慢性乙型肝炎診治新進(jìn)展趙彩彥教授

慢性乙型肝炎診治新進(jìn)展趙彩彥教授流行病學(xué)研究新進(jìn)展實(shí)驗(yàn)室診斷研究新進(jìn)展

治療新進(jìn)展-抗病毒治療方案的優(yōu)化-停藥問(wèn)題-特殊人群治療展望：潛在的新抗病毒藥物作用靶點(diǎn)主要內(nèi)容近年來(lái)乙型肝炎流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生的明顯變化人群HBV感染率和HBsAg流行率明顯下降人群HBV標(biāo)志物模式改變HBV圍生期和水平傳播減少急性乙型肝炎發(fā)病率下降HBeAg陰性乙型肝炎的比例上升HBV變異株增加肝癌的發(fā)病率和死亡率下降莊輝.乙型肝炎流行病學(xué)研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué).流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊(cè),2004,31(3):133-135.莊輝.乙肝流行病學(xué)新進(jìn)展.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.1-7.乙肝疫苗接種

顯著減少圍生期和水平傳播12345678024681012HBsAg陽(yáng)性率(%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.519921992、2006年10歲以下兒童HBsAg陽(yáng)性率1992、2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查2006年齡(歲)莊輝.乙肝流行病學(xué)新進(jìn)展.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.1-7.1992、2006年HBsAg陽(yáng)性率年齡分布1992、2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查1~5~10~15~20~30~40~50~024681012HBsAg陽(yáng)性率(%)19929.710.211.39.611.5年齡(歲)1.01.43.25.420068.28.18.38.09.99.37.6

乙肝疫苗接種普遍開(kāi)展后

青少年的HBsAg陽(yáng)性率顯著下降莊輝.乙肝流行病學(xué)新進(jìn)展.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.1-7.HBV標(biāo)志物模式改變我國(guó)15歲以下兒童抗-HBc陽(yáng)性率明顯下降，而抗-HBs陽(yáng)性率則顯著上升，年齡越小，變化越明顯我國(guó)1992年和目前1～4歲組抗-HBs陽(yáng)性和抗-HBc陽(yáng)性率抗-HBc陽(yáng)性莊輝.乙肝流行病學(xué)新進(jìn)展.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.1-7.進(jìn)行篩查、免疫接種和其它預(yù)防措施后急性乙肝發(fā)病率下降的情況WexlerDL.HepatitisBandrefugees:aclinicalperspective.2002.AccessedAugust19,2005.HBV變異株增加S區(qū)和前S區(qū)變異：可產(chǎn)生免疫逃避株，常規(guī)乙肝疫苗預(yù)防無(wú)效C區(qū)和前C區(qū)變異：在亞洲，HBeAg陰性患者平均50％有前C區(qū)變異P區(qū)變異：最常見(jiàn)的是HBV多聚酶區(qū)發(fā)生變異，長(zhǎng)期應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物可出現(xiàn)各種耐藥變異株莊輝.乙肝流行病學(xué)新進(jìn)展.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.1-7.HBeAg陰性比率上升中國(guó)1992年：68.1%2006年：70.5%意大利1975～1985年：42%1997年：89%歐洲、中東及東南亞已上升為：50～90%HBeAg陰性比率增加的主要原因：HBV長(zhǎng)期持續(xù)感染導(dǎo)致HBeAg血清自發(fā)轉(zhuǎn)化持續(xù)免疫壓力導(dǎo)致HBV變異株的選擇（主要為前C區(qū)和C啟動(dòng)子變異）乙肝疫苗的普遍接種導(dǎo)致急性HBV感染的比例下降（急性HBV感染者多為HBeAg陽(yáng)性）檢測(cè)方法的靈敏度提高各國(guó)HBeAg陰性比率的變化情況莊輝.乙肝流行病學(xué)新進(jìn)展.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.1-7.肝癌的發(fā)病率和死亡率下降1981-1986年0.7/10萬(wàn)1990-1994年0.36/10萬(wàn)臺(tái)灣6-14歲兒童肝癌發(fā)病率：廣西隆安縣10-19歲肝癌死亡率：1969-19885.7/10萬(wàn)1996-20010.4/10萬(wàn)莊輝.乙肝流行病學(xué)新進(jìn)展.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.1-7.流行病學(xué)研究新進(jìn)展

實(shí)驗(yàn)室診斷研究新進(jìn)展

治療新進(jìn)展-抗病毒治療方案的優(yōu)化-停藥問(wèn)題-特殊人群治療

展望：潛在的新抗病毒藥物作用靶點(diǎn)HBsAg定量檢測(cè)可指導(dǎo)臨床抗病毒治療

PegIFNalfa-2a治療48周,

HBsAg水平可預(yù)測(cè)3年后HBsAg清除率對(duì)隨機(jī)多中心研究的回顧性分析,386例HBeAg陰性慢乙肝患者隨機(jī)接受PegIFNalfa-2a(180ug/w)+安慰劑（n=127）或PegIFNalfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d)（n=137）或LAM(100mg/d)單藥（n=122）治療48周，隨訪24周.

MauriziaRB,etal.HEPATOLOGY2009;49:1141-1150.52%12/232.3%4/1713年后HBsAg清除率(%)30%13/432.6%4/155

48周時(shí)HBsAg水平（IU/mL）

≤10>10

48周時(shí)HBsAg較基線下降值（log10IU/mL）>1.0≤1.0P<0.0001P<0.0001HBsAg定量檢測(cè)：HBsAg快速下降可以預(yù)測(cè)HBsAg轉(zhuǎn)陰

log10HBsAg[IU/mL]HBsAg下降的3種模式GLOBE研究中172例經(jīng)LdT治療2年獲得HBVDNA檢測(cè)不到后進(jìn)入2303研究HBeAg陽(yáng)性患者,這些患者在基線.24周.第1年.第2年.第3年接受HBsAg定量檢測(cè)(采用雅培HBsAg檢測(cè)試劑盒).其中163例有完整標(biāo)本.K.Wursthorn,EASL2009.Abstract17.在第1年治療期間，HBsAg快速下降

>1log10IU/mL26%的患者在3年內(nèi)可實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰HBsAg定量檢測(cè)可預(yù)測(cè)停藥后持久應(yīng)答11例替比夫定治療患者因達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換.HBVDNAPCR檢測(cè)不到.ALT正常后至少持續(xù)24周以上;HBeAg陰性患者HBsAg轉(zhuǎn)陰.HBVDNAPCR檢測(cè)不到.ALT正常后至少持續(xù)24周以上)而停藥.謝青.P=0.0490.17周0.210.250.231.491.651.82P=0.031P=0.015P=0.006HBsAg比基線的下降值(－logIU/ml)停藥后無(wú)持久應(yīng)答停藥后維持持久應(yīng)答替比夫定治療104周期間HBsAg水平顯著降低，

可預(yù)測(cè)停藥2年維持完全應(yīng)答瞬時(shí)肝彈性測(cè)定（FibroScan）

－診斷肝纖維化的新方法一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、直觀、可重復(fù)、定量評(píng)價(jià)肝纖維化的一種方法可用于診斷CHB患者顯著纖維化和肝硬化

流行病學(xué)研究新進(jìn)展實(shí)驗(yàn)室診斷研究新進(jìn)展

治療新進(jìn)展-抗病毒治療方案的優(yōu)化-停藥問(wèn)題-特殊人群治療展望：潛在的新抗病毒藥物作用靶點(diǎn)藥物的藥效及安全性特點(diǎn)基線病情特點(diǎn)患者的并發(fā)癥生育要求經(jīng)濟(jì)狀況心理狀態(tài)等可能獲得的應(yīng)答治療方案優(yōu)化選擇需考慮的因素隨訪管理問(wèn)題耐藥問(wèn)題抗病毒治療方案優(yōu)化選擇需考慮的因素侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治療方案的優(yōu)化選擇.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.22-27.

ALT≥2ULNandHBVDNA<9logGLOBE研究:全球注冊(cè)試驗(yàn),隨機(jī)雙盲多中心研究，1367例患者隨機(jī)予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治療2年，HanS,etal.DDW2007.PoterS1777.ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.2009;51:11-20.77%61%020406080100

ALT≥2ULN

治療104周HBVDNA陰轉(zhuǎn)率%n=295n=8056%

總計(jì)

n=458HBeAg陽(yáng)性患者30%47%36%0204060

總計(jì)

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率%n=295n=80替比夫定ALT≥2ULN

n=458ALT≥2ULNandHBVDNA<9log基線優(yōu)化：替比夫定治療基線ALT≥2ULN且HBVDNA<9log的HBeAg陽(yáng)性患者104周約50%獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換GLOBE研究基線優(yōu)化：基線HBVDNA<7log的HBeAg陰性患者治療104周可獲得更高的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率及更低的耐藥率*p<0.05HBeAg陰性患者**57%66%89%82%0%20%40%60%80%100%

所有患者<7log治療104周HBVDNA陰轉(zhuǎn)比率%(n=222)(n=224)(n=91)(n=103)

*26%21%3%11%0%20%40%60%80%100%所有患者<7log

治療104周耐藥發(fā)生率%(n=222)(n=224)(n=91)(n=103)*GLOBE研究:全球注冊(cè)試驗(yàn),隨機(jī)雙盲多中心研究，1367例患者隨機(jī)予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治療2年，HanS,etal.DDW2007.PoterS1777.ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.2009;51:11-20.

GLOBE研究LdTLAM加用無(wú)交叉耐藥的藥物每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次換用/加用藥物或繼續(xù)治療每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次繼續(xù)治療，每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次治療過(guò)程中方案優(yōu)化：

根據(jù)應(yīng)答調(diào)整治療方案提高患者療效不充分應(yīng)答HBVDNA>4log10copies/mL

or>2000IU/mL完全應(yīng)答HBVDNA<300copies/mLor<60IU/mL部分應(yīng)答HBVDNA300?4log10copies/mL

or60–2000IU/mL

24周:早期療效預(yù)測(cè)KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2007;5:890-97.12周:原發(fā)性無(wú)應(yīng)答評(píng)估初始治療24周阿德福韋酯組病毒載量

≥4log10copies/ml的患者占阿德福韋酯組的61%阿德福韋酯

替比夫定-0.89log從24周下降的HBVDNA-2.30log換用替比夫定(n=29)阿德福韋酯(n=26)與基線相比血清HBVDNA的平均變化值（log10）阿德福韋酯周治療過(guò)程中方案優(yōu)化：阿德福韋酯治療24周時(shí)療效欠佳患者換用替比夫定可明顯降低病毒載量ChanLY,etal.AnnInternMed2007;147:745-754.IIIb期隨機(jī).對(duì)照的國(guó)際多中研究,入選的135名HBeAg陽(yáng)性患者經(jīng)兩次隨機(jī)接受替比夫定與阿德福韋酯治療：第一次按照1:2比例隨機(jī)將患者分成兩組：替比夫定組（A組）和阿德福韋酯組（B+C組）。第二次隨機(jī)是在治療24周后，阿德福韋酯組再按照1:1的比例將患者隨機(jī)分成兩組：B組繼續(xù)服用阿德福韋酯繼續(xù)治療到52周；C組患者改為服用替比夫定，繼續(xù)治療到52周（C組）耐藥預(yù)防處理方案優(yōu)化：

強(qiáng)病毒抑制能減少耐藥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)阿德福韋144周耐藥vs48周病毒載量n=114HBeAg陰性患者拉米夫定長(zhǎng)期耐藥vs24周病毒載量(中線29月隨訪)n=159HBeAg陽(yáng)性患者LocarniniSetal.J.Hepatology2005;42(Suppl2):17Yuenetal.,Hepatology2001;34(4):785-791159HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者接受拉米夫定治療長(zhǎng)期隨訪研究(平均隨訪29.6個(gè)月),觀察24周病毒載量與長(zhǎng)期耐藥及病毒學(xué)突破的關(guān)系.114例HBeAg陰性慢乙肝患者接受阿德福韋治療4年,觀察48周病毒載量與144周耐藥關(guān)系管理的優(yōu)化：4P管理模式預(yù)防性Prevention：預(yù)防不良依從性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)性Prediction：預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答及耐藥風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施個(gè)體化Personalization：依據(jù)患者個(gè)體特征、患者需求、治療目標(biāo)、可選擇的藥物進(jìn)行針對(duì)治療參與性Participation：通過(guò)醫(yī)患溝通促使患者全程主動(dòng)參與抗病毒治療的管理侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治療方案的優(yōu)化選擇.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.22-27.抗病毒治療的停藥問(wèn)題：慢乙肝抗病毒治療可以實(shí)現(xiàn)有限療程2009EASL指南：治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)血清HBVDNA檢測(cè)不到(<10-15IU/ml)HBsAg消失伴有/不伴有抗-HBs出現(xiàn)EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.JournalofHepatology2009;50:227-242.理想治療終點(diǎn)(HBeAg+與HBeAg-)滿意治療終點(diǎn)(HBeAg+)基本的治療終點(diǎn)(HBeAg+與HBeAg-)HBV感染完全恢復(fù)長(zhǎng)期預(yù)后改善持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與患者臨床預(yù)后改善相關(guān)核苷類(lèi)似物治療：維持HBVDNA低于檢測(cè)下限干擾素治療：停藥后持久抑制HBVDNAHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換2009年EASL指南首次提出有限治療策略

HBeAg+和HBeAg-患者治療48周獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg+患者：實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測(cè)不到后24到48周可以考慮停藥

干擾素治療核苷（酸）類(lèi)似物治療有限治療策略EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.JournalofHepatology2009;50:227-242.替比夫定的強(qiáng)病毒抑制和高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換使更多患者實(shí)現(xiàn)停藥目標(biāo)134數(shù)據(jù)源于不同的研究,非直接對(duì)照242%1.姚光弼,等.肝臟,2007,12:81-87.2.MaoYM,etal.APASL2009.FP098.3.YaoGB,etal.JHepatol2008;48:A714.4.JiaJD,etal.APASL2009.FP034.

妊娠期婦女兒童老年人異基因造血干細(xì)胞移植患者重癥乙肝患者肝移植患者特殊人群的抗病毒治療育齡期婦女抗病毒治療應(yīng)認(rèn)真進(jìn)行

利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

HBV復(fù)制陽(yáng)性，肝功能正常不要在妊娠前盲目進(jìn)行抗病毒治療肝功能輕度異常先保肝治療，待肝功能恢復(fù)正常，穩(wěn)定3-6月再妊娠肝功能中重度受損積極抗病毒治療，使用替比夫定或拉米夫定，待達(dá)到完全應(yīng)答，繼續(xù)治療6-12月，停藥后觀察半年，病情穩(wěn)定后妊娠謝仕斌,高志良.妊娠期婦女抗乙型肝炎病毒治療的合理用藥.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.35-37.對(duì)非妊娠期婦女首選以干擾素為基礎(chǔ)的治療，在干擾素治療過(guò)程中避免懷孕(VI)如婦女在口服抗病毒藥物治療過(guò)程中懷孕，可繼續(xù)用妊娠藥物分級(jí)B*級(jí)的藥物治療(VI)

APASL指南對(duì)育齡期女性患者建議

育齡期女性患者*在動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)風(fēng)險(xiǎn),人體試驗(yàn)未知

LiawYF,etal.

HepatolInt2008;2:263–283.妊娠期婦女抗乙型肝炎病毒治療的合理用藥核苷（酸）類(lèi)似物妊娠分類(lèi)FDA對(duì)妊娠分類(lèi)的定義拉米夫定C類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸危險(xiǎn)，在人類(lèi)中尚不清楚阿德福韋酯C類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸危險(xiǎn)，在人類(lèi)中尚不清楚恩替卡韋C類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸危險(xiǎn)，在人類(lèi)中尚不清楚替比夫定B類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)，在人類(lèi)中尚不清楚在中國(guó)替比夫定是唯一的FDA批準(zhǔn)的妊娠分類(lèi)B級(jí)的核苷類(lèi)似物（其他均為C級(jí)）謝仕斌,高志良.妊娠期婦女抗乙型肝炎病毒治療的合理用藥.病毒性肝炎治療新進(jìn)展課件.35-37.

流行病學(xué)研究進(jìn)展

實(shí)驗(yàn)室診斷研究進(jìn)展

治療新進(jìn)展-抗病毒治療方案的優(yōu)化選擇-停藥問(wèn)題-特殊人群

展望：潛在的新抗病毒藥物作用靶點(diǎn)潛在的新抗病毒藥物作用靶點(diǎn)10.病毒的不同成分進(jìn)行組裝，組成一個(gè)新的完整的病毒體細(xì)胞外間隙肝細(xì)胞HBV與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)2.病毒脫殼3.DNA修補(bǔ)4.轉(zhuǎn)錄5.四個(gè)不同的RNA分子離開(kāi)細(xì)胞核6.mRNA翻譯成病毒蛋白的氨基酸序列7.攝取mRNA進(jìn)入新合成的病毒核心內(nèi)8.由逆轉(zhuǎn)錄酶合成負(fù)鏈9.由DNA聚合酶合成正鏈11.新的HBV離開(kāi)肝細(xì)胞去感染其他細(xì)胞細(xì)胞核核苷（酸）類(lèi)抗病毒藥物作用于此設(shè)計(jì)合成HBV大包膜蛋白的衍生物蛋白來(lái)抑制HBV進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程尚無(wú)針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物德國(guó)學(xué)者設(shè)計(jì)出能夠持續(xù)有效清除含cccDNA的受感染細(xì)胞的抗體，目前仍在研究中針對(duì)裝配過(guò)程：血紅素加氧酶-1（HO-1）可能成為新的抗病毒選擇尚無(wú)針對(duì)HBV從細(xì)胞中釋放的藥物結(jié)論近年來(lái)，乙型肝炎流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生了明顯變化隨著檢驗(yàn)新技術(shù)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)室