頭孢噻肟鈉實驗室 合成研究

PAGE20頭孢噻肟鈉實驗室合成研究摘要：由于市場上對于頭孢噻肟鈉的需求量仍比較大，加之目前國內藥企針對頭孢噻肟鈉的生產(chǎn)每年均有增加，市場競爭日益激烈。為了在競爭中能夠扮演成功的角色，對于頭孢噻肟鈉生產(chǎn)工藝的優(yōu)化便刻不容緩。本論文希望在頭孢噻肟鈉制備工藝中溶媒體系的篩選、原輔料的選擇、反應過程控制、結晶過程控制及收率等方面進行優(yōu)化，同時采用原輔料快速鑒別的方式來降低交叉污染的現(xiàn)象，達到改善藥品質量及藥品穩(wěn)定性的目的。關鍵詞：頭孢噻肟鈉；合成實驗；加工工藝

目錄1引言 12頭孢噻肟鈉研究概況 12.1頭孢菌素類抗生素 12.2頭孢噻肟鈉的物化性質 32.3藥物作用機理 42.4頭孢噻肟鈉檢測方法 62.5不良反應 73頭孢噻肟鈉的合成 93.1試劑和儀器 93.1.1試劑 93.1.2儀器 103.2方法 103.2.1頭孢噻肟鈉的原生產(chǎn)工藝 103.2.2工藝優(yōu)化單因素實驗 103.2.3正交實驗 113.2.4晶種的選擇性實驗 113.3結果 123.3.1頭孢噻肟鈉的生產(chǎn)工藝優(yōu)化單因素實驗結果 123.3.2正交實驗 143.3.3晶種的選擇性實驗 153.3.4最優(yōu)合成工藝制備頭孢噻肟鈉 153.4小結 154結論 15參考文獻 16致謝 171引言現(xiàn)如今，雖說中國對于專一針對于人類而使用的藥物已經(jīng)給于了嚴格的使用要求，但是，在相關的監(jiān)督管理體制和有效執(zhí)行方面還存在欠缺。并未，對于頭孢噻肟鈉這種藥物來講，其具有著比較容易的生產(chǎn)方式以及價格也較低，在巨大的利益驅使下，日益增多的養(yǎng)殖戶與養(yǎng)殖企業(yè)就把此類藥物使用在了動物飼養(yǎng)疾病防治中，這就成為了違規(guī)的用藥方式。由于藥物殘留問題已經(jīng)成為了國際貿易中常常出現(xiàn)的不良問題，對于中國的動物源性食品在出口方面形成了極大的不利影響。另外，為了有效保障人類的食品安全，以及更好的保護抗生素資源，盡快的構建有效檢測方式也成為了大勢所趨。對于頭孢噻肟鈉藥物的合成，主要是以最初的工藝為基礎，通過改變結晶溶媒的加入量及調整成鹽劑的種類，探巧了其對產(chǎn)量的影響。除此之外，通過改變工藝方案中間參數(shù)，優(yōu)化了產(chǎn)品質量。在實驗過程中采用了單因素實驗方法，在得出主要影響因素后，結合采用正交實驗方案，探究了頭孢噻肟鈉的第二步合成反應中，反應溫度、異丙醇用量和成鹽劑對收率的影響，并單獨考察了不同晶種條件下的產(chǎn)品收率和晶型，確定了最優(yōu)生產(chǎn)工藝條件。2頭孢噻肟鈉研究概況2.1頭孢菌素類抗生素在上個世紀的四十年代初，青霉素正式應用于臨床中，也從此揭開了抗生素使用的序幕?，F(xiàn)如今，對于抗生素所給的定義為：其屬于一些細菌、放線菌以及真菌等多種微生物所產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，也或者是使用化學方式予以合成的相似化合物或者是結構相似物，在濃度比較低的時候，對于各類病原性微生物或者是腫瘤細胞均有著比較強的殺滅或者是抑制等功效。在剛開始的時候，抗生素是以發(fā)酵方式而獲得的微生物次級代謝產(chǎn)物，而到了1949年的時候，第一次合成了氯霉素，從而打破了抗生素的單一來源。也正是由于新型的全合成以及半合成等生產(chǎn)方式的不斷成熟，也讓抗生素更多的應用于臨床中，發(fā)揮著巨大的貢獻。現(xiàn)如今，已經(jīng)正式上市的半合成和全合成產(chǎn)品已經(jīng)占據(jù)了較大的比例，并且還在快速的增多?？梢赃@樣說，當前的中國已經(jīng)可以對大多數(shù)的抗生素予以生產(chǎn)，并且在原料藥的產(chǎn)量方面也排在了全球第一位。在頭孢菌素類中主要包含了天然的與半合成的兩大類，而它也成為了現(xiàn)如今發(fā)展速度最快的一種抗生素。自上個世紀的60年代初發(fā)展到現(xiàn)在，也已經(jīng)從第一代快速的發(fā)展到了第四代。而在臨床上所使用的抗微生物感染藥物中，頭孢菌素類所占比例接近一半。對于頭孢菌素的四代產(chǎn)品來講，并未在結構方面出現(xiàn)明顯的類型劃分，下面對于這四代頭孢菌素給予簡要的介紹：第一代：能夠被革蘭氏陰性菌（）的β-內酰胺酶所破壞，具有著比較窄的抗菌譜，僅能夠對于革蘭氏陽性菌（）與葡萄球菌產(chǎn)生抑制功效，并且容易形成耐藥性和腎臟毒性。第二代：能夠比較穩(wěn)定的應對多類β-內酰胺酶，在抗菌譜方面擴大了不少，對于和第一代相似，然而，對于大部分的有著顯著的提高。另外在腎臟毒性方面也低于第一代。主要包括頭孢呋辛（）、頭孢孟多（）以及頭孢西丁等。第三代：在抗菌譜方面要更加廣泛，對于β-內酰胺酶的穩(wěn)定性也更強，然而，對于所具有的活性要比第一代還差一些。對于的活性則比第二代更強，在耐藥性方面則第三代表現(xiàn)的更好。另外，在抗菌譜方面，第三代對于綠膿桿菌以及沙雷桿菌等也有著一定的殺滅和抑制效果。如頭孢噻肟（）、頭孢曲松（）以及頭孢哌酮（）等。第四代：這一代的藥物種類還較少，主要包括頭孢吡肟（）和頭孢匹羅（）等，此類藥物存在著四價氮，對于細菌膜有著更強的穿透能力，故而在抗菌譜與功效等多方面均有很大的提高。這一代具有的顯著特征就是對于青霉素結合蛋白（）有著非常強的親和力及比較高的穿透力，對于β-內酰胺酶更加的穩(wěn)定，還能夠更有效的抑制綠膿桿菌。對于頭孢噻肟鈉來講，其屬于第三代的半合成、廣譜抗菌素，這種藥擁有著比較廣的抗菌譜和比較強的抗菌功效，在毒副作用方面也相對小一些，對于β-內酰胺酶也是比較穩(wěn)定的。此外，對于溶血性鏈球菌、肺炎球菌以及流感桿菌等多種致病菌也形成了非常高的抗菌活力，對于活性也顯著的比前兩代要高，特別是對于腸桿菌中的多種病菌有著非常強的作用；對于大部分的厭氧菌有著非常好的抑制功效。在臨床上也普遍的使用在由敏感細菌所造成的敗血癥、化膿性腦膜炎和人體多種部位的感染治療中，對于由免疫能力較低或者是抗體細胞降低等因素而形成的感染性疾病有著比較有效的治療效果。2.2頭孢噻肟鈉的物化性質頭孢噻肟鈉（）的化學名是(6R,7R-3-［（乙酰氧基）甲基］-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酞胺基］-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽[[6R-[6alpha,7beta(z)]]-3-[(Acetyloxy)methyl]-[[(2-amine-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylicacidmonosodiumsalt]，其分子式是C16H16N5O7S2Na，而分子量為477.44，其結構式在下圖2-1中展示。頭孢噻肟鈉的外觀呈現(xiàn)白色或者是淡黃白色的結晶，無臭味或者是稍微有一些較為特殊的臭味。其較易溶于水，但是在甲醇及丙酮內是微溶的，而不會溶于氯仿、正己烷以及二氯甲烷等。其熔點不是固定不變的，而分解的溫度則是273±2。圖2-1由于頭孢噻肟鈉在分子構造上的特殊性，因此要比青霉素分子有著更加穩(wěn)定的表現(xiàn)。在其分子中也存在著多個能夠被修飾的位置，因此說上市的藥物種類相對多一些。在頭孢噻肟鈉的結構特征方面，其7位側鏈上具有著α位順式的甲氧肟基，還連接著2-氨基噻唑，其中的甲氧肟基對于β-內酰胺酶擁有著極高的的穩(wěn)定效應，而2-氨基噻唑基則是能夠增強藥物和細菌間的親和力，再加之空間位阻功效，從而阻止了酶分子和β-內酰胺環(huán)的相互接近，讓β-內酰胺環(huán)不會輕易的被酶所破壞，進而使此類產(chǎn)品有著更強的耐酶性能，也讓抗菌譜得以擴大。在頭孢噻肟鈉的分子構造中，其7位側鏈上的甲氧肟基具有著立體異構的相關功效，往往屬于順式構型（），在活性方面則比反式構型（）高出很多，在活性方面的對比：=40～100倍。基于光照則順式異構體就會轉化成反式異構體，在下圖2-2中展示，且轉化率也是極高的，所以說，對于頭孢噻肟鈉的相關產(chǎn)品則應該給予避光貯存。圖2-2頭孢噻肟鈉在自身的穩(wěn)定性方面是比較差的，其共有3個部位均能夠產(chǎn)生降解變化，當遇到水分子后就容易被水解，并且在堿、酸與溫度等因素增強時也都能夠促使水解產(chǎn)生。故而，在臨床上使用的頭孢菌素注射通常會是固體類型的粉針劑。2.3藥物作用機理從藥物的作用機制方面來講，頭孢噻肟鈉和大部分β-內酞胺類藥是相似的，均是經(jīng)由和細菌的受體結合蛋白()有效結合，進而對于D-丙氨酞-D一丙氨酸轉膚酶(也簡稱為粘轉膚酶)形成一定的抑制作用，阻滯了膚鏈的交叉鏈接增長，進而對于細菌的細胞壁產(chǎn)生合成性的破壞。在細菌的細胞壁中，粘膚也屬于一個重要成分，屬于一類高聚物，應由轉膚酶催化而實施轉膚(交聯(lián))反應，從而讓線狀高聚物轉變?yōu)閾碛泻嵌嗄w并形成細胞壁。因為頭孢噻肟鈉和粘膚D-丙氨酞-D-丙氨酸有著一定的相似結構，易造成酶的錯誤識別，進而和酶的活性中心形成競爭性的共價結合，最終形成不可逆性的抑制功效，實現(xiàn)迅速殺菌作用。頭孢噻肟鈉所具有的功效主要是在細菌的繁殖期予以作用的，所以說，這一類的藥物就被稱之為繁殖期殺菌藥，對于已經(jīng)合成了交聯(lián)粘膚的靜止細菌則是沒有功效的。頭孢噻肟的主要特征包括：廣譜、高效、耐酶和比較少的副作用，在抗菌譜方面和青霉素鈉等是較為類似的。對于腸桿菌科的各種細菌具有著比較強的活性，和頭孢他睫以及是比較相似的，要比頭孢吠辛和拉氧頭孢的功效更強一些；對于耐藥嗜血流感桿菌也有著非常強的抑制作用，在方面是≤0.07/L；對于淋球菌與腦膜炎球菌有著比較強的殺滅和抑制作用，且0.001≤≤0.016/L；對于大腸桿菌、肺炎球菌、AEI噪性變形桿菌以及沙霉菌屬等能夠形成0.16≤≤0.25/L的作用功效，在這些病菌中具有最強抑制性的就是大腸埃希菌；另外，對于綠膿桿菌的抗菌功效卻是比較差的。頭孢噻肟對于大部分的β-內酞胺酶是較為穩(wěn)定的，原因是它的C7位擁有著同向(Syn)甲氧亞氨基結構，這一結構內具有的甲氧基能夠占據(jù)β-內酞胺撥基的相應位置，進而阻滯了酶分子對于β-內酞胺的靠近，能夠形成β-內酞胺環(huán)而起到較為全面的保護，拮抗了β-內酞胺酶所造成的水解功效，然而依然有一些細菌所形成的酶可以對它造成破壞。在一些研究人員的報道中得出，處于體內的頭孢噻肟鈉所具有的抑菌功效要比體外更強一些，其原因就是頭孢噻肟和其代謝的產(chǎn)物能夠對于大部分腸桿菌科以及脆弱擬桿菌形成協(xié)調抗菌的功效。去乙酞頭孢噻肟對β-內酞胺酶也擁有著非常強的穩(wěn)定性，甚至說在一些細菌所形成的酶面前要比其他的原型藥物還要強，比如說在分類中的與類β-內酞胺酶等。頭孢噻肟在臨床上和其它抗生素的聯(lián)合使用較為成熟。比如說它和氨基糖營類抗生素予以聯(lián)合，從而能夠對于大腸桿菌、克雷伯菌屬等形成協(xié)同性的抗菌功效；又比如和阿莫西林相互聯(lián)合，則能夠對于糞腸球菌形成更強的抗菌功效等。2.4頭孢噻肟鈉檢測方法對于頭孢噻肟鈉所實施的測定主要包含生物組織內與藥物制劑兩大部分的測定，前者主要使用在藥代動力學探究以及藥物殘留測定等方面，通常來講，對于生物樣品實施了相應處理之后都能夠使用制劑測定方式。下面對于相關測定方式予以介紹：2.4.1高效液相色譜法高效液相色譜法()屬于一種比較多見的檢測含量和藥物殘留的測定方式，其擁有著比較少的使用量較快測定等幾種優(yōu)勢，在《中國藥典》的相應要求中，其屬于測定頭孢噻肟鈉的一種方式。此種測定過程可分為3大部分：前期的樣品提取和濃縮等；使用色譜柱去實施組分分離；經(jīng)由檢測設備實施測定。我國的于力等研究者經(jīng)過對于美國、英國藥典方式的對比，從而得出了兩種方式都能夠使用在頭孢噻肟鈉的相關測定中，并且還可以給出頭孢噻肟鈉內所具有的聚合物數(shù)量。由孫淑芬等人員使用了高效液相方式去對血漿內所含的頭孢噻肟鈉濃度予以檢測，經(jīng)過分離血漿樣品內的多種藥物，最后精確的獲得了實驗的結果。2.4.2分光光度法在分光光度方法中主要包括了兩種：紫外分光光度法、熒光分光光度法。前一種方式經(jīng)常使用在控制制劑質量的需求中。我國的研究人員李振州就是使用紫外分光光度法去對頭孢噻肟鈉注射液的相應含量予以檢測，最終的結論就是此方式比較穩(wěn)定，并且有著比較好的重現(xiàn)性，能夠使用在測定生產(chǎn)過程中的相應質量控制。由李晶川等人員則是構建了借助于鐵氰化鉀來檢測頭孢噻肟鈉的分光光度法，主要是使用了頭孢噻肟鈉在降解中所產(chǎn)生的Fe3+還原成Fe2+的相關變化，還原之后的Fe2+和鐵氰化鉀可以產(chǎn)生可溶性的普魯士藍，從而在736nm位置有著最大的吸收，擁有著比較高的靈敏度，無需應用特殊的設備或者是試劑就能夠簡捷實施，有著比較低的成本。2.4.3聯(lián)用技術檢測法現(xiàn)如今，各類測定方式的聯(lián)合使用技術已經(jīng)變成了獸藥測定的新型發(fā)展方向，比如說將薄層色譜()、質譜()、氣相色譜()以及液相色譜()等多種方式實施了優(yōu)勢互補，將色譜儀所具有的高分離能力與質譜儀所具有的較高靈敏度和結構解析能力強等相關優(yōu)勢聯(lián)合在一起，從而成為了體內藥物代謝問題探究過程中極為有效的方式之一。由我國的孫雷川等研究者經(jīng)過對于動物源性食品內所含的阿莫西林以及頭孢噻肟等多達十三種的β-內酞胺類，使用了高效液相色譜和串聯(lián)質譜法聯(lián)合去測定了藥物殘留的情況，并且在回收率方面也達到了80-99的理想效果，也有效的反映出這種方式是較為準確和可靠的。2.4.4微生物法微生物測定方式屬于一種比較傳統(tǒng)的方式，在進行藥物效價以及抗生素殘留過程中也被普遍的使用，在測定原理方面則是按照抗生素所具有的微生物抑制效應去予以定性或者是定量測定的，主要包括杯碟方式以及紙片方式()等等。由黃曉蓉二等人員就對于牛奶內所含有的β-內酞胺類抗生素采用了微生物方式予以測定，最終的結果也反映出了這一種方式是比較簡單的，并且是成本比較低的。2.5不良反應在臨床中較多的使用到了頭孢噻肟鈉，原因就是此藥物有著較廣的抗菌譜、較強的抗菌活性以及比較低的價格等優(yōu)勢，其具有著較高的安全范圍和較小的毒性，所形成的不良反應幾率也是比較低的，大概為3-5。然而，緊隨頭孢噻肟鈉在臨床上的使用范圍不斷增大，在不良反應方面也越來越常見。2.5.1過敏反應由頭孢噻肟鈉所產(chǎn)生的不良反應中，大概有80是因為過敏反應。頭孢噻肟鈉與青霉素均為β-內酞胺類的抗生素，在安全性方面要比青霉素更高一些，然而在臨床應用過程中，依然具有少數(shù)的過敏反應。在一些研究中曾提出，頭孢噻肟鈉在分子量方面要比1000小，其自身也不存在免疫原性，但是在和蛋白質、多糖以及多膚等多種大分子載體物質相互結合時，就會顯現(xiàn)出完全抗原，也或者是出現(xiàn)自身聚合之后而形成多價的半抗原，最終變成了產(chǎn)生過敏反應的重要因素。2.5.2毒性其身為第三代的頭孢類抗生素，在腎毒性方面要更低一些，相關的腎臟損害報告也很少見。然而，也是能夠導致急性腎功能衰竭情況出現(xiàn)的，故而，在對于存在著腎功能不全的應用對象時還是應該給予科學調整的。2.5.3其他不良反應在血液系統(tǒng)中，由于頭孢噻肟鈉所形成的不良反應不超過10，但是，其可能會造成溶血性的血尿形成，還有可能會造成消化道出血、心肌缺血等少見的不良反應，另外，有一些研究人員認為，頭孢噻肟還會對冠狀動脈膜造成一過性的痙攣狀況，也會因其造成的過敏反應而讓冠脈腔變窄或者是阻塞，進而造成供血不足使心肌出現(xiàn)缺血和缺氧等嚴重狀況；對于泌尿、神經(jīng)以及呼吸等多種系統(tǒng)也形成了較少的不良反應，但是在危害性方面卻是比較高的。故而，在臨床上的應用需要對其劑量實施更嚴格的控制，并且在給藥方面選擇更為合理化的方式。2.5.4耐藥性現(xiàn)如今，在抗生素的相關應用中所存在的一個難題就是耐藥性的產(chǎn)生。因為細菌自身具有著的易變異的特性，當長期使用某種抗生素之后，其敏感菌株就會被選擇性的殺滅，但是耐藥菌株則會迅速繁殖，從而造成一些疾病的治療效果降低，還會造成腸道菌群出現(xiàn)失調等情況，最終讓人體的免疫力降低。因為頭孢噻肟鈉是β-內酞胺類的一種抗生素，細菌有可能會形成鈍化酶，從而讓β-內酞胺環(huán)產(chǎn)生水解變化，進而失去了和青霉素結合蛋白()相互結合功能，影響到了細胞壁的合成，最終失去了抗菌的活性；此外，還可以經(jīng)由形成新的靶位，從而競爭性的對和β-內酞胺類藥相互結合功能形成抑制效果，導致了抗菌活性的減弱。我國的研究人員武紅權等，經(jīng)過對于814株革蘭氏陰性桿菌所具有的耐藥性探究后得出：頭孢呱酮的耐藥性是68；的耐藥性是23；以及頭孢噻肟的耐藥性是22.5。此外，還有部分超廣譜的大腸桿菌等多種革蘭陰性菌也對于頭孢噻肟鈉具有著相應的耐藥性，因此說，越來越嚴重的耐藥情況發(fā)生成為了頭孢噻肟鈉應用過程中的大難題之一?，F(xiàn)如今，有效應對耐藥性的方式有三類：①對于酶的底物構造予以修飾，比如說將結合位置引入阻滯性的成分以影響它和酶之間的順利結合；②提高青霉素結合蛋白()所具有的穩(wěn)定性，比如說對于β-內酞胺類抗生素實施合適的親脂性取代基，進而去提高PBP2a應有的親和能力；③和β-內酞胺酶抑制劑進行聯(lián)合應用，從而對于酞化的抗生素予以保護，能夠避免其被水解而發(fā)生失活，這種方式要比前兩種方式更具可操作性，并且在成本方面也是比較低的，有著較為理想的效果?，F(xiàn)如今，通常將β-內酞胺類抗生素和舒巴坦以及他哇巴坦等多種抑制劑予以聯(lián)合應用，并且也獲得較多的成效。3頭孢噻肟鈉的合成身為第3代頭孢類抗生素的頭孢噻肟鈉，其擁有著比較廣的抗菌譜和比較強的抗菌功效，對于β-內酞胺酶有著較為穩(wěn)定的作用，并對于革蘭氏陰性桿菌具有著較高的抗菌活性和較強的殺菌作用，毒副作用小。本品既可注射用，又可口服用;既可人用，也可獸用。并且獸用量非常大，現(xiàn)在市場上本品供不應求，且其用量近幾年呈上升趨勢。頭孢噻肟鈉的合成主要分兩步，由7-ACA和AE一活性酷在促進劑作用下得到頭孢噻肟酸，然后，與成鹽劑反應生成頭孢噻肟鈉，經(jīng)結晶得到質量良好的產(chǎn)品。對于頭孢噻肟在合成方面的路線則在下圖3-1中予以展示：圖3-13.1試劑和儀器3.1.1試劑3.1.2儀器3.2方法3.2.1頭孢噻肟鈉的原生產(chǎn)工藝在250mL三口燒瓶中，加入1.5mL亞硫酸，加入24mL異丙醇，攪勻。另取3.8g異辛酸鈉溶于9mL水中，加入到異丙醇溶液中。0℃下，加入l0g頭孢噻肟酸，攪拌約30min，噻肟酸基本溶清。抽濾，25℃滴加異丙醇至溶液微渾濁，約用異丙醇15mL，加入少量頭孢噻肟鈉晶種，攪拌約1h。較多晶體析出，繼續(xù)滴加異丙醇80mL，約2h滴完。25℃，養(yǎng)晶30min，抽濾。濾餅用40mL異丙醇洗滌后，再用40mL丙酮洗滌。抽干后，35-45℃真空干燥至水分合格，得到白色產(chǎn)物。收率大約在92.0%左右。3.2.2工藝優(yōu)化單因素實驗（1）反應溫度的選擇實驗根據(jù)頭孢噻肟鈉的原生產(chǎn)工藝，進行五組實驗。編號分別為1、2、3、4、5。在250mL三口燒瓶中，加入1.5mL亞硫酸，加入24mL異丙醇，攪勻。另取3.8g異辛酸鈉溶于9mL水中，加入到異丙醇溶液中。五組實驗分別控制溫度為5℃、10℃、15℃、20℃、25℃，在該溫度條件下加入l0g頭孢噻肟酸，攪拌約30min，噻肟酸基本溶清。抽濾，25℃，滴加異丙醇至溶液微渾濁，約用異丙醇15mL，加入少量頭孢噻肟鈉晶種，攪拌約1h。較多晶體析出，繼續(xù)滴加異丙醇80mL，約2h滴完。25℃，養(yǎng)晶30min，抽濾。濾餅用40mL異丙醇洗滌后，再用40mL丙酮洗滌。抽干后，35-45℃真空干燥至水分合格，得到白色產(chǎn)物。通過對比這五組實驗的收率，初步確定反應溫度的最佳范圍。（2）異丙醇用量的選擇實驗根據(jù)頭孢噻肟鈉的原生產(chǎn)工藝，進行五組實驗。編號分別為1、2、3、4、5。在250mL三口燒瓶中，加入1.5mL亞硫酸，加入24mL異丙醇，攪勻。另取3.8g異辛酸鈉溶于9mL水中，加入到異丙醇溶液中。在15℃條件下加入l0g頭孢噻肟酸，攪拌約30min，噻肟酸基本溶清。抽濾，25℃，滴加異丙醇至溶液微渾濁，約用異丙醇15mL，加入少量頭孢噻肟鈉晶種，攪拌約1h。較多晶體析出，繼續(xù)滴加異丙醇一定體積，五組實驗加入異丙醇的量分別為60m1,80m1,100rn1,120m1,140m1，約2h滴完。25℃，養(yǎng)晶30min，抽濾。濾餅用40mL異丙醇洗滌后，再用40mL丙酮洗滌。抽干后，35^45℃真空干燥至水分合格，得到白色產(chǎn)物。通過對比這五組實驗的收率，初步確定反應溫度的最佳范圍。（3）成鹽劑的選擇實驗本實驗擬打算考察氫氧化鈉、碳酸氫鈉、異辛酸鈉三種堿性化合物對產(chǎn)率的影響。因為堿的種類少，所以不單獨在單因素中進行考查。選擇氫氧化鈉、異辛酸鈉作為正交實驗中催化劑的考查水平。3.2.3正交實驗按照單因素的相關檢測結果，進而實施三種因素和三種水平之間的正交實驗。經(jīng)由實驗去對最合理的反應溫度、異丙醇用量和最優(yōu)成鹽劑予以確認。3.2.4晶種的選擇性實驗根據(jù)頭孢噻肟鈉的生產(chǎn)工藝，進行兩組實驗，分別編號為1,2。在250mL三口燒瓶中，加入15mL亞硫酸，加入24mL異丙醇，攪勻。另取3.8g異辛酸鈉溶于15mL水中，加入到異丙醇溶液中。15℃，加入l0g頭孢噻肟酸，攪拌約30min，噻肟酸基本溶清。抽濾，15℃，滴加異丙醇至溶液微渾濁，約用異丙醇15mL，第1組實驗中加入少量均勻的長棒狀晶型的頭孢噻肟鈉晶種，第2組實驗中加入少量無定形的頭孢噻肟鈉晶種，攪拌約1h。較多晶體析出，繼續(xù)滴加異丙醇80mL，約2h滴完。25℃，養(yǎng)晶30min，然后進行抽濾。最后的濾餅使40的異丙醇予以洗滌，然后再使用40的丙酮予以洗滌。在最終抽干之后，置于35-45真空的環(huán)境中予以干燥到符合實驗需求，獲得白色的產(chǎn)物并對比兩組實驗結果，確定較優(yōu)晶種。3.3結果影響抱噻肟鈉合成收率的因素主要包括以下三個方面:反應溫度，異丙醇用量以及成鹽劑的選擇。通過單因素實驗確定影響產(chǎn)品質量的主要因素，再進行正交實驗，得到合成頭孢噻肟鈉的最佳工藝參數(shù)。然后在最優(yōu)條件下制備頭孢噻肟酸，計算最優(yōu)產(chǎn)率。3.3.1頭孢噻肟鈉的生產(chǎn)工藝優(yōu)化單因素實驗結果（1）反應溫度的選擇實驗結果五組組實驗結果如表3-1所示。表3-1反應溫度對產(chǎn)率的影響的單因素實驗結果根據(jù)表3-1繪制溫度一產(chǎn)率曲線，在下圖3-2中展示：圖3-2按照上表3-1中的相關數(shù)據(jù)能夠看出，實驗產(chǎn)率是緊隨溫度升高而不斷升高的，在反應溫度達到了15的時候，則有著最高的產(chǎn)率，但是在溫度在升高時則產(chǎn)率會逐漸變低。在實驗中，隨著溫度的升高，產(chǎn)物的色級也逐漸升高。因此，在成鹽反應時，應保持體系的溫度在較低的狀態(tài)，但也不應太低，溫度過低反應速度過慢，反應時間太長；另外，溫度過低，在反應近溶清的時候，體系將再次出現(xiàn)渾濁的現(xiàn)象，這是生成的頭孢噻肟鈉在低溫條件下發(fā)生了析晶。因此正交實驗選擇反應溫度為10℃、15℃、20℃作為正交水平。（2）異丙醇用量的選擇實驗結果異丙醇用量的選擇實驗結果如表3-2所示。表3-2異丙醇用量對產(chǎn)率的影響的單因素實驗結果根據(jù)表3-2繪制產(chǎn)率一異丙醇用量曲線圖，如圖3-3所示:圖3-3產(chǎn)率一異丙醇用量曲線圖根據(jù)圖3.3可知，隨著結晶異丙醇的量的增加，頭孢噻肟鈉的產(chǎn)率也在遞增，由上表可以看出，在起初階段增加結晶異丙醇的用量，產(chǎn)率的提升較為明顯，在后期異丙醇量增加則對產(chǎn)率的影響不明顯。在保證成本的前提下，正交實驗選擇80mL,100mL,120mL作為異丙醇用量的正交水平。3.3.2正交實驗根據(jù)單因素實驗，選擇反應溫度、異丙醇用量和成鹽劑三個主要影響因素，并根據(jù)實驗結果確定三個因素的正交實驗考查水平。采用L9(33)正交表進行正交設計，按照根據(jù)頭孢噻肟鈉的生產(chǎn)工藝進行反應，考察上述各因素對合成產(chǎn)率的影響。選取的正交實驗因素以及對應的正交水平如表3-3所示。表3-3頭孢噻肟鈉合成正交實驗因素水平表此次研究中的正交實驗設計表和最終的實驗結果在下表3-4中具體展示：表3-4經(jīng)由上表3-4的相關分析能夠得出：A,B,C三個因素對提取結果影響大小依次為C(成鹽劑)>A(溫度)>B(異丙醇用量)，在這些因素中，成鹽劑的選擇對產(chǎn)率的影響最大。從表中的數(shù)據(jù)得出最佳組合為A2B2C1。所以，本次試驗得出最佳提取的實驗條件為:反應溫度15℃，異丙醇用量為100m1，異辛酸鈉為成鹽劑。3.3.3晶種的選擇性實驗晶種選擇性實驗結果如表3-5所示表3-5晶種的選擇對產(chǎn)率的影響由表3-5可知：選用長棒狀晶種，不同晶種對產(chǎn)率的影響不大，但對產(chǎn)品晶型的影響較大，應從而獲得更好的晶型。3.3.4最優(yōu)合成工藝制備頭孢噻肟鈉根據(jù)正交實驗結果，采用反應溫度15℃，異丙醇用量為100mI，異辛酸鈉為成鹽劑的合成工藝條件，采用長棒狀晶種，得到產(chǎn)品10.1g，最優(yōu)產(chǎn)率為96.2%。3.4小結通過對反應溫度、成鹽異丙醇用量以及成鹽劑三個主要影響因素進行研究，利用單因素實驗和正交實驗，確定最優(yōu)工藝條件為:反應溫度15℃，異丙醇用量為100m1，異辛酸鈉為成鹽劑，采用長棒狀狀晶種。在最佳制備工藝中所實現(xiàn)的合成產(chǎn)率達到了96.2。4結論身為第3代頭孢類抗生素的頭孢噻肟鈉，其擁有著比較廣的抗菌譜和比較強的抗菌功效，對于β-內酞胺酶有著較為穩(wěn)定的作用，對革蘭氏陰性桿菌有很高的抗菌活性和較強的殺菌作用，毒副作用小，目前頭孢噻肟鈉在臨床上占有重要的地位。頭孢噻肟鈉的合成主要分兩步：①7-ACA與AE-活性酶在相應的促使劑影響下產(chǎn)生頭孢噻肟酸；②進而和成鹽劑發(fā)生反應便形成了頭孢噻肟鈉，通過結晶而獲得較高質量的產(chǎn)品。此次實驗主要是使用了快速的和無損的近紅外光譜分析技術，建立了AE-活性醋、7-ACA和頭孢曲松鈉三種原料藥的鑒別模型，模型識別率和拒絕率均達到100%，從源頭上對頭孢噻肟鈉的質量進行控制。實驗中采取單因素實驗和正交實驗相結合的方法，探究了頭孢噻肟鈉的第一步合成反應中三乙胺與7-ACA投料(n(TEA):n(7-ACA))配比、反應時間和反應溫度對對收率的影響，并單獨考察了不同溶媒條件下的實驗收率，確定了最優(yōu)生產(chǎn)工藝條件為:三乙胺與7-ACA投料(n(TEA):n(7-ACA))投料比2:1，反應時間60min，反應溫度5℃。并確定最佳溶媒為二氯甲烷一無水乙醇體系。最優(yōu)制備工藝下合成產(chǎn)率為98.2%，比原工藝提高了6.7%。最后，實驗中采取單因素實驗和正交實驗相結合的方法，探究了頭孢噻肟鈉的第二步合成反應中，反應溫度、異丙醇用量和成鹽劑對收率的影響，并單獨考察了不同晶種條件下的產(chǎn)品收率和晶型，確定了最優(yōu)生產(chǎn)工藝條件為:采用反應溫度15℃，異丙醇用量為100mL，異辛酸鈉為成鹽劑的合成工藝條件，采用長棒狀晶種，最優(yōu)產(chǎn)率為96.2%，比原工藝提高了4.2%。

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