調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

調(diào)血脂藥與

抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs

中國(guó)藥科大學(xué)中藥藥理教研室1整理課件大綱要求1、掌握：調(diào)血脂藥物的分類及代表藥，HMG—CoA復(fù)原酶抑制劑、考來烯胺、普羅布考的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反響。2、熟悉：煙酸，多烯脂肪酸類，苯氧酸類，抗氧化劑抗動(dòng)脈硬化作用。3、了解：血脂及動(dòng)脈硬化的關(guān)系，保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥硫酸多糖類的藥理作用。2整理課件講授目錄概述第一節(jié)調(diào)血脂藥第二節(jié)抗氧化劑第三節(jié)多烯脂肪酸第四節(jié)粘多糖和多糖類復(fù)習(xí)題3整理課件動(dòng)脈粥樣硬化是西方興旺國(guó)家的主要死亡原因。隨著我國(guó)人民生活水平提高和飲食習(xí)慣改變，該病也成為我國(guó)主要死亡原因。動(dòng)脈粥樣硬化始發(fā)兒童時(shí)期而持續(xù)進(jìn)展，通常在中年或者中老年出現(xiàn)病癥。概述4整理課件概述脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白乳糜微?！睠M〕極低度脂蛋白〔VLDL〕中密度脂蛋白〔IDL〕低密度脂蛋白〔LDL〕高密度脂蛋白〔HDL)5整理課件

血漿中所含的脂類膽固醇〔Ch〕膽固醇酯〔CE〕三酰甘油〔TG〕磷脂〔PL〕＋載脂蛋白〔apo〕脂蛋白系統(tǒng)〔LPs〕血漿總膽固醇TC概述6整理課件脂蛋白〔lipoprotein,LP〕概述血脂〔CH〕〔PL〕溶于血漿運(yùn)輸〔膽固醇酯〔CE)7整理課件極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度高密度脂蛋白（HDL）濃度<正常血脂代謝紊亂概述8整理課件概述9整理課件第一節(jié)調(diào)血脂藥

一降低TC和LDL的藥物〔一〕他汀類羥甲基戊二酸甲酰輔酶A〔3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA〕復(fù)原酶抑制劑洛伐他汀〔lovastatin〕辛伐他汀〔simvastatin〕lovastatin的甲基化衍生物普伐他汀〔pravastatin〕美伐他汀的活性代謝產(chǎn)物氟伐他汀〔fluvastatin〕阿伐他汀〔atorvastatin〕10整理課件一降低TC和LDL的藥物HMG-CoA復(fù)原酶是合成膽固醇的限速酶；他汀類化學(xué)結(jié)構(gòu)中開環(huán)羥基酸局部與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分類似；

因此，可于膽固醇合成的早期階段，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA復(fù)原酶；抑制肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。第一節(jié)調(diào)血脂藥11整理課件【藥理作用】一〕他汀類1調(diào)血脂作用及作用機(jī)制2非調(diào)血脂作用他汀類有明顯的調(diào)血脂作用對(duì)LDL－C的降低作用最強(qiáng)，TC次之降TG作用很弱調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，4～6周達(dá)頂峰HDL－C略有升高。1改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反響性2抑制血管平滑肌細(xì)胞〔VSMCs〕的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡3減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小4降低血漿C反響蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反響5抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能6抑制血小板聚集和提高纖溶活性等第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物12整理課件第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物13整理課件【臨床應(yīng)用】1主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥3也可用于Ⅱ型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥2對(duì)于病情較嚴(yán)重者可與膽汁酸結(jié)合樹脂合用。一〕他汀類第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物14整理課件【不良反響及本卷須知】1〕較少而輕，大劑量應(yīng)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反響、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反響。2〕轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶〔CPK〕升高。3〕偶有橫紋肌溶解癥，與苯氧酸類如吉非貝齊、煙酸類、紅霉素、環(huán)孢素合用可加重，應(yīng)引起重視4〕孕婦及有活動(dòng)性肝病〔或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高〕者禁用一〕他汀類第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物15整理課件二〕膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺〔消膽胺，cholestyramine〕考來替泊〔降膽寧，colestipol〕此類藥物進(jìn)人腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量消耗Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低。其強(qiáng)度與劑量有關(guān)，apoB也相應(yīng)降低，但HDL幾無改變。對(duì)TG和VLDL的影響較小。第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物16整理課件CH吸收肝CHCH轉(zhuǎn)化成膽汁酸【作用機(jī)制】CH7-а-羥化酶肝..膽汁酸腸道膽汁酸重吸收考來烯胺膽汁酸腸道絡(luò)合物排出體外7-а-羥化酶活性腸膽汁酸重吸收第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物——膽汁酸結(jié)合樹脂17整理課件肝CH與HMG－CoA復(fù)原酶抑制劑合用，降脂作用增強(qiáng)肝細(xì)胞外表LDL受體LDL向肝中轉(zhuǎn)移LDL去除LDL-C、TCHMG－CoA復(fù)原酶活性肝合成CH第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物——膽汁酸結(jié)合樹脂18整理課件【臨床應(yīng)用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥對(duì)純合子家族性高Ch血癥無效對(duì)Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與降TG和VLDL的藥物配合應(yīng)用。二〕膽汁酸結(jié)合樹脂第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物——膽汁酸結(jié)合樹脂19整理課件【不良反響】少數(shù)人用后可能有便秘、腹脹、曖氣和食欲減退等，一般在兩周后可消失，假設(shè)便秘過久，應(yīng)停藥。偶可出現(xiàn)短時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等可干擾脂溶性維生素吸收。二〕膽汁酸結(jié)合樹脂第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物——膽汁酸結(jié)合樹脂20整理課件三〕酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥甲亞油酰胺〔melinamide〕抑制?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶〔acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯的轉(zhuǎn)化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇酯的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于膽固醇的逆化轉(zhuǎn)運(yùn)，使血漿及組織膽固醇降低。適用于Ⅱ型高脂蛋白血癥。第一節(jié)調(diào)血脂藥21整理課件二、降低TG及VLDL的藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強(qiáng)度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強(qiáng)非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)。第一節(jié)調(diào)血脂藥22整理課件〔一〕貝特類【作用機(jī)制】第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物1〕抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL2〕增強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝3〕增加HDL的合成，減慢HDL的去除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn)4〕促進(jìn)LDL顆粒的去除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體α〔peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α〕，調(diào)節(jié)LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表達(dá)，降低apoCⅢ轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI的生成。23整理課件一〕貝特類【臨床應(yīng)用】用于原發(fā)性高TG血癥對(duì)III型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于Ⅱ型糖尿病的高脂蛋白血癥第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物24整理課件一〕貝特類【不良反響】主要為消化道反響，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)?；几文懠膊?、孕婦、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強(qiáng)口服抗凝藥的抗凝活性。與他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物25整理課件二〕煙酸〔nicotinicacid〕【藥理作用】降低血漿TG和VLDL，降低LP〔a〕【作用機(jī)制】煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料缺乏，減少VLDL的合成和釋放，使LDL來源減少。煙酸還抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用。第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物26整理課件二〕煙酸〔nicotinicacid〕【藥理作用】煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預(yù)防實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化，并證明其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與在體內(nèi)轉(zhuǎn)化煙酚胺的作用無關(guān)；煙酸降低血漿TG和VLDL，服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱，用藥5～7日生效，3～5周達(dá)Emax與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用，作用增強(qiáng)，升高血漿HDL最近認(rèn)為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物27整理課件二〕煙酸〔nicotinicacid〕【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)Ⅱb和Ⅳ型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP〔a〕血癥?！静涣挤错懠氨揪眄氈科つw潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物28整理課件阿西莫司〔acipimox〕作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用高LP〔a〕血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物29整理課件三、降低Lp〔a〕的藥物脂蛋白〔a〕〔Lp〔a〕〕是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性。流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿LP〔a〕升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是PTCA后再狹窄的危險(xiǎn)因素。降低血漿LP〔a〕水平，已經(jīng)成為防治AS研究的熱點(diǎn)。第一節(jié)調(diào)血脂藥30整理課件第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低Lp〔a〕的藥物31整理課件第二節(jié)抗氧化劑氧自由基〔oxygenfreeradical〕在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和開展中發(fā)揮重要作用。1〕氧自由基可使血管內(nèi)皮損傷；已經(jīng)證明Ox-LDL影響動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生和開展的多個(gè)過程，2〕LP〔a〕和VLDL也可被氧化增強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用；3〕具抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化，轉(zhuǎn)化為致動(dòng)脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和開展的重要措施。32整理課件第二節(jié)抗氧化劑33整理課件第二節(jié)抗氧化劑普羅布考〔丙丁酚，probucol〕【藥理作用】為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)〔為維生素E的5-6倍〕，進(jìn)人體內(nèi)分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制HMG－COA復(fù)原酶，使Ch合成減少２５％并能增加LDL的去除，血漿LDL－C水平降低１０－１５％，HDL-C降低30%，.對(duì)VLDL、TG影響較少提高HDL數(shù)量和活性，增加HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)去除加快。第二節(jié)抗氧化劑34整理課件第二節(jié)抗氧化劑【作用機(jī)制】

普羅布考的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。1．抗氧化作用2．調(diào)血脂作用3．對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響【臨床應(yīng)用】用于各型高Ch血癥對(duì)繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。有報(bào)道普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。抑制OX－LDL的生成及其引起的一系列病變過程可降低冠心病發(fā)病率可使動(dòng)脈粥樣硬化病變停止開展或消退可緩解心絞痛,改善缺血性心電圖第二節(jié)抗氧化劑35整理課件第三節(jié)多烯脂肪酸多烯脂肪酸類〔Polyenoicfattyacids〕又稱多不飽和脂肪酸類〔PUFAs〕。36整理課件第三節(jié)多烯脂肪酸n－3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸〔eicosapentaenoicacid，EPA〕二十二碳六烯酸〔docosahe。enolcacid,DHA〕1．調(diào)血脂作用降低TG及VLDL－TG的作用較強(qiáng)，升高HDL－C，明顯升高HDL2，apoAⅠ／apoAⅡ比值明顯加大。DHA能降低TC和LDL－C，而EPA作用弱37整理課件n－3型多烯脂肪酸2．非調(diào)血脂作用抗血小板聚集、抗血栓形成和擴(kuò)張血管的作用抑制VSMCS的增殖和遷移增加紅細(xì)胞的可塑性，改善微循環(huán)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化早期的白細(xì)胞一內(nèi)皮細(xì)胞炎性反響的多種細(xì)胞因子表達(dá)呈明顯的抑制作用。第三節(jié)多烯脂肪酸38整理課件n－3型多烯脂肪酸【臨床應(yīng)用】適用于高TG性高脂血癥。對(duì)心肌梗死患者的預(yù)后有明顯改善亦可用于糖尿病并發(fā)高脂血癥等。第三節(jié)多烯脂肪酸39整理課件第四節(jié)粘多糖和多糖類肝素、低分子量肝素天然類肝素〔硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、冠心舒〕

40整理課件第四節(jié)粘多糖和多糖類【作用】1．調(diào)血脂。2．保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮。3．↓WBC黏附及遷移。4．↓VSMCs增殖和遷移。5．抗血栓形成

第四節(jié)粘多糖和多糖類41整理課件思考題１、表達(dá)他汀類的作用機(jī)制及應(yīng)用。２、試述調(diào)血脂藥的分類及代表藥。42整理課件HMG-CoA復(fù)原酶Ch合成肝中LDL受體表達(dá)肝中ApoB-100合成LDLIDL去除VLDL合成一〕他汀類第一節(jié)調(diào)血脂藥43整理課件【作用機(jī)制】

升高HDL是由于使TG濃度降低導(dǎo)致HDL分解代謝減少所致,有利于Ch的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA第一節(jié)調(diào)血脂藥44整理課件原發(fā)性高脂蛋白血癥分為家族性〔遺傳性〕和散發(fā)性,前者的家族成員可出現(xiàn)本??；后者無遺傳因素,也無繼發(fā)因素。家族性高脂蛋白血癥可按脂蛋白代謝紊亂的主要環(huán)節(jié)劃分。45整理課件

與CM和VLDL代謝異常有關(guān)的病包括：①家族性混合性高脂蛋白血癥。一種常染色體顯性遺傳病。60歲前