醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：13 innate immunity

天然免疫主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識(shí)別機(jī)制天然免疫的生物學(xué)功能概述免疫系統(tǒng)的功能免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視免疫防御

天然免疫（固有免疫、非特異性免疫）：效應(yīng)細(xì)胞與分子生來即有，特異性局限，無記憶性適應(yīng)性免疫（獲得性免疫、特異性免疫）：

效應(yīng)細(xì)胞與分子經(jīng)抗原刺激后獲得，高度特異性，免疫記憶主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識(shí)別機(jī)制天然免疫的生物學(xué)意義免疫防御天然免疫屏障結(jié)構(gòu)體表屏障：物理、化學(xué)、生物屏障內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞NK、NKT、gdT、B-1；DC、肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞體液中的抗菌物質(zhì)：補(bǔ)體、防御素、炎性介質(zhì)適應(yīng)性免疫黏膜免疫系統(tǒng)體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體細(xì)胞免疫CTLTDTH及其釋放的CK天然免疫系統(tǒng)的組成屏障結(jié)構(gòu)體表屏障內(nèi)部屏障參與天然免疫的細(xì)胞參與天然免疫的分子物理屏障：皮膚黏膜、腸蠕動(dòng)、呼吸道上皮纖毛運(yùn)動(dòng)、尿液沖洗?；瘜W(xué)屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、補(bǔ)體等。生物學(xué)屏障：皮膚黏膜寄生的正常菌群，如大腸桿菌可分泌細(xì)菌素抑制厭氧菌和革蘭氏陽性菌定居和繁殖。體表屏障內(nèi)部屏障：

血－腦脊液屏障軟腦膜、脈絡(luò)叢軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和血管壁外的星狀膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。內(nèi)部屏障：

血胎屏障（基蛻膜）絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。天然免疫系統(tǒng)的組成屏障結(jié)構(gòu)參與天然免疫的細(xì)胞吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞：gdT細(xì)胞、B-1細(xì)胞、NKT

其他：DC、肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞參與天然免疫的分子Figure1-13Neutrophils:disposablephagocytestoclearpathogensFormationofPusPresenceofneutrophilsintissuesites(notblood)isasignofacuteinflammation;recruitedfromblood.Figure1-14MacrophagesengulfbacteriaandproduceinflammatorycytokinesMacrophages:tissueresident吞噬細(xì)胞對(duì)病原體的識(shí)別和吞噬phagocytosis殺傷機(jī)制吞噬細(xì)胞的吞噬和抗原提呈作用Phagocytes:Macrophages:tissueresidentNeutrophils:recruitedfrombloodDendriticcells:initiallytissueresidentbutmigratetolymphnodesuponinfectionDC吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的作用NK殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制天然免疫系統(tǒng)的組成屏障結(jié)構(gòu)參與天然免疫的細(xì)胞參與天然免疫的分子防御素/抗菌肽溶菌酶補(bǔ)體炎性介質(zhì)防御素/抗菌肽所有多細(xì)胞機(jī)體（植物、動(dòng)物）已發(fā)現(xiàn)400多種多肽，參與非特異免疫；真核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)4種防御素：a-防御素、b-防御素、植物防御素、昆蟲防御素，哺乳動(dòng)物a和b防御素；防御素對(duì)細(xì)菌、真菌、有包膜的病毒有直接殺傷活性；a防御素由中性粒細(xì)胞和小腸Paneth細(xì)胞產(chǎn)生，可結(jié)合細(xì)菌的外膜導(dǎo)致膜屏障的破壞及膜通透性的提高，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡;防御素可誘導(dǎo)IL-8、白三烯B4（LTB4）、IFN-γ、IL-6、和IL-10的產(chǎn)生。

*來源于巨噬細(xì)胞，存在于各種體液、外分泌液和巨噬細(xì)胞溶酶體中；*水解G+細(xì)菌胞壁的肽聚糖，使細(xì)菌溶解；＊可激活補(bǔ)體，促吞噬。溶菌酶經(jīng)典途徑替代途徑激活C5膜攻擊單位antibodydependentMBL途徑Innateimmunity激活C3產(chǎn)生C5轉(zhuǎn)換酶補(bǔ)體系統(tǒng)免疫復(fù)合物MBL＋糖殘基LPS,酵母多糖

共同末端效應(yīng)（膜攻擊階段）補(bǔ)體的抗感染作用C3a、C4a、C567起趨化作用；C3b和C4b有調(diào)理作用；C3a、C4a、C5a為過敏毒素，可引起脫顆粒，導(dǎo)致血管通透性增強(qiáng)，促進(jìn)炎癥的發(fā)生和發(fā)展。炎性介質(zhì)促炎細(xì)胞因子（TNF-a，IL-1,6,8，IFN-g)可致炎、致熱、促進(jìn)肝臟合成急性期反應(yīng)蛋白、趨化和激活吞噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制及胞毒作用?；钚匝鹾蚇O參與對(duì)病原體的殺傷。脂質(zhì)介質(zhì)（如LTB4、前列腺素、PAF等）參與炎癥反應(yīng)，利于局限病原體及炎性細(xì)胞向炎癥灶的滲出。CytokineActionsinInfection天然免疫主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識(shí)別機(jī)制天然免疫的生物學(xué)意義*病原相關(guān)識(shí)別模式*模式識(shí)別受體*天然免疫應(yīng)答特點(diǎn)天然免疫的識(shí)別機(jī)制StrategyofHost?Microbesareheterogeneousandcanmutate

FOCUS----Onhighlyconserved structurespresentinlargegroupsofmicroorganisms.

PAMPS----Pathogen-associated

molecularpatterns病原相關(guān)分子模式

（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）定義：一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被非特異性免疫細(xì)胞所識(shí)別。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等。病原相關(guān)分子模式特征

天然免疫系統(tǒng)成分可識(shí)別自己與異己，僅對(duì)病原體應(yīng)答，其識(shí)別病原相關(guān)分子具以下特征：1.病原相關(guān)分子只由病原微生物產(chǎn)生,宿主細(xì)胞不產(chǎn)生。例如，脂多糖僅由細(xì)菌產(chǎn)生，其相應(yīng)的受體識(shí)別脂多糖，因此警告宿主感染微生物。2.被天然免疫系統(tǒng)所識(shí)別的這些結(jié)構(gòu)往往對(duì)微生物的生存或致病性是必不可少的。3.泛特異性：病原相關(guān)分子是由一群或一類微生物所共同具有的保守結(jié)構(gòu)。例如，脂多糖是所有革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)，因此，脂多糖受體可以識(shí)別任何革蘭氏陰性菌感染。StructureofaGram-PositiveCellWallStructureofaGram-NegativeCellWallPathogen-associatedmolecularpatterns(PAMP)Fungi: Cellwall

:mannan,glucansVirus: DoublestrandsRNA,Virion-CompositionParasite:modifiedsugar,parasitespecifiedprotein(GPIAnchorofcytoplasm)Bacterium:損傷相關(guān)分子模式

（Damageassociatedmolecularpattern,DAMP)宿主體內(nèi)組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子，如感染、應(yīng)激、無菌性炎癥、壞死和凋亡等導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)成分的釋放或細(xì)胞外基質(zhì)的降解，形成DAMP。如HMGB1、熱休克蛋白、尿酸等。DAMP可募集和活化固有免疫細(xì)胞，包括DC，促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。DAMP可通過促進(jìn)破壞組織的重構(gòu)而恢復(fù)內(nèi)環(huán)境平衡。定義：一類主要表達(dá)于天然免疫細(xì)胞表面、非克隆性分布、可識(shí)別一種或多種PAMP的識(shí)別分子。PRR的生物學(xué)特征：*較少多樣性；*非克隆性表達(dá):同一類型細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）表達(dá)的PRR具有相同的特異性;*介導(dǎo)快速的生物學(xué)反應(yīng)。，無需細(xì)胞增殖。

模式識(shí)別受體

(Pattern-recognitionreceptors，PRR)Sensorsystems(PRR,PRM)?humoralcomponents:acutephaseproteins,complementendocyticPRRs:scavengerreceptors,lectinreceptorsSignalingPRR:-TLRs(Toll-likereceptors)-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)Hostreceptorsthatsensethemoleculesofpathogens1.分泌型PRR甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）*屬于肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白*識(shí)別并結(jié)合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖*激活MBL補(bǔ)體途徑，發(fā)揮調(diào)理、致炎作用。AcutePhaseProteins

甘露糖受體：特異性識(shí)別微生物細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞吞噬。清道夫受體：識(shí)別并與細(xì)菌細(xì)胞壁某些組分結(jié)合，有效地清除血循環(huán)中的細(xì)菌。膜型PRR2.內(nèi)吞型PRREndocyticpattern-recognitionreceptors

3.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR感受細(xì)胞外病原體的PRR-TLRs(Toll-likereceptors)感受細(xì)胞內(nèi)病原體的PRR-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)

定義：

為一家族分子，因其胞外段與果蠅蛋白Toll同源而得名，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種。

TLR的生物學(xué)特征：

*TLR識(shí)別的配體均屬于保守的PAMP，并向機(jī)體提供微生物感染的信號(hào)；*幾乎所有TLR均可單獨(dú)或共同識(shí)別多種結(jié)構(gòu)不同的配體，某些TLR（TLR4)則須依賴于輔助蛋白才能識(shí)別相應(yīng)配體。*TLR與相應(yīng)配體結(jié)合

啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)。Toll樣受體

（Toll-likereceptor,TLR)

Toll分子在果蠅中的抗感染作用TLR-LigandAP-1,NF-kB,IRF-3,IRF-7KinasesZytokine,KostimulatorischeMolekülesiRNAReleaseofLPS(Endotoxin)fromtheGram-NegativeCellWall3.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR感受細(xì)胞外病原體的PRR-TLRs(Toll-likereceptors)感受細(xì)胞內(nèi)病原體的PRR-NLRs(NOD-likereceptors)-RLHs(RIG-likehelicases)Intracellularsensors

NOD-likereceptorsRIG-likehelicasesLRR識(shí)別

PAMP的效應(yīng)活化天然免疫的效應(yīng)機(jī)制：

-吞噬

-合成抗菌肽-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生：

細(xì)胞因子和趨化因子

誘導(dǎo)APC表達(dá)共刺激分子(B7.1+B7.2)

天然免疫與特異性免疫的識(shí)別特點(diǎn)識(shí)別特點(diǎn)

天然免疫特異性免疫識(shí)別抗原種類僅識(shí)別微生物既可識(shí)別微生物分子抗原和靶分子結(jié)構(gòu)及其產(chǎn)物的組分（PAMP）也可識(shí)別非微生物抗原識(shí)別的特異性泛特異性 高度特異性識(shí)別不同種類的微生物微生物的不同抗原表位識(shí)別受體基因在胚系中編碼在個(gè)體發(fā)育過程中重排 （BCR體細(xì)胞基因突變）識(shí)別受體分布非克隆化 克隆化

固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)快速反應(yīng)：抗原進(jìn)入機(jī)體后0-96h發(fā)揮作用，預(yù)存的固有免疫分子→中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促炎介質(zhì)的釋放；泛特異性：識(shí)別PAMP和DAMP；無細(xì)胞增殖、分化與克隆擴(kuò)增；維持時(shí)間短且無免疫記憶。PhasesofResponseToAnInfection主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識(shí)別天然免疫的生物學(xué)意義天然免疫的生物學(xué)意義抗感染的第一道防線維持機(jī)體自穩(wěn)參與適應(yīng)性免疫：參與適應(yīng)性免疫的啟動(dòng)參與適應(yīng)性免疫的效應(yīng)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答吞噬細(xì)胞對(duì)衰老和死亡細(xì)胞的清除作用紅細(xì)胞衰老紅細(xì)胞自身正常細(xì)胞凋亡細(xì)胞吞噬細(xì)胞天然免疫啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答提供T細(xì)胞第一活化信號(hào)：

APC表面PRR（甘露糖受體，清道夫受體）識(shí)別PAMP

介導(dǎo)APC吞噬、攝取病原體（抗原遞呈）提供T細(xì)胞第二活化信號(hào)：APC表面TLR識(shí)別PAMP

啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

上調(diào)MHC-II類分子和共刺激分子B7的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)：TLR

啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

誘導(dǎo)細(xì)胞因子（如IL-12、趨化因子等）表達(dá)適應(yīng)性免疫與天然免疫的協(xié)同效應(yīng)

Th1-巨噬細(xì)胞

Th17-中性粒細(xì)胞

IgE-肥大細(xì)胞脫顆粒

IC激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑抗體對(duì)吞噬細(xì)胞的調(diào)理作用

ADCC天然免疫影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型

天然免疫細(xì)胞表面PRR

識(shí)別不同PAMP而被激活

表達(dá)不同細(xì)胞因子譜

誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為不同亞群

決定特異性免疫應(yīng)答類型

Th1和Th2細(xì)胞的分化IL-12IFN-

MacrophageNKcellIL-4MastcellTh1Th2Th0