糖尿病與神經(jīng)并發(fā)癥治療進(jìn)展CDS 2023

一、長(zhǎng)效藥物可簡(jiǎn)化治療方案，改善依從性及臨床結(jié)局所有慢性疾病都需要長(zhǎng)期管理，必須考慮治療依從性，尤其在多種藥物治療無(wú)法達(dá)標(biāo)時(shí)[1]。在2型糖尿病(T2DM)領(lǐng)域，治療依從性差問(wèn)題尤為突出[2-5]。分析表明，治療方案復(fù)雜程度是影響依從性的重要因素之一[6]。治療方案越復(fù)雜，糖尿病患者血糖控制越差、痛苦越大、并發(fā)癥越多，疾病負(fù)擔(dān)更重[7]。因此，提高依從性對(duì)T2DM患者至關(guān)重要，有助于改善血糖控制和臨床結(jié)局，節(jié)省醫(yī)療支出，并提高生活質(zhì)量[8-10]。盡可能簡(jiǎn)化治療、優(yōu)先使用長(zhǎng)效藥物或許是提高治療依從性的可行措施，且在骨質(zhì)疏松、心血管病、糖尿病等多種慢病管理中得到證實(shí)[11-15]。用藥頻率減少不僅可以提高依從性，而且能夠改善治療效果，進(jìn)而降低醫(yī)療花費(fèi)[16]。DPP-4i尤其長(zhǎng)效制劑明顯提高T2DM治療依從性在糖尿病治療藥物中，二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i)得到廣泛應(yīng)用，療效和安全性被普遍認(rèn)可，在依從性方面亦有多國(guó)研究證據(jù)。無(wú)論薈萃分析、隨機(jī)對(duì)照研究還是回顧性觀察性研究，均顯示DPP-4i治療依從性高于其他多種口服降糖藥，且治療滿意度更高[17-19];尤其當(dāng)從日制劑轉(zhuǎn)換至周制劑時(shí)，DPP-4i治療滿意度和依從性進(jìn)一步提升(圖治療滿意度依從性圖1.從DPP-4i日制劑轉(zhuǎn)換至周制劑，滿意度和依從性進(jìn)一步提升超長(zhǎng)效DPP-4i考格列汀降低給藥頻率，優(yōu)化T2DM治療考格列汀(HSK7653)是我國(guó)海思科醫(yī)藥集團(tuán)自主研發(fā)的首款雙周超長(zhǎng)效DPP-4i,半衰期長(zhǎng)、DPP-4抑制持久、藥物相互作用少、肝腎功能不全患者不增加藥物暴露，這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了其臨床獲益，并在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)。I期健康受試者單次給藥劑量遞增研究顯示，考格列汀半衰期可達(dá)131.5小時(shí)。Ⅱ期研究數(shù)據(jù)表明，在中國(guó)T2DM患者中，考格列汀每?jī)芍芙o藥一次，血藥濃度趨于穩(wěn)態(tài)；不同劑量(10mg、25mg和50mg)的DPP-4抑制率均在80%以上，可有效維持對(duì)DPP-4的抑制作用(圖2);治療后血漿活性GLP-1水平顯著高于安慰劑，且HbA?c降幅更大[22]。=半衰期長(zhǎng)，兩周給藥一次DPP-4平均抑制率達(dá)80%以上，確定兩周一次的用藥頻率DPP-4抑制率均在80%以上考格列汀(HSK7653)圖2.不同劑量考格列汀兩周一次給藥，可有效維持對(duì)DPP-4的抑制作用在Ⅲ期研究HSK7653-301中,對(duì)于未使用過(guò)降糖藥的T2DM患者，考格列汀單藥治療24周有效降低HbA?c超過(guò)0.9%,下降[23]。Ⅲ期研究HSK7653-302結(jié)果顯示，在僅接受二甲雙胍治療的T2DM患者中，第24周時(shí)，加用雙周制劑考格列汀與日制劑利格列汀的降糖療效相當(dāng)(圖4),各訪視點(diǎn)HbA1c均呈下降趨勢(shì)，并持續(xù)至第24周[24]。兩項(xiàng)皿期研究均發(fā)現(xiàn)考格列汀治療的不良事件發(fā)生與安慰劑或?qū)φ账幬锵嗨?，總體安全性良好，患者依從性好，偶有不規(guī)律服藥但不影響降糖效果，低血糖副作用少，長(zhǎng)期用藥安全。圖3.HSK7653-301研究：考格列汀單藥治療有效降低HbA?c超過(guò)0.9%,顯著優(yōu)于安慰劑組圖4.HSK7653-302研究：聯(lián)合二甲雙胍時(shí)，雙周制劑考格列汀與日制劑利格列汀降糖療效相當(dāng)二、痛性糖尿病神經(jīng)病變?cè)\療進(jìn)展1疾病概述糖尿病神經(jīng)病變(DNP)是糖尿病最常見慢性并發(fā)癥。數(shù)據(jù)顯示，約50%糖尿病患者會(huì)發(fā)生DNP[25],13%～35%的糖尿病患者存在痛性糖尿病神經(jīng)病變(PDPN)[26]。女性、年齡≥65歲、病程≥10年、BMI≥30kg/m2、HbA1c≥7%及高血壓是PDPN的危險(xiǎn)因素[27]。73.11%的中國(guó)PDPN患者為中重度疼痛，嚴(yán)重程度與糖尿病和PDPN病程顯著相關(guān)[28]。PDPN危害巨大，使患者截肢、下肢感染、跌倒及相關(guān)損傷風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，廣泛且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及社會(huì)功能，由此帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2、指南更新及治療現(xiàn)狀近年來(lái)，中國(guó)2018《糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》[29]和《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專家共識(shí)(2021年版)》(圖5)[30]、美國(guó)2022AAN口服和外用藥物治療痛性糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變指南[31]及2022ADAPDPN診治指南[32]等相繼公布，對(duì)包括PDPN在內(nèi)的DPN篩查、診斷和管理流程及藥物治療進(jìn)行了相應(yīng)推薦。TCA類25~75mg,1~3次/日100~300mg/d,1~3次/日曲馬多辣椒堿霜?jiǎng)?0.025%~0.25%) 圖5.中國(guó)專家共識(shí)關(guān)于糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛(DPNP)的治療推薦盡管如此，真實(shí)臨床實(shí)踐中DPNP治療現(xiàn)狀并不樂(lè)觀。歐洲調(diào)研顯示，半數(shù)DPNP患者未得到及時(shí)診斷，56%未被處方疼痛治療藥物；阿片類藥物處方量高于一線抗驚厥類藥和抗抑郁藥[33]。中國(guó)數(shù)據(jù)顯示，PDPN治療率僅19.52%,11.71%為非指南推薦用藥[281。一項(xiàng)美國(guó)在線調(diào)研發(fā)現(xiàn)，58%的PDPN患者對(duì)當(dāng)前治療不滿意[34]。究其原因，可能與PDPN治療藥物存在類效應(yīng)且總體療效有限[31]、指南推薦一線藥物處方率低/用藥劑量和療程不足/依從性差[35]、尋求處方藥物面臨諸多挑戰(zhàn)[34]等有關(guān)。面對(duì)PDPN治療不足與不規(guī)范并存，在提高臨床管理和加強(qiáng)患者教育的同時(shí)，亟需引入更加有效、安全、方便的藥物。3、診療進(jìn)展目前國(guó)際上有多款PDPN治療新藥正在研發(fā)，其中電壓門控鈣離子通道調(diào)節(jié)劑值得期待，日本已有一款藥物上市，我國(guó)海思科醫(yī)藥集團(tuán)的苯磺酸克利加巴林(HSK16149)已完成2項(xiàng)PDPN相關(guān)的3期臨床試驗(yàn)，正在申報(bào)上市階段。作為第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，苯磺酸克利加巴林對(duì)α2δ亞基靶點(diǎn)結(jié)合活性更強(qiáng)，生物利用度更高，藥代動(dòng)力學(xué)呈線性特征，治療指數(shù)更高，中樞安全性更好(表1)[36-38],使其能夠快速起效、持續(xù)有效、無(wú)需滴定，且不良反應(yīng)少。表1.三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑特性比較口服生物利用度隨劑量增加而下降//大鼠轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)(起效劑量)/HSK16149-201/301和HSK16149-303是觀察苯磺酸克利加巴林治療糖尿病周圍神經(jīng)痛療效和安全性的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。前者對(duì)苯磺酸克利加巴林與安慰劑和普瑞巴林膠囊進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)苯磺酸克利加巴林40mg/d、80mg/d無(wú)需滴定，快速起效，第2天即顯著緩解疼痛，改善睡眠，且具有良好安全性；后者觀察苯磺酸克利加巴林的長(zhǎng)期治療作用，發(fā)現(xiàn)其治療PDPN持續(xù)有效長(zhǎng)達(dá)52周，治療期間不良反應(yīng)以輕中度為主[39]。無(wú)需滴定、快速起效可能是苯磺酸克利加巴林的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，利于更快緩解疼痛；而安全性相對(duì)良好，持續(xù)有效鎮(zhèn)痛，能進(jìn)一步提高患者治療滿意度和依從性。三、討論環(huán)節(jié)：權(quán)威專家熱議糖尿病與神經(jīng)并發(fā)癥治療破局之道在超長(zhǎng)效口服藥研究進(jìn)展相關(guān)討論中，專家們一致認(rèn)為，治療依從性與T2DM患者的治療效果和臨床結(jié)局關(guān)系匪淺，而服藥頻次或合并用藥較多則對(duì)依從性造成了顯著影響。長(zhǎng)效藥物可以減少服藥頻次，提高患者依從性，更好地促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)，進(jìn)而優(yōu)化長(zhǎng)期結(jié)局。在療效相似的情況下，相較于長(zhǎng)效注射制劑，長(zhǎng)效口服制劑肯定會(huì)成為T2DM患者的優(yōu)先選擇。此外，加強(qiáng)患者教育，使其認(rèn)識(shí)到堅(jiān)持用藥的重要性，也有助于提高依從性?；颊哌€可采用記事本、手機(jī)APP等提醒用藥，提高治療依從性。DPP-4i在各大學(xué)術(shù)會(huì)議上的熱度相較以往有所下降，但在今年ADA年會(huì)上，考格列汀的Ⅲ期研究HSK7653-301被接收以口頭報(bào)告形式展示，凸顯出這種創(chuàng)新DPP-4i雙周制劑仍受到大家的關(guān)注和期待，有望為T2DM提供更多治療新選擇。在痛性糖尿病神經(jīng)病變?cè)\療進(jìn)展相關(guān)討論中，專家們提到，糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病慢性并發(fā)癥中最殘酷的一種，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，患病率非常高卻未得到足夠重視，治療手段多但療效有限，未被滿足的治療需求尤為突出。相對(duì)來(lái)說(shuō)，痛性神經(jīng)病變治療推薦較為明確，但既往一些藥物依從性較差，隨著服藥時(shí)間延長(zhǎng)，療效下降，且會(huì)出現(xiàn)一些中樞不良反應(yīng)。苯磺酸克利加巴林作為第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看其鎮(zhèn)痛起效快，同時(shí)服用方便，療效較確切，在52周研究期間依從性不錯(cuò)，安全性良好，期望其能夠盡早上市，對(duì)患者來(lái)說(shuō)是個(gè)莫大的福音。也希望未來(lái)有更多企業(yè)和科學(xué)家加入到神經(jīng)病變的藥物研發(fā)中來(lái)，為這些并發(fā)癥治療提供更新、更好的手段。四依從性差是糖尿病等慢性病管理的主要問(wèn)題，長(zhǎng)效制劑為提高依從性提供了便利條件。研究發(fā)現(xiàn)DPP-4i的依從性優(yōu)于其他多種口服降糖藥