藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用

第六章

藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用1精選ppt一、免疫反響生物學(xué)

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)。2精選ppt根本功能：1〕免疫防御功能；2〕免疫監(jiān)視功能；3〕免疫耐受；4〕免疫調(diào)節(jié)功能。3精選ppt免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞外周粘膜相關(guān)淋巴組織T淋巴細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞細(xì)胞因子抗體補(bǔ)體B淋巴細(xì)胞骨髓胸腺脾淋巴結(jié)4精選ppt〔一〕免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊〔鳥類〕〔胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟〕外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾、粘膜相關(guān)淋巴組織

5精選ppt〔二〕免疫細(xì)胞分類：固有免疫的組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞6精選ppt7精選ppt8精選ppt9精選ppt10精選pptT細(xì)胞：胸腺依賴性淋巴細(xì)胞外表標(biāo)志T細(xì)胞抗原受體〔TCR〕；簇分化抗原〔CD〕；

11精選ppt12精選ppt13精選pptT細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分，它具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞，輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反響以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等，是身體中抵御疾病感染、腫瘤形成的英勇斗士。14精選pptT細(xì)胞產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是細(xì)胞免疫，細(xì)胞免疫的效應(yīng)形式主要有兩種：一種是與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，破壞靶細(xì)胞膜，直接殺傷靶細(xì)胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和增強(qiáng)。

15精選pptT細(xì)胞亞群輔助性T細(xì)胞〔TH〕：CD4＋/CD8－細(xì)胞毒性T細(xì)胞〔TC〕：CD4－/CD8＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞初始T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞16精選pptB細(xì)胞：骨髓依賴性淋巴細(xì)胞功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫17精選ppt〔三〕細(xì)胞因子〔cytokines〕概念：是一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等18精選ppt免疫應(yīng)答概念抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反響以排除抗原的過程，即免疫細(xì)胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。19精選ppt類型固有免疫〔先天性免疫〕體液免疫〔humoralimmunity〕適應(yīng)性免疫〔特異性免疫〕細(xì)胞免疫〔cell-mediatedimmunity〕20精選ppt適應(yīng)性免疫應(yīng)答的根本特征1〕特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。2〕記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保存對該抗原的“記憶性〞，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。3〕識別“自己〞和“非己〞：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。21精選ppt體液免疫

——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫

——T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)22精選ppt23精選ppt24精選ppt二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

〔drug-inducedimmune-mediateddisease〕1.實(shí)質(zhì)藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況免疫抑制〔immunosuppression〕超敏反響〔hypersensitivity〕自身免疫〔autoimmunity〕25精選ppt穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強(qiáng)可以導(dǎo)致對疾病的易感性增強(qiáng)可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾病〔自身免疫、超敏反響〕免疫調(diào)節(jié)的可能結(jié)果26精選ppt〔一〕免疫抑制1.概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下。2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生。27精選ppt3.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺〔CYP〕糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤〔AZA〕環(huán)孢素A〔CsA〕雷帕霉素〔RAP〕其他治療藥物齊多夫定〔zidovudine〕大麻素類〔cannabinoids〕28精選ppt環(huán)磷酰胺〔CYP〕臨床應(yīng)用：減少自身免疫性疾病的病癥和骨髓移植患者的預(yù)處理，與DNA烷化作用而阻斷細(xì)胞復(fù)制。免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用：免疫抑制實(shí)驗(yàn)的陽性對照藥。抑制體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。29精選ppt30精選ppt糖皮質(zhì)激素〔俗稱美國仙丹〕淋巴細(xì)胞減少抑制T細(xì)胞功能硫唑嘌呤應(yīng)用于同種異體移植排斥反響抑制嘌呤生物合成31精選ppt環(huán)孢素骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反響；自身免疫性疾病32精選ppt齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大大麻素類臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時止吐33精選ppt34精選ppt4.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物〔TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并〔a)芘等〕農(nóng)藥〔有機(jī)磷等〕金屬〔鉛、砷、汞、鎘等〕35精選pptTCDD四氯二苯并-p-二惡英化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定,在超過700℃的溫度下才發(fā)生化學(xué)分解.TCDD具有親脂性,與土壤中的固體及其他物質(zhì)緊密結(jié)合.痤瘡樣皮疹36精選ppt免疫介導(dǎo)疾病：超敏反響自身免疫37精選ppt〔二〕超敏反響分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)初次反應(yīng)各型特點(diǎn)：38精選ppt各型超敏反響的生物學(xué)特點(diǎn)類型作用類別反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)Ig常見實(shí)例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引起過敏反應(yīng)癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細(xì)胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥Ⅲ免疫復(fù)合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)39精選ppt〔三〕自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)引起自身免疫反響的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾病：藥源性狼瘡綜合征40精選ppt藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同相同點(diǎn)：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不同點(diǎn)：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的病癥通常在停藥后自動消失。41精選ppt系統(tǒng)性紅斑狼瘡42精選ppt藥物狼瘡青霉素，磺胺類，保太松，金制劑肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，雷米封43精選ppt三、如何評價藥物免疫毒性44精選ppt評價藥物免疫毒性的內(nèi)容〔1〕免疫球蛋白濃度〔2〕T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度〔3〕皮膚無變態(tài)反響性〔4〕體外試驗(yàn)〔5〕免疫抗核抗體分析45精選ppt評價藥物免疫毒性的試驗(yàn)46精選ppt動物免疫毒性分層研究標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)：第一層，對體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性、及免疫系統(tǒng)病理學(xué)進(jìn)行評價；第二層，根據(jù)第一層實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有選擇地進(jìn)行更特異的試驗(yàn)。47精選ppt免疫毒性第一層和第二層評價內(nèi)容試驗(yàn)層次檢測指標(biāo)第一層血液學(xué)，包括細(xì)胞分化抗原分類和細(xì)胞分類計數(shù)體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查，包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫，測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對有絲分裂劑、混合－淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測定NK細(xì)胞活性血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量第二層體液免疫，測試IgG斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，測定T細(xì)胞活性，以及遲發(fā)過敏反應(yīng)宿主抵抗力，對病原體或腫瘤的防御能力48精選ppt免疫抑制可疑時，最直接的測定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型49精選ppt用于宿主抵抗力試驗(yàn)免疫刺激的病原體病原體類型名稱典型的接觸途徑病毒巨細(xì)胞病毒Ⅱ型單純皰疹病毒感冒病毒腹腔或氣管腹腔、靜脈或陰道鼻內(nèi)細(xì)菌小棒狀桿菌單核細(xì)胞增多性李斯特桿菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射寄生蟲瘧原蟲旋毛形線蟲靜脈或腹腔內(nèi)注射感染血胃內(nèi)腫瘤細(xì)胞B16-F10黑色素瘤PYB6纖維肉瘤靜脈內(nèi)注射細(xì)胞皮下注射細(xì)胞50精選ppt一、免疫反響生物學(xué)免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病免疫抑制超敏反響〔分型、機(jī)制、生物學(xué)特點(diǎn)〕自身免疫三、評價免疫功能的方法本章小結(jié)51精選ppt2021年度諾貝爾醫(yī)學(xué)生理獎

10月3日，諾貝爾獎委員會宣布，美國科學(xué)家布魯斯·巴特勒、盧森堡科學(xué)家朱爾斯·霍夫曼和加拿大科學(xué)家拉爾夫·斯坦曼獲得今年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獎金共1000萬瑞典克朗〔約合146萬美元〕，博伊特勒和霍夫曼將分享其中的一半獎金，斯坦曼那么獨(dú)享另外一半。美國科學(xué)家巴特勒和盧森堡科學(xué)家霍夫曼的獲獎理由是因?yàn)槠湓凇跋忍煨悦庖呦到y(tǒng)的活性作用方面的發(fā)現(xiàn)〞，而加拿大科學(xué)家斯坦曼那么是因?yàn)樗凇皹錉罴?xì)胞及其在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)方面作用的發(fā)現(xiàn)〞而得獎。諾貝爾獎評選委員會在聲明中說，人類及其他動物依靠免疫系統(tǒng)抵抗細(xì)菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵受體蛋白質(zhì)，它們能夠識別微生物對動物機(jī)體的攻擊并激活免疫系統(tǒng)，這是免疫反響的第一步。斯坦曼那么發(fā)現(xiàn)了能夠激活并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫的樹突細(xì)胞，這種細(xì)胞促使免疫反響進(jìn)入下一階段并將微生物去除出機(jī)體。根底性奉獻(xiàn)博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn),人體許多細(xì)胞中都有一種重要蛋白質(zhì),這就是“toll樣受體(TLR)〞。這種蛋白質(zhì)可識別不同病原體,并在細(xì)菌入侵時快速激活先天免疫反響,從而啟動第一道防線。

斯坦曼那么發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的樹突細(xì)胞,這些細(xì)胞有著激活并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的本領(lǐng)。它們會激發(fā)T淋巴細(xì)胞,從而啟動適應(yīng)性免疫系統(tǒng),引起一系列反響,如制造出抗體和“殺手〞細(xì)胞等“武器〞,殺死被感染的細(xì)胞以及“入侵者〞。

首次頒給已故人士斯坦曼已于9月30日病故，享年68歲。洛克菲勒大學(xué)稱：“他4年前被診斷患胰腺癌，利用他自己發(fā)現(xiàn)的免疫療法，他通過一個樹狀細(xì)胞延長了生命。〞1974年，諾貝爾委員會決定，諾獎不再頒發(fā)給已經(jīng)去世的人，除非獲獎?wù)咴陬C獎決定發(fā)布后去世。諾貝爾基金會委員會3日下午臨時召開會議，決定不取消斯坦曼所獲獎項(xiàng)。胰腺癌

在美國和日本其病死率占全部腫瘤病死率的第4位。我國胰腺癌的年發(fā)病率為5.1／10萬，較20年前大幅升高。中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的研究說明，胰腺癌的死亡和發(fā)病之比為0.99∶1，即患胰癌后99%的患者會死亡，被稱為“癌癥之王〞。患胰腺癌去世的名人：黃菊、汪道涵、錢學(xué)森、肥姐、帕瓦羅蒂、喬布斯受體蛋白質(zhì)化學(xué)傳遞物質(zhì)和引起嗅覺、味覺的化學(xué)物質(zhì)以及多種藥物等，通過與細(xì)胞膜上的各相應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行特異結(jié)合后，才會引起其作用。這類細(xì)胞膜上的物質(zhì)多為蛋白質(zhì)，而稱為受體蛋白質(zhì)。受體受體作為一種蛋白質(zhì)，具有抗原性。在某種情況下通過自身免疫機(jī)制，可以產(chǎn)生抗受體的抗體。在極度耐胰島素Ⅱ型的糖尿病中，有抗胰島素受體的抗體，在重肌無力癥中，有抗乙酰膽堿受體的抗體。它們競爭性地抑制了激素或遞質(zhì)與其受體結(jié)合，干擾了其正常作用的發(fā)揮。受體研究是從分子水平來說明激素、遞質(zhì)、藥