結(jié)核病的藥物治療-課件

結(jié)核病的藥物治療結(jié)核病的藥物治療2你怎么稱呼老師？如果老師最后沒有總結(jié)一節(jié)課的重點(diǎn)的難點(diǎn)，你是否會(huì)認(rèn)為老師的教學(xué)方你所經(jīng)歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽曬，也不怕那風(fēng)雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學(xué)問無顏見爹娘“太陽當(dāng)空照，花兒對(duì)我笑，小鳥說早早早……”5是本世紀(jì)嚴(yán)重危害人類健康的主要傳染病，是是全球關(guān)注的公共和社會(huì)問題，是我國(guó)重點(diǎn)控制的主要疾病之一。20世紀(jì)60年代起結(jié)核病化學(xué)治療成為公認(rèn)的控制結(jié)核病的主要武器，使新發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病治愈率達(dá)到95％以上。20世紀(jì)80年代中期以來，結(jié)核病出現(xiàn)全球惡化趨勢(shì)。6客觀原因7HIV感染的流行多重耐藥的結(jié)核分枝桿菌感染的增多貧困人口增長(zhǎng)移民主觀原因缺乏對(duì)結(jié)核病流行回升的警惕性和結(jié)核病控制復(fù)雜性的深刻認(rèn)識(shí)放松和削弱對(duì)結(jié)核病控制的投入和管理結(jié)核分枝桿菌8種屬放線菌目、分枝桿菌科、分枝桿菌屬。分類人型牛型非洲型鼠型分布9肺結(jié)核90%肺部肺外結(jié)核10%胸膜淋巴結(jié)腹部泌尿生殖道皮膚關(guān)節(jié)和骨骼腦膜多形性01痰標(biāo)本中可呈T、V、Ｙ形，及絲狀、球狀、棒狀抗酸性02耐酸染色呈紅色，可抵抗鹽酸酒精脫色生長(zhǎng)緩慢其增代時(shí)間為14~20小時(shí)，適宜生長(zhǎng)溫度37度。抵抗力強(qiáng)04對(duì)干燥、冷、酸、堿抵抗力強(qiáng)菌體結(jié)構(gòu)復(fù)雜0510類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖類生物學(xué)特性臨床表現(xiàn)11傳播途徑易感人群傳染源繼發(fā)性肺結(jié)核患者12飛沫傳播嬰幼兒、老年人、

HIV感染者、免疫抑制劑使用患者、慢性疾病患者、移居到城市的山區(qū)及農(nóng)村居民結(jié)核病在人群中的傳播肺結(jié)核診斷13結(jié)核菌的涂片和培養(yǎng)檢查：利用痰或分泌物(膿)、滲出液進(jìn)行涂片檢查可提供結(jié)核桿菌存在的依據(jù)，目前多采用齊爾-內(nèi)爾森二氏抗酸染色法。結(jié)核菌的數(shù)量在10000/ml可為陽性，若細(xì)菌數(shù)量少于此量則呈陰性。還可利用合成培養(yǎng)基，因結(jié)核菌繁殖緩慢需要4～8周方能獲得結(jié)果。目前多用勒文斯坦-延森二氏改良培養(yǎng)基。培養(yǎng)出結(jié)核菌應(yīng)進(jìn)行煙酸試驗(yàn)及過氧化氫酶試驗(yàn)，陽性者可與其他非典型抗酸菌桿菌相區(qū)別。肺結(jié)核診斷14X射線檢查：利用胸部X射線檢查，可了解肺部損害情況。此外，骨、關(guān)節(jié)結(jié)核病

X射線照片對(duì)診斷也有重要意義，泌尿生殖器結(jié)核病時(shí)的上行性及逆行性腎盂造影、腸結(jié)核的胃腸鋇劑造影也是診斷這些疾病的重要手段。肺結(jié)核診斷15結(jié)核菌素試驗(yàn)：此檢測(cè)系是否受過結(jié)核菌感染的指標(biāo)。已受過感染者則多呈陽性，未受過感染者則多為陰性。近來用結(jié)核菌素試驗(yàn)判斷結(jié)核病的活動(dòng)程度有一定參考價(jià)值。方法是使用舊結(jié)核菌素(OT)1:2000倍0.1ml(5TU)或PPDRT-230.1ml(結(jié)核菌純蛋白衍化物)3TU注射于左前臂屈側(cè)中央，經(jīng)48～72小時(shí)后測(cè)量硬結(jié)直徑(不是發(fā)紅直徑)。但應(yīng)注意對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)反應(yīng)，會(huì)因受測(cè)者當(dāng)時(shí)的免疫狀態(tài)而有所不同。如病毒感染、癌、結(jié)節(jié)病、應(yīng)用免疫抑制劑、嚴(yán)重感染以及皮質(zhì)激素治療、變態(tài)反應(yīng)前期(感染后2～8周，尚未完成細(xì)胞免疫時(shí))，可呈現(xiàn)暫時(shí)性陰性結(jié)果?？菇Y(jié)核藥物的發(fā)展史161882年--發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，第一個(gè)里程碑1895年--發(fā)現(xiàn)X射線，為結(jié)核病的影響學(xué)診斷打下基礎(chǔ)1897年--證實(shí)肺結(jié)核的主要傳播途徑為飛沫傳播1921年--卡介苗現(xiàn)世，第二個(gè)里程碑1925年--痰中成功培養(yǎng)出結(jié)核桿菌1944年--發(fā)現(xiàn)第一個(gè)治療結(jié)核桿菌的藥物：鏈霉素1946年--合成氨基水楊酸鈉和氨基硫脲1947年--WHO宣布主管結(jié)核病控制1952年--發(fā)現(xiàn)異煙肼，合成吡嗪酰胺，開辟化療新紀(jì)元，第三個(gè)里程碑1958年--發(fā)現(xiàn)卡那霉素抗結(jié)核藥物的發(fā)展史171959年--為不住院病人采取直接監(jiān)視化療方法（DOTS）1961年--發(fā)明乙胺丁醇1962年--發(fā)明卷曲霉素1966年--對(duì)利福霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成利福平。繼而利福噴丁和利福定現(xiàn)世1970年--WHO提出依靠政府力量，推動(dòng)全球控制結(jié)核病工作，成為了第四個(gè)里程碑1971年--以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為主要的藥物療程方案，把療程由

18-24個(gè)月縮短為6個(gè)月1991年--WHO向全球推行6個(gè)月短程化療，為第五個(gè)里程碑1996年--推行3.24為世界抗結(jié)核病日A異煙肼B利福平C乙胺丁醇D鏈霉素E吡嗪酰胺18一線抗結(jié)核病藥異煙肼--“雷米封”，異煙酰肼4-吡啶甲酰肼（137.14）19阻礙結(jié)核菌細(xì)胞壁中磷脂和分枝桿菌病酸的合成，致細(xì)胞壁通透性增加，細(xì)菌失去抗酸性而死。使NDA降解而影響DNA的合成。20與菌株的某種酶結(jié)合，引起結(jié)核桿菌代謝紊亂。異煙肼作用機(jī)制異煙肼作用特點(diǎn)21對(duì)結(jié)合菌有高度抗菌作用，MIC為0.02-0.2μg/ml，對(duì)繁殖期和靜止期、細(xì)胞內(nèi)外，均有強(qiáng)大的殺菌作用。快乙?；逿

?

0.5-1.6h

，慢乙?；逿

?

3-6h

。蛋白結(jié)合率低，僅為0%-10%，可廣泛分布于全身組織和體液中，在胸腔積液和腦脊液中濃度較高。肝毒性與異煙肼的代謝產(chǎn)物乙酰肼有

關(guān)，快乙?；驼咭阴ｋ略诟?/p>

臟積聚較多，引起肝損。主要

表現(xiàn)為：轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸等，發(fā)生率10%-20%。神經(jīng)系統(tǒng)毒性多見于慢乙?；驼撸⑴c劑量有明顯關(guān)系，主要表現(xiàn)為：周圍神經(jīng)炎、頭痛、頭暈其他皮疹、發(fā)燒、胃腸道反應(yīng)等異煙肼不良反應(yīng)22132423汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.200450歲以上的患者使用本品引起肝炎的發(fā)生率較高。使用期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的肝功能，轉(zhuǎn)氨酶結(jié)果≥正常值3倍時(shí)，應(yīng)考慮停藥！異煙肼為維生素B6的拮抗劑，增加維生

素B6的腎排出量，致周圍神經(jīng)炎的發(fā)作。使用期間，可適當(dāng)補(bǔ)充維生素B6。異煙肼屬妊娠期用藥C類，其可穿過胎盤及乳汁，因此，妊娠期和哺乳期婦女慎用。本品為肝藥酶抑制劑。本品為水溶性制劑，口服后易在小腸內(nèi)吸收，為提高血藥濃度，宜一日量一次空腹頓服，并避免與制酸藥同時(shí)服用。異煙肼的藥學(xué)監(jiān)護(hù)利福平分子量：822.95。表觀分布容積(Vd)為1.6L/kg。蛋白結(jié)合率為80%～91%。進(jìn)食后服藥可使藥物的吸收減少30%，該藥的血消除半衰期(t?)為3～5小時(shí)，多次給藥后有所縮短，為2～3小時(shí)。24利福平作用特點(diǎn)為半合成廣譜殺菌藥，對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌，部分非結(jié)

核分枝桿菌病、麻風(fēng)分枝桿菌病和部分病毒均有抑制作用。其通過抑制細(xì)菌RNA的合成，對(duì)靜止期和繁殖期均有殺菌作用，低濃度時(shí)抑菌，高濃度時(shí)殺菌。主要經(jīng)膽和腸道排

泄，藥物和代謝物均成橘紅色。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)、肝毒性、“流感綜合癥”、過敏反應(yīng)等。251324異煙肼屬妊娠期用藥C類，其可穿過胎盤及乳汁，因此，妊娠期和哺乳期婦女慎用。本品為肝藥酶誘導(dǎo)劑。有肝毒性，膽道梗阻者更易發(fā)生。與異煙肼合用時(shí)，肝損增加，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者轉(zhuǎn)氨酶。間歇用藥較每日連續(xù)用藥更易發(fā)生過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為藥物熱、瘙癢、皮疹、粒細(xì)胞減少等。為提高本品的吸收，宜餐前2小時(shí)空腹頓服。利福平的藥學(xué)監(jiān)護(hù)26汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2004乙胺丁醇與離子鋅絡(luò)合，干擾多胺和金屬離子的功能，從而阻礙核糖核酸的合成，抑制結(jié)核菌的生長(zhǎng)。對(duì)生長(zhǎng)繁殖期細(xì)胞有較強(qiáng)活性，對(duì)靜止期細(xì)菌幾無作用。本品不能透過BBB，并在胸腔積液和腹水中的濃度很低。不良反應(yīng)：球后視神經(jīng)炎、胃腸道反應(yīng)。吡嗪酰胺27為煙酰胺的衍生物，本品對(duì)細(xì)胞外及中性或堿性環(huán)境中的結(jié)核菌無效。不良反應(yīng)：肝臟損害、痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎（代謝物吡嗪酸抑制尿酸的排出）。鏈霉素

為氨基糖苷類抗生素，是第一個(gè)用于抗結(jié)核治療的藥物。以阻礙結(jié)核菌蛋白質(zhì)的合成而起到殺菌的作用。不良反應(yīng)：耳毒性、腎毒性。28藥名縮寫MIC值（μg/ml）成人每日劑量（g）間隔療法一日量（g）異煙肼H0.025-0.050.3-0.40.6-0.8利福平R0.1-0.50.45-0.60.6-0.9鏈霉素S0.5-1.00.75-1.00.75-1.0吡嗪酰胺Z12.51.5-2.02.0-3.0乙胺丁醇E1.0-2.00.75-1.01.5-2.0二線抗結(jié)核病藥卷曲霉素莫西沙星左氧沙星阿米卡星29乙酰水楊酸鈉三線抗結(jié)核病藥----抗結(jié)核病療效不確切的藥物阿莫西林/克拉維酸鉀克拉霉素利奈唑胺亞胺培南/西司他丁鈉30在路上的新型抗結(jié)核藥物藥物類別不良反應(yīng)研究備注貝達(dá)喹啉（Bedaguiline）二芳基喹啉類QT延長(zhǎng)不能解釋的超額死亡率Ⅲ期由美國(guó)強(qiáng)生公司研發(fā)，作用于細(xì)菌

ATP

合成酶的低聚體亞單位來抑制結(jié)核桿菌ATP

合成酶Delamanid(OPC-67683)硝基咪唑類耐受性良好QT延長(zhǎng)Ⅲ期由日本大冢制藥有限公司研發(fā)，通過抑制分枝菌酸的合成而抑制細(xì)胞壁的生物合成。Sute-zolid（

PNU-100480）噁唑烷酮類Ⅱ期由美國(guó)輝瑞制藥有限公司研發(fā)，通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。SQ-109二胺類衍生物Ⅱ期由Sequella

公司篩選的新型抗結(jié)核化合物，其活性在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中比乙胺丁醇高10

倍。其半衰期長(zhǎng)，藥效持久，劑量耐受性好，用藥安全。31馬鵬飛江云貴.抗結(jié)核病化療藥物研究新進(jìn)展.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志[J].2015-03-27化療治療的生物學(xué)機(jī)制A菌群：快速繁殖，巨噬細(xì)胞外、空洞干酪液化---異煙肼、利福平、鏈霉素B菌群：半靜止，巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境、空洞壞死組織---吡嗪酰胺C菌群：半靜止半繁殖，突然短暫間歇生長(zhǎng)---利福平D菌群：休眠狀態(tài)，不繁殖，數(shù)量很少32菌種早期結(jié)核病早期，肺泡內(nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和滲出，肺泡壁充血，病灶內(nèi)血液供應(yīng)好，有利于藥物的滲透、分布，同時(shí)巨噬細(xì)胞活躍，可吞噬大量的結(jié)核菌，有利于促進(jìn)組織的修復(fù)和有效殺滅結(jié)核菌適量過量使用抗結(jié)核藥物，會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生

率，用量不足又易誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生，必須根

據(jù)患者年齡、體重，參照抗結(jié)核藥物的劑量表，給予適當(dāng)?shù)闹委焺┝咳淘S多癥狀可在短期內(nèi)消失，2個(gè)月左右大部分敏感菌已被殺滅，但此時(shí)部分非敏感菌及細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌可能依然存活，只有堅(jiān)持用藥才能達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)的目的。聯(lián)合利用多種抗結(jié)核藥物交叉殺菌作用，提高殺菌、滅菌能力，防止結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性規(guī)律規(guī)律投藥可保持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度，以達(dá)到殺

菌作用。不規(guī)則用藥，時(shí)服時(shí)斷，導(dǎo)致血藥濃度

高低不一，在低濃度下達(dá)不到殺菌和抑菌的作用，反而會(huì)誘發(fā)細(xì)菌的耐藥性抗結(jié)核藥物使用原則33標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案34初治涂陽肺結(jié)核治療方案每日用藥方案2HRZE/4HR間歇用藥方案2H3R3Z3E3/4H3R3注：英文字母前面數(shù)值為需要用藥月數(shù)，英文字母后下角數(shù)值為每周用藥次數(shù)；/前表示強(qiáng)化期，/后表示鞏固期。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案復(fù)治涂陽肺結(jié)核治療方案每日用藥方案2HRZSE/4-6HR間歇用藥方案2H3R3Z3S3E3/6H3R3E