除菌過(guò)濾驗(yàn)證

除菌過(guò)濾驗(yàn)證

1精選ppt除菌過(guò)濾及驗(yàn)證開(kāi)展簡(jiǎn)史1983–ASTMissues〔美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法組織〕發(fā)布微生物挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法１1987–FDA發(fā)行無(wú)菌工藝指南，提出除菌過(guò)濾２1994–FDA發(fā)行指南文件3“凡過(guò)濾工藝，包括預(yù)過(guò)濾器、除菌過(guò)濾器等，需進(jìn)行描述。〞“必須提交驗(yàn)證報(bào)告，包含過(guò)濾器細(xì)菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)、化學(xué)兼容性數(shù)據(jù)〞“產(chǎn)品過(guò)濾分裝點(diǎn)的過(guò)濾器對(duì)產(chǎn)品的影響，需進(jìn)行描述(例如,吸附活性組分、釋放溶出物等).〞1.ASTM,“StandardTestMethodforDeterminingBacterialRetentionofMembraneFiltersUtilizedforLiquidFiltration〞StandardNo.F838-83(1983,No.F838-05,rev.2005)2.FDAGuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,19873.FDAGuidanceforIndustryfortheSubmissionDocumentationforSterilizationProcessValidationinApplicationsforHumanandVeterinaryDrugProducts,19942精選ppt除菌過(guò)濾及驗(yàn)證開(kāi)展簡(jiǎn)史1995–FDA人用藥物CGMP通告4“除菌過(guò)濾工藝需要特別嚴(yán)格的驗(yàn)證。〞“…確保在最?lèi)毫訝顟B(tài)下，工藝參數(shù)得到充分研究、評(píng)估、記錄。〞“在藥物開(kāi)發(fā)階段到上市藥物的生產(chǎn)階段，除菌過(guò)濾工藝的這些相關(guān)數(shù)據(jù)都必須提供。〞4、FDAHumanDrugCGMPNotes,Dec.19953精選ppt除菌過(guò)濾及驗(yàn)證開(kāi)展簡(jiǎn)史1998–PDA發(fā)行除菌過(guò)濾驗(yàn)證技術(shù)報(bào)告〔TechnicalReportNo.26〕51998-2003–FDA內(nèi)部稿,2002議案,2003指南草稿2004–FDA發(fā)行無(wú)菌工藝指南修正版65、PDATechnicalReportNo.26,“SterilizingFiltrationofLiquids,〞PDAJournalofPharmaceuticalScienceandTechnology,v.52,no.S1(supplement),March,19986、FDAGuidanceforIndustry-SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing–CurrentGoodManufacturingPractice(SectionIX.ValidationofAsepticProcessingandSterilization),20044精選ppt除菌級(jí)過(guò)濾器－定義1987無(wú)菌工藝指南7“通過(guò)107/cm2缺陷假單胞菌〔P.diminuta〕挑戰(zhàn)的過(guò)濾器〞2004無(wú)菌工藝指南8“適當(dāng)驗(yàn)證的過(guò)濾器，能從流體中濾除全部微生物〞7、FDAGuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,19878、FDAGuidanceforIndustry-SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing–CurrentGoodManufacturingPractice,20045精選ppt附錄1無(wú)菌藥品第六十二條可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過(guò)濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位到達(dá)了滅菌效果。新版GMP6精選ppt附錄1無(wú)菌藥品第四十一條過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過(guò)濾器。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反響、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。第七十五條非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：〔四〕過(guò)濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄?！参濉惩灰?guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，一般不得超過(guò)一個(gè)工作日。新版GMP7精選ppt過(guò)程驗(yàn)證的根本原那么指南,1987“驗(yàn)證:建立有文件支持的證據(jù)，能高度確保某個(gè)特定的過(guò)程將持續(xù)地生產(chǎn)出符合預(yù)先確定的規(guī)格和質(zhì)量要求的產(chǎn)品。〞8精選ppt過(guò)濾器驗(yàn)證三階段核心驗(yàn)證持續(xù)驗(yàn)證工藝特定驗(yàn)證9精選ppt核心驗(yàn)證：?PALL過(guò)濾器驗(yàn)證指南?由PALL公司進(jìn)行驗(yàn)證并提供數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)條件(ASTMF838-05)下細(xì)菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)符合1987年FDA?無(wú)菌工藝指南?“除菌級(jí)〞定義參考潤(rùn)濕流體〔水或醇〕前進(jìn)流完整性數(shù)據(jù)和細(xì)菌挑戰(zhàn)結(jié)果關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)溶媒〔常為水或醇〕中濾芯溶出物數(shù)據(jù)生物平安性數(shù)據(jù)〔美國(guó)藥典〕10精選ppt完整性(100%)100％前進(jìn)流檢測(cè)與相應(yīng)的細(xì)菌截留數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)(批次抽樣)蒸氣高壓滅菌(批次抽樣)持續(xù)驗(yàn)證：除菌級(jí)過(guò)濾器上市標(biāo)準(zhǔn)11精選ppt流出物沖洗(抽樣)內(nèi)毒素(熱原),清潔度,pH,TOC,電導(dǎo)率–依據(jù)USP標(biāo)準(zhǔn)材料驗(yàn)證生物平安依據(jù)USPBiol.Toxicity,invivo,(體內(nèi)的生物毒性〕ClassVI〔第六級(jí)〕-121°C可控的、清潔的裝配環(huán)境高壓純水沖洗持續(xù)驗(yàn)證：除菌級(jí)過(guò)濾器上市標(biāo)準(zhǔn)12精選pptP級(jí)證書(shū)13精選ppt條件通常與核心驗(yàn)證時(shí)不同流體差異工藝差異工藝特定驗(yàn)證現(xiàn)正被法規(guī)監(jiān)管所強(qiáng)調(diào)14精選ppt除菌過(guò)濾器的驗(yàn)證Drug/BiologicsMasterFile(DMF/BMF)atFDA基于工藝流體參數(shù)的用戶特定驗(yàn)證生物相容性USP<88>生物反響性生物平安性根底研究細(xì)菌截留/FF實(shí)驗(yàn)關(guān)聯(lián)溶出物研究物理指標(biāo)驗(yàn)證指南中公布的核心驗(yàn)證數(shù)據(jù)15精選ppt有效性驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)“無(wú)需在實(shí)際生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行過(guò)濾器有效性驗(yàn)證試驗(yàn)〔包括微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)〕。然而，實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)必須模擬實(shí)際的生產(chǎn)條件。過(guò)濾器有效性驗(yàn)證試驗(yàn)較為復(fù)雜，過(guò)濾器用戶無(wú)力承擔(dān)時(shí)，常常由外部實(shí)驗(yàn)室或過(guò)濾器制造商進(jìn)行試驗(yàn)?！叭欢?對(duì)于有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)〔關(guān)于過(guò)濾器生成無(wú)菌濾出物的成效〕的復(fù)核，過(guò)濾器用戶負(fù)有責(zé)任。16精選ppt參數(shù)驗(yàn)證－目標(biāo)檢測(cè)流體對(duì)過(guò)濾器、B.diminuta

假單胞菌以及對(duì)微生物特性潛在的影響細(xì)菌存活性和截留性檢測(cè)化學(xué)兼容性檢測(cè)檢測(cè)過(guò)濾器對(duì)產(chǎn)品組分的影響溶出物／析出物檢測(cè)組分吸附檢測(cè)產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)17精選ppt考慮的關(guān)鍵因素:pH外表張力粘度等滲溶摩離子強(qiáng)度產(chǎn)品

溫度壓力時(shí)間濾出體積流速工藝在產(chǎn)品料液中的存活性細(xì)菌驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：細(xì)菌存活性與細(xì)菌挑戰(zhàn)18精選ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)料液類(lèi)型料液中接種細(xì)菌挑戰(zhàn)料液循環(huán)過(guò)濾工藝時(shí)間清洗過(guò)濾器用接種細(xì)菌的替代溶液挑戰(zhàn)料液循環(huán)過(guò)濾工藝時(shí)間清洗過(guò)濾器用接種細(xì)菌的料液挑戰(zhàn)非殺菌中度殺菌殺菌19精選ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)－典型實(shí)驗(yàn)裝置20精選ppt除菌級(jí)過(guò)濾器細(xì)菌攔截實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)Brevundimonasdiminuta(ATCC19146)缺陷假單胞菌，或其它代表“最?lèi)毫莹暊顩r的微生物種群嚴(yán)格控制的培養(yǎng)條件(美國(guó)實(shí)驗(yàn)材料協(xié)會(huì)ASTMF838-05標(biāo)準(zhǔn))適宜微生物尺寸(B.diminuta0.3x0.8μm)微生物個(gè)體獨(dú)立分散證明可穿透0.45μm對(duì)照過(guò)濾器模擬“最?lèi)毫莹暪に嚄l件挑戰(zhàn)量1x107cfu/cm2對(duì)濾液進(jìn)行全流體無(wú)菌檢測(cè)21精選ppt“當(dāng)考慮化學(xué)兼容性時(shí)，重要的是應(yīng)包含過(guò)濾器的全部組成...〞“完整性檢測(cè)是和細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)關(guān)聯(lián)的物理測(cè)試方法，是一種兼容性測(cè)試的方法〞驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：化學(xué)兼容性PDATR26SterilizingFiltrationofLiquids,202122精選ppt化學(xué)兼容性檢測(cè)確認(rèn)過(guò)濾器與客戶工藝流體化學(xué)兼容性過(guò)濾器與工藝流體在設(shè)定條件下接觸特定時(shí)間通過(guò)接觸前、后過(guò)濾器完整性檢測(cè)結(jié)果判斷外觀檢查全濾芯挑戰(zhàn)，僅用膜片測(cè)試是不夠的水流量、稱(chēng)重等方法不適合，因其制定接受標(biāo)準(zhǔn)困難同材質(zhì)和結(jié)構(gòu)的濾芯可以不考慮面積大小23精選ppt“他們〔制藥商〕必須有數(shù)據(jù)顯示溶出物的種類(lèi)、數(shù)量和毒性〞

驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：溶出物檢測(cè)Motisse(FDA)HumanDrugCGMPNotes,199424精選ppt溶出物的來(lái)源:硬件、支撐層、濾膜、潤(rùn)濕劑、添加劑等。對(duì)過(guò)濾器溶出物進(jìn)行定量、定性分析不揮發(fā)物殘留(NVR)定量檢測(cè)紫外－可見(jiàn)光譜UV-Vis、紅外光譜FTIR、氣質(zhì)聯(lián)用GC/MS等方法定性檢測(cè)依據(jù)工藝流體特性選擇模型溶劑*檢測(cè)條件反映工藝溫度和時(shí)間*Weitzmann,C.,“Theuseofmodelsolventsforevaluatingextractablesfromfiltersusedtoprocesspharmaceuticalproducts,〞PharmaceuticalTechnology,21(#4),72-99(1997)溶出物檢測(cè)25精選ppt吸附作用評(píng)估“應(yīng)考察吸附是否是個(gè)問(wèn)題;如果是，就必須闡明”“過(guò)濾器不應(yīng)影響產(chǎn)品如去除產(chǎn)品組分或釋出物質(zhì)”P(pán)DATR26SterilizingFiltrationofLiquids,2021EUguidelinestoGMPAnnex126精選ppt吸附作用評(píng)估100%濾出體積濃度27精選ppt驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)生成水潤(rùn)濕實(shí)驗(yàn)的缺點(diǎn)使用前的試驗(yàn)稀釋產(chǎn)品使用前-試驗(yàn)后水的去除驗(yàn)證使用后-試驗(yàn)時(shí)產(chǎn)品的去除驗(yàn)證時(shí)間28精選ppt確定用客戶產(chǎn)品潤(rùn)濕過(guò)濾器時(shí)恰當(dāng)?shù)耐暾詤?shù)完整性檢測(cè)方法包括：前進(jìn)流、泡點(diǎn)、壓力衰減產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)流體潤(rùn)濕完整性數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)流體潤(rùn)濕的完整性數(shù)據(jù)與細(xì)菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)〔參見(jiàn)驗(yàn)證指南〕產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性數(shù)據(jù)源自實(shí)驗(yàn)檢測(cè)值，不是理論計(jì)算值產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)29精選ppt產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)生成對(duì)大多數(shù)用戶產(chǎn)品可行使用產(chǎn)品潤(rùn)濕的數(shù)據(jù)可使生產(chǎn)簡(jiǎn)單法規(guī)對(duì)使用參數(shù)的評(píng)價(jià)要求法規(guī)要求滅菌后使用前的試驗(yàn)文件和測(cè)試要求已經(jīng)變得更加復(fù)雜30精選ppt過(guò)濾器驗(yàn)證要求小結(jié) 實(shí)驗(yàn) 0.2μm >0.2μm氣體化學(xué)兼容性 Yes Yes Yes吸附 可能可能No細(xì)菌挑戰(zhàn) Yes No 可能產(chǎn)品潤(rùn)濕IT值 可提供 No No溶出物 Yes Yes No常規(guī)IT Yes No Yes31精選ppt選擇最?lèi)毫訔l件－產(chǎn)品分類(lèi)參考“1987AsepticProcessingGuideline〞〔無(wú)菌工藝指南〕對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分類(lèi)“最?lèi)毫訔l件〞的調(diào)整必須科學(xué)地進(jìn)行“是指這樣一組條件，其中包括了極端的環(huán)境、工藝極限的上限與下限〔標(biāo)準(zhǔn)操作程序之內(nèi)的相應(yīng)指標(biāo)亦涵括在內(nèi)〕；在最?lèi)毫訔l件下,產(chǎn)品事故或工藝失效的發(fā)生概率升至最高(比照理想條件)，但未必一定導(dǎo)致產(chǎn)品事故或工藝失效。〞通常，最高組分含量和最極端操作條件〔最大流速、最大壓差、極端溫度等〕是“最?lèi)毫訔l件〞的典型代表32精選ppt最?lèi)毫訔l件的選擇檢測(cè)類(lèi)型組分pH離子強(qiáng)度黏度等滲容摩表面張力過(guò)濾器量時(shí)間過(guò)濾速度壓差P溫度滅菌條件存活度細(xì)菌挑戰(zhàn)溶出物化學(xué)兼容性完整性需要考慮采用“最?lèi)毫印睏l件僅用于信息評(píng)估33精選ppt過(guò)濾器驗(yàn)證報(bào)告－內(nèi)容細(xì)菌存活性確定物料殺菌特性，合理的清洗方案細(xì)菌截留性確認(rèn)最?lèi)毫庸に嚄l件下濾膜除菌能力化學(xué)兼容性確認(rèn)最?lèi)毫庸に嚄l件下過(guò)濾器與物料接觸后的完整性溶出物對(duì)過(guò)濾器在模型溶媒中溶出物進(jìn)行定性、定量測(cè)定吸附效應(yīng)特定產(chǎn)品的濾出液中產(chǎn)品定性、定量測(cè)定產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性數(shù)