有待進(jìn)一步開發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

1、呂超智.柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)及其防治措施