肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展課件

肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展內(nèi)容提要肌松藥的歷史肌松藥作用機制肌松藥的分類肌松藥的起效及時效肌松藥的代謝和清除臨床常用肌松藥新非去極化肌松藥肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展箭毒的發(fā)現(xiàn)1516年意大利傳教士Anghera筒箭毒&葫蘆箭毒德國化學家Boehm肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展箭毒的發(fā)現(xiàn)箭毒的花葉和樹肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展箭毒的發(fā)現(xiàn)：兩個有趣的實驗1811年，英國Bancroft和Brodie驢和風箱實驗：箭毒引起動物死亡是使呼吸停止1857年，法國生理學家Bernard青蛙實驗：箭毒不影響感覺神經(jīng)系統(tǒng)，不直接作用于肌肉箭毒的可怕結果：

中毒者神志清醒而不能運動，一個不動的身軀靜靜地死去，而犧牲者始終具有意識，情感和智力一直存在，死亡者經(jīng)歷了最可怕和最悲烈的過程。肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展箭毒的發(fā)現(xiàn)Bernard的錯誤結論：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的運動神經(jīng)根學生Vulpian提出箭毒作用于神經(jīng)肌肉結合部運動終板1934年，倫敦大學藥學院Dale和Bacq揭示箭毒奧秘：箭毒阻斷運動神經(jīng)釋放乙酰膽堿，導致肌肉麻痹肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展箭毒的臨床應用1859年，箭毒用于治療術后破傷風患者1869年，箭毒用于治療癲癇患者1941年，用于治療肌肉痙攣、士的寧中毒驚厥1942年1月23日，加拿大蒙特利爾Homeopathic醫(yī)院Griffith和Johnson

醫(yī)生首次將箭毒用于臨床麻醉報道25例環(huán)丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的經(jīng)驗1943年，Cullen醫(yī)生報道了131例全麻手術患者，給予右旋筒箭毒堿，麻醉效果滿意，確立了箭毒能應用于臨床麻醉肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展其他肌松藥的合成與應用1948年，合成琥珀膽堿1952年，F(xiàn)oldes將琥珀膽堿應用于臨床麻醉1947年，合成了加拉碘銨(gallamine)

隨后半合成的二甲筒箭毒堿(dimethytubocurarine)

因為明顯的心血管系統(tǒng)不良反應，停止臨床麻醉應用1967年，Baird和Reid首次將潘庫溴銨(pancuronium)用于臨床肌松作用強，無神經(jīng)節(jié)阻滯，無組胺釋放代替箭毒在臨床麻醉中廣泛使用。肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展外科手術譜的變化，心血管手術的普及對肌松藥的要求1980年，維庫溴銨(vecuronium)和哌庫溴銨(pipecuronium)1982年，阿曲庫銨(artacurium)獨特的Hofmann降解1988年，研制出米庫氯銨(mivacurium),1992年用于臨床1989年，研制出羅庫溴銨(rocuronium),1994年用于臨床1991年，杜什溴銨(doxacurium)1994年，研制出順式阿曲庫銨(cisatracurium),1996年用于臨床1999年，瑞庫溴銨(rapacuronium),2001年停用其他肌松藥的合成與應用肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展?rapidonset?flexible/controllabledurationofaction?nohistaminerelease?nodruginteractions?usefulforallgroupsofpatients,includingthosewithrenalor

hepaticimpairment,orenzymedeficiency?lowcost,easystorage,easyadministration.Propertiesoftheidealmusclerelaxant肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展TwoapproachestowardsideamusclerelaxantTofindBetterNMBAsBetterreversalagentsGW280430AG-1-64TAAC3SZ1677Sugammadex肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展肌松作用的機制部位:神經(jīng)肌肉接頭處或橫紋肌運動終板受體:突觸后受體:肌纖維興奮與收縮突觸前受體:參與運動神經(jīng)的刺激其它部位受體:心臟與植物神經(jīng)系統(tǒng)與不良反應有關肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展神經(jīng)肌肉接頭肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展接頭后膜受體肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展競爭性阻滯作用非去極化肌松藥的阻滯作用與乙酰膽堿競爭受體,劑量依賴受體構型不改變,離子通道不開放可逆的動態(tài)結合,不利于乙酰膽堿可為抗膽堿酯酶逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)后,肌松藥殘留在N-M-J處肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展競爭性阻滯作用去極化肌松藥的阻滯作用類似Ach的作用不為膽堿酯酶分解終板膜持續(xù)去極化(化學興奮膜)鄰近肌纖維膜Na+通道先開放后失活其余肌纖維膜處于靜息狀態(tài)眼外肌除外肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展非競爭性阻滯作用1)離子通道阻滯概念關閉型離子通道阻滯,有待研究開放型離子通道阻滯

eg:潘庫溴銨阻滯離子通道濃度明顯高于其與受體競爭的濃度加拉碘銨,阿曲庫銨,琥珀膽堿等均有阻滯離子通道作用維庫溴銨阻滯離子通道幾乎沒有肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展2)受體脫敏感阻滯接頭后膜受體的敏感性下降受體與激動劑親合力增加,解離延緩具有正常功能的受體減少降低神經(jīng)肌肉興奮的傳遞增強非去極化肌松藥的阻滯作用非競爭性阻滯作用肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展3)Ⅱ相阻滯概念原因不明,可能包括:受體脫敏感阻滯離子通道阻滯對接頭前膜受體的作用后膜鄰近肌纖維膜內(nèi)外離子失衡非競爭性阻滯作用肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展肌松藥的分類阻滯性質(zhì):去極化,非去極化作用時效:超短時效,短時效中時效,長時效化學結構:琥珀膽堿甾類芐異喹啉類肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展接頭前膜煙堿樣受體到目前為止還僅僅是一種假設60年代初,Koelle等首先提出生理作用:正反饋機制

Ach+接頭前膜受體:促進Ach的轉(zhuǎn)運和釋放,

滿足肌纖維對高頻刺激的反應非去極化肌松藥+接頭前膜受體:影響正反饋機制,Ach轉(zhuǎn)運和釋放減緩,阻滯程度增加,肌張力降低肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展起效時間概念影響因素藥物效能:反比藥物劑量:正比注約速度:正比病人循環(huán)功能等肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展作用時效臨床作用時間(Dur25):Th25%恢復藥理學作用時間(Dur90):Th90%恢復TOF比值70:T4/

T170%恢復恢復指數(shù):

T125%恢復~T175%恢復肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

肌松藥的代謝和清除途徑

肌松藥時效代謝清除腎臟肝臟琥珀膽堿超短血漿膽堿酯酶<2%無米庫氯銨短血漿膽堿酯酶<5%無Rapacuronium短3-OH衍生物20%未知

(ORG9487)(ORG9488)維庫溴銨中肝臟(30~40%)40~50%50~60%羅庫溴銨中主要經(jīng)肝臟<10%>70%阿曲庫銨中霍夫曼及酯水解10~40%無順式阿曲庫銨中霍夫曼及酯水解16%肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

肌松藥的代謝和清除途徑肌松藥時效代謝清除腎臟肝臟筒箭毒堿長無80%20%雙甲基筒箭毒長無>98%<2%阿庫氯銨長無80~90%10~20%三碘季酚銨長無100%0%潘庫溴銨長肝臟(10~20%)85%15%哌庫溴銨長約10%>90%<10%杜什溴銨長無>90%<10%肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展腎功能衰竭抑制腎臟清除藥物降低血漿酶的活性或其代謝產(chǎn)物影響藥物的代謝清除半衰期延長肌松藥作用時間延長肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

正常與腎衰患者肌松藥藥代學參數(shù)肌松藥血漿清除率分布容積清除半衰期

(ml/kg/min)(ml/kg)(min)

正常腎衰正常腎衰正常腎衰三碘季酚銨1.20.24*240280132750*雙甲基筒箭毒1.20.4*472353300684*筒箭毒堿2.41.525025084132潘庫溴銨7420*148236*97475*哌庫溴銨2.41.6*309442*137263*杜什溴銨2.71.2*22027099221*維庫溴銨3.22.6510471117149羅庫溴銨2.92.92072647197阿曲庫銨6.16.71822242124順式阿曲庫銨293254452046503034.2米庫氯銨3.82.4*2272446880

肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展臨床麻醉中常用的肌松藥肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展理想肌松藥的要求作用機理為非去極化阻滯起效快、時效短恢復迅速無蓄積作用無心血管不良反應無組胺釋放作用能被抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)高效能代謝產(chǎn)物無藥理活性肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展琥珀膽堿(Succinylcholine)優(yōu)點:起效快,作用時間短缺點:肌顫,肌肉疼痛,咬肌痙攣升高眼內(nèi)壓和胃內(nèi)壓作用時間延長高鉀和心臟停搏惡性高熱過敏性休克第二個劑量引起心動過緩

肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展潘庫溴銨(Pancuronium)雙季銨長時效甾類ED95:0.05mg/kg起效:3~5min,臨床時效:70~80min主要經(jīng)肝腎代謝和清除反復給藥或連續(xù)輸注有蓄積作用輕度解迷走及兒茶酚胺釋放作用肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展哌庫溴銨(Pipecuronium)長時效甾類強度約1~1.5倍于潘庫溴銨ED95:0.045mg/kg起效時間3.5min,臨床時效70~110min主要以原型經(jīng)腎臟排出,少量經(jīng)膽汁無心血管反應及組胺釋放肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展維庫溴銨(Vecuronium)單季銨中時效ED95:0.04~0.05mg/kg起效2~3min,臨床時效25~40min以原型或代謝產(chǎn)物經(jīng)肝腎清除3-羥衍生物具有肌松效應長時間應用有蓄積作用無心血管反應及組胺釋放肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展羅庫溴銨(Rocuronium)中時效甾類ED95:0.3mg/kg起效60~90s,臨床時效25~40min主要經(jīng)肝膽清除,少量經(jīng)腎臟輕微解迷走作用無組胺釋放肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展阿曲庫銨(Atracurium)中時效芐異喹啉類含10個同分異構體ED95:0.23~0.25mg/kg起效3min,臨床時效25~40minHofmann降解及非特性酯酶水解對肝腎功能依賴小有組胺釋放作用N-四氫甲罌粟堿興奮中樞肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

阿曲庫銨的代謝途徑阿曲庫銨霍夫曼酯水解四元酸四元單丙烯酸鹽N-甲基罌粟堿四元醇肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展米庫氯銨(Mivacurium)短時效雙芐異喹啉類含3個立體異構體ED95:0.08mg/kg起效2~3min,臨床時效15~20min血漿膽堿酯酶水解,無肝腎依賴有組胺釋放作用肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展多庫氯銨(Doxacurium)長時效雙芐異喹啉類效能最強,ED95:0.025~0.03mg/kg起效10~14min,臨床時效90~120min主要以原型經(jīng)腎臟清除無心血管反應及組按釋放作用肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新非去極化肌松藥肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展順式阿曲庫銨(Cisatracurium)商品名:賽肌寧(Nimbex)化學名稱:(1R,2R)-2-2[五亞甲雙(氧碳基乙烯)]-(1,2,3,4-四氫6,7-二甲基-1-藜蘆基芐異喹啉)二苯磺酸鹽分子式:C65H82N2O18S2分子量:1243.49阿曲庫銨的十種同分異構體之一(約占15%)肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

順式阿曲庫銨劑量--反應曲線

345671.21.31.41.51.61.71.8LogDose(ug/kg)Probit肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展順式阿曲庫銨的有效劑量(mg/kg)肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展-

阿曲庫銨順式阿曲庫銨

研究文獻研究文獻ED95(mg/kg)0.2470.21-0.260.0560.047-0.053起效(min)5—64—58—97—8肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

各組肌松藥的肌松效應(x±s)組別 劑量T1最大阻滯起效時間氣管插管條件 (mg/kg)(%)(min)優(yōu)良中差 CisI0.1 98.2±1.95.1±1.3 5210 CisII 0.2 99.5±2.32.8±1.0*# 7100 CisⅢ0.41001.6±0.4*#§8000Atc 0.5 98.7±2.64.6±1.26110*p<0.05(CisII組,CisⅢ組與CisI組相比)#P<0.05(CisII組,CisⅢ組與Atc組相比)§P<0.05(CisⅢ組與CisII組相比)肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展順式阿曲庫銨的代謝途徑

順式阿曲庫銨

四元單丙烯酸鹽

N-甲基罌粟堿四元醇四元酸霍夫曼(77%)酯水解霍夫曼肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

各組注藥前后血漿組胺濃度肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

各組注藥前后MAP的變化各組注藥后2min、5min的MAP與注藥前相比無顯著差異（p>0.05）肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

各組注藥前后HR的變化各組注藥后2min、5min的HR與注藥前相比無顯著差異（p>0.05）肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展

順式阿曲庫銨在兩組患者中的肌松效應肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展順式阿曲庫銨的優(yōu)缺點無劑量依賴的組胺釋放,血流動力學穩(wěn)定主要經(jīng)霍夫曼途徑降解,對臟器功能依賴小肌松效能強,約是阿曲庫銨的3倍代謝產(chǎn)物N-甲基罌粟堿是阿曲庫銨的1/10應用范圍廣,適于肝腎功能異常等特殊患者起效時間較長肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展瑞庫溴銨(Rapacuronium)短時效甾類效能低,ED95:1.5mg/kg起效快60s,臨床時效15~25min主要經(jīng)肝臟代謝和清除代謝產(chǎn)物ORG9488有肌松效應有解迷走神經(jīng)作用肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新肌松藥進展1.GW280430A(Gantacuriumchloride)不對稱四氫異喹啉氯延胡索酸鹽肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新肌松藥進展相關動物研究：Boros等在獼猴中進行一系列雙或混合四氫異喹啉氯延胡索酸鹽的研究，其效價與起效速度仍呈負相關。Heerdt等的研究表明，在狗中GW280430A的ED95為0.064±0.01mg/kg,且沒有發(fā)現(xiàn)直接心肌抑制，肺血管收縮以及支氣管痙攣等表現(xiàn)，直至25×ED95時才出現(xiàn)心肺血管變化。許多動物研究證明，GW280430A起效快、時效短肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展臨床研究進展新肌松藥進展劑量1×ED95(0.19mg/kg)時的起效與恢復(單次顫搐抑制)肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展其他肌松藥的合成與應用劑量3×ED95((0.57mg/kg)的起效與恢復(單次顫搐抑制)

最大效應為100％NMB；峰值效應：55s，5％恢復：4.5min；TOF＝90％：10.5min肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新肌松藥進展T1完全抑制（秒）在60秒時T1抑制（％）完全抑制T1（％）劑量（mg/kg）平均值平均值平均值0.188122.569.997.00.2592.886.61000.37574.191.01000.62571.093.897.40.87553.6100100不同劑量的gantacurium的起效時間

肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展gantacuriumVs琥珀膽堿的拇內(nèi)收肌肌肉神經(jīng)阻滯的比較

新肌松藥進展最小到最大阻滯T1=25%(min)T1=95%(min)GW280430A（0.36mg/kg）1.7±0.27.0±0.59.8±1.3GW280430A（0.54mg/kg）1.5±0.39.3±2.115.2±3.7琥珀膽堿（1mg/kg）1.5±0.29.2±1.612.1±2.0肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展gantacuriumVs琥珀膽堿的喉內(nèi)收肌群肌肉神經(jīng)阻滯的比較

新肌松藥進展最小到最大阻滯T1=25%(min)T1=95%(min)GW280430A（0.36mg/kg）1.1±0.37.2±1.112.2±2.1GW280430A（0.54mg/kg）0.9±0.29.3±2.116.1±4.1琥珀膽堿（1mg/kg）0.8±0.37.3±1.911.1±1.9肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展gantacurium自主恢復

新肌松藥進展臨床有效時間(min)總作用時間(min)T125%-TOFr>0.9RI（Min）劑量（mg/kg）平均值平均值平均值0.1885.59.95.80.256.912.57.20.3757.512.66.60.6259.414.28.10.8759.914.56.3肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新肌松藥進展gantacurium5min后最大MAP與心率變化的病例

肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新肌松藥進展

gantacurium與米庫氯銨的血流動力學效應比較

肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新肌松藥進展不良反應Gantacurium劑量0.3mg/kg0.5mg/kg0.7mg/kgMAP下降(總數(shù))0/105/107/10MAP下降<20%0/103/102/10MAP下降<40%0/102/103/10MAP下降40-50%0/100/102/10吸氣峰壓↑>20%1/100/100/10血漿組胺濃度>0.3μg/L0/104/104/10不同劑量Gantacurium引起的不良反應

肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展2.G-1-64托品二酯衍生物中的一種雙四價銨鹽新肌松藥進展肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新肌松藥進展Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物時，發(fā)現(xiàn)效價最高的藥物，與雙四價銨鹽氮原子相連的碳鏈最長，其肌松起效也最快；動物實驗顯示G-1-64的起效明顯快于阿曲庫銨和米庫氯銨，3×ED95的G-1-64在鼠、兔、貓、雪貂、豬和猴的實驗中均在2min內(nèi)達到80％～90％的肌顫搐阻滯。該藥還未在人類中進行研究，但其起效速度(0.9-2.1min)可能與瑞庫溴銨、羅庫溴銨相近，而維持時間(5-12min)可能與瑞庫溴銨相近，比羅庫溴銨更短。G-1-64不良反應較小，它存在一定程度的迷走神經(jīng)阻滯作用，而心血管改變和神經(jīng)節(jié)阻滯提示有組胺釋放可能。但憑借良好的肌松阻滯特性和輕微的不良反應，G-1-64及其衍生物具有不可估量的潛在臨床價值。肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展新肌松藥進展3.TAAC3

較G-1-64更有臨床應用前景的托品二酯衍生物肌松藥的發(fā)展、作用及應用進展目前已經(jīng)進入臨床試驗階段Gyermek等對鼠、兔、豚鼠、貓、豬、狗和猴進行了TAAC3與羅庫溴銨在效價、起效速度、副