《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》非口服藥物的吸收

第三章

非口服給藥的吸收2023/12/121一、給藥部位與吸收途徑注射方式：靜脈、皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、玻璃體內(nèi)、局部等靜脈注射：上腔靜脈

下腔靜脈

心

肺（肺首過效應(yīng)）

全身作用部位動脈注射：無肺首過效應(yīng)，但危險性大第一節(jié)注射給藥2023/12/122靜脈注射副作用大肌內(nèi)注射或皮下注射時刺激性太大的藥物必須靜脈注射靜脈注射容量小于50ml大容量注射采用靜脈滴注劑型：水溶液或乳劑靜脈注射（滴注）2023/12/123肌內(nèi)注射較安全有吸收過程，但吸收程度高，與靜脈注射相當(dāng)容量一般為2~5ml溶液、乳劑、混懸劑溶媒為水、復(fù)合溶媒以油為溶媒可以緩釋2023/12/124皮下與皮內(nèi)注射血流慢局麻藥、長效胰島素、植入劑、油混懸劑皮下注射容量1~2ml皮內(nèi)注射容量0.1~0.2ml皮內(nèi)注射藥物難以進(jìn)入體循環(huán)，一般用作診斷與過敏試驗2023/12/125二、影響注射給藥吸收的因素影響藥物擴(kuò)散速度和注射部位血流的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)劑型因素（血管外注射）2023/12/126注射部位的血流狀態(tài)：上臂三角?。敬笸韧鈧?cè)?。就未蠹×馨鸵旱牧魉伲核苄源蠓肿雍陀腿芤喊茨蜔岱筮\動腎上腺素收縮血管，合用減少吸收生理因素2023/12/127分子量解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑3nm，允許＜800的藥物分子通過難溶性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速過程蛋白結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度＜透膜速率時，成為限速過程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量藥物的理化性質(zhì)2023/12/128溶出速率：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W型乳劑＞W(wǎng)/O型乳劑＞油混懸劑劑型因素2023/12/129溶液型注射劑混合溶媒：注射后藥物可能析出；安定注射液，療效不如口服好嚴(yán)重偏離生理pH的溶媒：在組織液的pH下可析出沉淀滲透壓：低滲→被動擴(kuò)散速率↑；高滲→被動擴(kuò)散速率↓；以油為溶媒：擴(kuò)散慢而少，肌注形成貯庫而緩慢吸收高分子附加劑：提高粘度，產(chǎn)生延效作用2023/12/1210有溶出與擴(kuò)散過程：吸收較慢遵循溶出擴(kuò)散定律粘度增加，溶出變慢，擴(kuò)散變慢0.1~2

m的微粒經(jīng)靜脈、動脈或腹腔注射后主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝脾攝取油混懸液吸收緩慢，長達(dá)數(shù)周至數(shù)月

混懸型注射劑2023/12/1211O/W型乳劑，粒徑為1

m左右，靜注易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通過淋巴系統(tǒng)吸收乳劑型注射劑2023/12/1212第二節(jié)口腔黏膜給藥局部治療：漱口劑、氣霧劑、膜劑、片劑全身作用：舌下片、粘附片、貼膏、口腔崩解片頰黏膜(buccalmucosa)和舌下黏膜(sublingualmucosa)是藥物全身吸收的良好部位牙齦和硬腭亦可作為給藥部位口腔吸收可繞過肝首過效應(yīng)唾液pH=5.8~7.42023/12/1213二、影響口腔黏膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮膚與小腸黏膜之間。復(fù)層扁平細(xì)胞是藥物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下＞頰＞牙齦＞腭藥物吸收以擴(kuò)散為主，脂溶性藥物較易吸收對藥物的味覺要求較高：制劑應(yīng)矯味唾液的沖洗作用：使舌下片劑保留時間很短2023/12/1214劑型因素口腔黏膜的滲透能力遵循pH分配學(xué)說，受脂溶性、解離度、分子量的影響。舌下給藥制劑藥物滲透能力強(qiáng)，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強(qiáng)的藥物。如脂溶性藥物，可以為片劑、噴霧劑等頰膜吸收較舌下慢，藥物停留時間短，生物粘附制劑可提高滯留與吸收吸收促進(jìn)劑：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等2023/12/1215第三節(jié)皮膚給藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystem)貼片(patches)軟膏劑(ointments)局部或全身作用藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運細(xì)胞間隙擴(kuò)散（皮膚附屬器途徑）通過細(xì)胞膜擴(kuò)散（表皮途徑）【主要】2023/12/1216皮膚的結(jié)構(gòu)角質(zhì)層是藥物滲透的主要屏障2023/12/1217影響藥物經(jīng)皮滲透的因素生理因素主要影響因素：個體差異、動物種屬、

年齡、性別、用藥部位、皮膚的狀態(tài)部位：陰囊＞耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部皮膚的水化作用微生物的降解作用角質(zhì)層的積蓄問題病理狀態(tài)溫度2023/12/1218劑型因素藥物的理化性質(zhì)分子量：＞600的藥物難以透過脂溶性：油/水分配系數(shù)大，易透過；太大，積聚于角質(zhì)層分子型易透過給藥系統(tǒng)的性質(zhì)藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越快，越有利于吸收。基質(zhì)對藥物的親和力不應(yīng)太大脂質(zhì)體促透溶解與分散藥物的介質(zhì)的影響給藥系統(tǒng)的pH值給藥系統(tǒng)的表面積：調(diào)節(jié)給藥劑量2023/12/1219透皮吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層，干擾脂質(zhì)分子的有序排列，增加脂質(zhì)的流動性，有助于藥物分子的擴(kuò)散；溶解角質(zhì)層的類脂，影響藥物的皮膚分配，促進(jìn)水化提高透皮速率種類：吐溫類、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇類、芳香精油、尿素、水楊酸等2023/12/1220第四節(jié)鼻黏膜給藥局部作用：殺菌、抗病毒、血管收縮、抗過敏全身作用多肽和蛋白質(zhì)藥物的吸收劑型：滴鼻液、噴鼻劑、氣霧劑、粉霧劑優(yōu)點：血流豐富，吸收快；避開肝首過效應(yīng)，胃腸道作用；可與靜脈注射相媲美；方便成功制劑：鮭魚降鈣素噴霧劑、胰島素鼻用制劑2023/12/1221一、鼻腔的結(jié)構(gòu)和生理2023/12/1222鼻腔生理鼻黏膜上皮僅由一層纖毛柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，吸收面積大血流豐富，通透性高，吸收迅速有豐富淋巴管，是多肽蛋白藥物吸收的主要途徑黏液影響藥物的吸收蛋白水解酶影響藥物的活性2023/12/1223二、影響鼻黏膜吸收的因素生理因素經(jīng)鼻腔吸收通道：經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)通道和細(xì)胞間通道。以前者為主。脂溶性藥物易吸收。一些親水性和離子型藥物的吸收亦比其他黏膜部位好避開肝首過效應(yīng)及胃腸的影響鼻腔病理狀態(tài)影響藥物吸收鼻腔分泌物富多種酶類鼻黏膜纖毛運動：縮短藥物滯留時間，影響生物利用度2023/12/1224劑型因素劑型：溶液、混懸液、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑藥物脂溶性和解離度藥物的相對分子質(zhì)量粒度大?。?gt;50μm沉積于鼻腔；<2μm

被帶入肺部；2~20μm可被鼻腔吸收吸收促進(jìn)劑蛋白與多肽類藥物的吸收2023/12/1225第五節(jié)肺部給藥局部作用和全身作用劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑2023/12/1226一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理呼吸器官：鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊2023/12/1227肺部總表面積約為100m2肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞組成；細(xì)胞間隙存在致密的毛細(xì)血管；與毛細(xì)血管的距離僅1μm。是氣體交換和藥物吸收的良好場所。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝臟首過作用。一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理肺泡表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物（二棕櫚酰卵磷脂），降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態(tài)和功能3%的巨噬細(xì)胞，吞噬作用（肺靶向微球）2023/12/1228二、影響肺部藥物吸收的因素生理因素藥物粒子大小與肺部停留的關(guān)系肺泡部位藥物可停留24小時黏液層可能減慢藥物的吸收黏膜中的巨噬細(xì)胞與代謝酶2023/12/1229藥物的理化性質(zhì)被動擴(kuò)散為主要吸收方式水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收，較直腸、小腸、鼻腔、頰黏膜快分子量：小分子藥物吸收快（＜1000）；大分子藥物可通過細(xì)胞間空隙被吸收，或通過淋巴系統(tǒng)吸收。

蛋白多肽藥物肺部給藥，已成為研究熱點2023/12/1230藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位：＞10μm，沉積在上呼吸道中并很快被清除

2～10μm，支氣管與細(xì)支氣管