心力衰竭治療進(jìn)展

心力衰竭治療進(jìn)展心力衰竭定義心臟在足夠靜脈回流條件下，心搏量不能滿足機(jī)體代謝需要，或有賴于充盈壓升高的病理狀態(tài)心力衰竭為一綜合征，不同于心肌衰竭或循環(huán)衰竭心力衰竭患病率及病死率患病率有癥狀心衰：1.3%-1.5%

LVEF<35%：3%或以上>65歲：4%-6%病死率2年：30%以上（男37%女33%）6年：70%（男82%女67%）

NYHAIV級(jí)：1年80%病因：冠心病（占2/3），風(fēng)濕性瓣膜病，擴(kuò)張型心肌病，高血壓心衰時(shí)神經(jīng)激素激活

心臟損害神經(jīng)激素激活

RAAS交感神經(jīng)疾病進(jìn)展

心室重塑心肌細(xì)胞肥大心肌細(xì)胞凋亡心肌間質(zhì)膠原增生

心衰癥狀：氣短乏力液體潴留NYHA心功能分級(jí)

I級(jí)無(wú)心衰癥狀

II級(jí)氣短、乏力，輕度活動(dòng)受限

III級(jí)輕微活動(dòng)出現(xiàn)癥狀，日常活動(dòng)受限

IV級(jí)休息時(shí)出現(xiàn)癥狀心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)變化兒茶酚胺去甲腎上腺素RAAS

血管緊張素II

醛固酮緩激肽前列腺素-NO抗利尿激素抗利尿激素（血管加壓素）心房利鈉肽心房利鈉肽腦鈉肽腦鈉肽RAAS系統(tǒng)心衰治療目的改善血流動(dòng)力學(xué)，改善癥狀提高生活質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)耐力減少反復(fù)住院提高生存率對(duì)心衰的認(rèn)識(shí)過(guò)程40-60年代心腎模式

洋地黃利尿劑70-80年代血流動(dòng)力學(xué)模式血管擴(kuò)張劑正性肌力藥90年代神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂ACEI

受體阻滯劑

AAARB洋地黃洋地黃是傳統(tǒng)的正性肌力藥，還有神經(jīng)內(nèi)分泌作用，可恢復(fù)心臟壓力感受器對(duì)交感神經(jīng)的抑制作用，降低SNS和RAS的活性，增加迷走神經(jīng)張力正性肌力作用特點(diǎn)：作用弱，不耐藥，唯一能保持EF持續(xù)增加的藥物，可減輕癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量是否降低死亡率？藥物干預(yù)左室重塑及心衰進(jìn)展

降低死亡率ACE抑制劑受體阻滯劑醛固酮拮抗劑其他醛固酮拮抗劑

螺旋內(nèi)脂醛固酮致水鈉潴留，排鉀醛固酮引起心臟及外周血管結(jié)構(gòu)及功能改變長(zhǎng)期ACEI治療發(fā)生脫逸現(xiàn)象RALES試驗(yàn)(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)1663例缺血性和非缺血性心肌病，NYHAIV級(jí)，隨機(jī)安慰劑及螺旋內(nèi)脂25mg/d（常規(guī)治療基礎(chǔ)上）隨診24月螺旋內(nèi)脂組降低死亡率27%，因心衰的住院率降低36%，任何原因死亡和住院危險(xiǎn)降低22%（P均<0.0002)ACEI臨床試驗(yàn)CONSENSUSII試驗(yàn)(CooperativeNewScandinavianEnalaprilSurvivalStudy)(1992)6090例AMI發(fā)病24h內(nèi)給Enalapril，與安慰劑比較不降低6個(gè)月死亡率，低血壓發(fā)生增多SOLVD試驗(yàn)(StudyofLeftVentricularDysfunction))(1991)2569例慢性CHF，EF≤35%,與安慰劑相比，enalapril顯著降低慢性心衰伴EF低的病人死亡率（下降16%）和死亡或心衰住院降低26%（P<0.0001)ACEI臨床試驗(yàn)SAVE試驗(yàn)(SurvivalandVentricularEnlargement)(1992)2231例AMI后3-16天，EF≤40%（溶栓及常規(guī)治療基礎(chǔ)上+captopril),隨診42月，與安慰劑相比，captopril降低死亡危險(xiǎn)性19%（P=0.019),提高對(duì)地高辛和利尿劑的反應(yīng)性AIRE試驗(yàn)(TheAcuteInfarctionRamiprilefficacy)(1993)1968例AMI后心衰，AMI后3-10天ramipril或安慰劑治療隨診15月，與安慰劑比較，ramipril降低死亡危險(xiǎn)27%（P=0.002)ACEI臨床試驗(yàn)V-HeFTII(VasodilatorHeartfailureTrialII)(1991)

比較enalapril和肼苯達(dá)嗪-二硝對(duì)慢性CHF的效果804例慢性CHF(M),心胸比例≥0.55,LVEDd>2.7cm/m2,EF<45%,運(yùn)動(dòng)耐力降低--平均隨診2.5年，與肼苯達(dá)嗪-二硝比較，enalapril顯著降低2年死亡率（18%vs25%,P=0.016)--NYHAI級(jí)及II級(jí)：1、2、3、4年猝死危險(xiǎn)性下降33.6%、28.2%、14.0%、10.3%

ACEI臨床試驗(yàn)30多項(xiàng)7000多例，安慰劑，對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)ACEI對(duì)心衰的作用死亡率下降16%-28%顯著改善AMI后心功能不全的預(yù)后緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，減少心衰住院改善左室功能，EF升高減少利尿劑用量防止及延緩心衰發(fā)生ACEI用法用于所有左室收縮功能不全的患者

LVEF<40%,NYHA心功能I、II、III、IV級(jí)均應(yīng)服用早用，終生用小劑量開始，逐漸加量至最大耐受劑量如enalapril10mg/dcaptopril150mg/dramipril10mg/d禁忌：（1）Cr>3mg/dl（2）血鉀高（3）雙腎動(dòng)脈狹窄（4）有過(guò)ACEI引起的致命性不良反應(yīng)，如血管性水腫，聲帶水腫，腎功能不全ATLAS試驗(yàn)(AssessmentoftreatmentwithLisinoprilandSurvival)(1999)評(píng)價(jià)大劑量和小劑量ACEI治療CHF在降低死亡和住院危險(xiǎn)方面的效果及安全性3164例NYHAII-IV級(jí)，LVEF≤30%隨診39-58月（中期45.7月），在降低死亡和住院危險(xiǎn)性的聯(lián)合終點(diǎn)方面，大劑量（lisinopril32.5-35mg/d)比小劑量（2.5-5mg/d)好，聯(lián)合終點(diǎn)降低12%(P=0.002)

任何原因住院降低13%(P=0.021)

心血管原因住院降低16%(P=0.05)

因心衰住院降低24%(P=0.002)耐受性兩組相同血管收縮血管增殖

醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡AT1AT2血管緊張素

IIAT1

和AT2受體的作用ARB臨床試驗(yàn)

ELITEII(EvaluationofLosartaninTheElderly)(2000)

3152例>60歲NYHAII-IV級(jí)，EF≤40%隨診1.5年

losartan與captopril比較，死亡和住院方面無(wú)差異

losartan咳嗽顯著少于captoprilARB臨床試驗(yàn)

RESOLVD(RandomizedEvaluationofAtrategiesforLeftVentricularDysfunction)(1999)評(píng)價(jià)candesartan,enalapril，兩者合用對(duì)CHF的療效768例NYHAII-IV級(jí)，EF<40%,6m步行<500m隨診43wCandesartan和enalapril治療心衰都有效、安全、耐受二者合用可減輕左室擴(kuò)張，較單一用藥組明顯死亡和心衰住院三組無(wú)差異ARB臨床試驗(yàn)

Val-HeFT(ValsartanHeartFailureTrial)(2000)5010例NYHAII-V級(jí)，EF<40%在強(qiáng)心、利尿、ACEI和受體阻滯劑治療基礎(chǔ)上比較

valsartan（40mgBid增至160mgBid)和安慰劑的療效應(yīng)用ACEI93%，應(yīng)用受體阻滯劑36%平均隨診>2年Valsartan：聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)下降13.3%,住院下降27.5%已用ACEI和受體阻滯劑者，聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)未下降單獨(dú)用valsartan：聯(lián)合終點(diǎn)下降44.5%Val-HeFT結(jié)論纈沙坦能顯著減少患者病死和病殘率危險(xiǎn)的聯(lián)合終點(diǎn)達(dá)13.3%明顯減少心力衰竭住院率達(dá)

27.5%明顯提高NYHA心功能分級(jí),射血分?jǐn)?shù)以及癥狀、體征明顯提高生活質(zhì)量亞組分析顯示纈沙坦對(duì)未服用ACEI或

-受體阻滯劑的患者得益更明顯。人體心臟腎上腺素能受體介導(dǎo)的生物反應(yīng)

生物反應(yīng)

腎上腺素能受體介導(dǎo)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)

1

2

1正性變力反應(yīng)1

2

1（輕微）正性變時(shí)反應(yīng)1

2心肌細(xì)胞毒性1

2（？<1)細(xì)胞凋亡1長(zhǎng)期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

NE水平升高

受體興奮

心肌細(xì)胞心肌需氧心肌肥厚心律失常RAS激活凋亡壞死增加心肌缺血心肌受損心衰惡化受體阻滯劑治療CHF

受體阻滯劑

降低心降低血漿兒降低腎素血抗氧化損傷肌需氧茶酚胺水平管緊張素II擴(kuò)張血管改善心功能延緩心衰進(jìn)程受體阻滯劑第一代負(fù)性肌力，外周阻力增加非選擇性普萘洛爾CO降低阻滯

1

2

20%以上不能耐受第二代CO和血管灌注減少程度選擇性美托洛爾較第一代小阻滯

1

比索洛爾小劑量79-100%耐受第三代阻滯

1

2

1卡維地洛*降低后負(fù)荷，抵消負(fù)性肌力

（受體阻滯—布新洛爾血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：CO↑擴(kuò)血管劑）肺毛壓↓外周阻力↓肺阻力↓90%以上耐受小劑量

*卡維地洛具有抗氧化作用受體阻滯劑慢性心力衰竭多中心安慰劑對(duì)照試驗(yàn)

試驗(yàn)藥物主要終點(diǎn)獲得主要終點(diǎn)其他結(jié)果MDC

美托洛爾

發(fā)病率+死亡率否↓住院MERIT-HF美托洛爾緩釋劑死亡率是↓住院CIBISI比索洛爾死亡率否↓住院CIBISII比索洛爾死亡率是↓住院PRECISE卡維地洛次極量運(yùn)動(dòng)否↓住院MOCHA卡維地洛次極量運(yùn)動(dòng)否↓死亡和住院MildCarvedilol

卡維地洛心衰進(jìn)展是SevereCarvedilol卡維地洛生活質(zhì)量否COPERNICUS卡維地洛死亡率是BEST布新洛爾死亡率否MERIT-HF

美托洛爾緩釋劑心衰隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)3991例LVEF≤0.40NYHAII-IV

缺血和非缺血性心臟病美托洛爾緩釋劑12.5mg/d→25mg/d→200mg/d平均隨診1年結(jié)果（與安慰劑比較）總死亡率↓34%（P=0.00009)

心血管死亡率↓38%（P=0.00003)猝死↓41%（P=0.0002)

心衰惡化死亡↓49%（P=0.0023)

美國(guó)卡維地洛試驗(yàn)(缺血和非缺血性心臟病)PRECISE

(ProspectiveRandomizedEvaluationofCarvedilolonSymptomsandExercise)MOCHA

(MulticenterOralCarvedilolHeartfailureAssessmentStudy)MildHeartFailureSeverHeartFailure卡維地洛降低死亡危險(xiǎn)65%(P=0.0001)COPERNICUS

(CarvedilolProspectiveRandomizedCumulative

Survival

Trial)隨機(jī)、安慰劑、平行對(duì)照、多中心研究2289例缺血性和非缺血性心臟病，嚴(yán)重慢性心衰