神經(jīng)病學(xué)課件：運(yùn)動(dòng)障礙疾病

運(yùn)動(dòng)障礙疾病內(nèi)容錐體外系疾病的概述帕金森病病因與病理：自學(xué)發(fā)病機(jī)理：自學(xué)臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療概述運(yùn)動(dòng)障礙病以往稱為錐體外系疾病是一組以隨意運(yùn)動(dòng)遲緩、不自主運(yùn)動(dòng)、肌張力異常、姿勢步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大多與基底節(jié)病變有關(guān)。基底神經(jīng)節(jié)是大腦皮質(zhì)下一組灰質(zhì)核團(tuán)，由尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦底核組成。3個(gè)主要環(huán)路

皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路:大腦皮質(zhì)

尾狀核\殼核

內(nèi)側(cè)蒼白球

丘腦

大腦皮質(zhì)

黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路:黑質(zhì)與尾狀核&殼核間往返聯(lián)系纖維

紋狀體-蒼白球環(huán)路:尾狀核\殼核外側(cè)蒼白球

丘腦底核

內(nèi)側(cè)蒼白球基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路錐體外系的主要功能是調(diào)節(jié)肌緊張、協(xié)調(diào)肌肉的活動(dòng)、維持和調(diào)整體態(tài)姿勢、進(jìn)行習(xí)慣性和節(jié)律性動(dòng)作等。錐體外系的活動(dòng)是在錐體系的主導(dǎo)下運(yùn)行的，而錐體外系的活動(dòng)又給錐體系的活動(dòng)以最適宜的條件。運(yùn)動(dòng)障礙病的特點(diǎn)通常與基底節(jié)或多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能紊亂有關(guān)；臨床上導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，而非運(yùn)動(dòng)能力本身，故肌力、感覺和小腦一般不受影響；基底節(jié)病變所表現(xiàn)的姿勢與運(yùn)動(dòng)異常被稱作錐體外系癥狀，這些運(yùn)動(dòng)異常通常受病人精神狀態(tài)的影響，緊張時(shí)加重，睡眠時(shí)消失基底節(jié)病變導(dǎo)致的錐體外系的癥狀分為三類:肌張力異常過高、過低運(yùn)動(dòng)減少或增多異常不自主運(yùn)動(dòng)震顫、舞蹈癥、投擲癥、手足徐動(dòng)癥、肌張力障礙臨床兩大癥候群肌張力增高-運(yùn)動(dòng)減少：

帕金森病為代表肌張力減低-運(yùn)動(dòng)增多：

亨廷頓病為代表舞蹈癥肌張力障礙抽動(dòng)癥帕金森病

Parkinson’sDisease（PD）什么是帕金森??？病例1病例2病例2病例3病例4

帕金森病是以JamesParkinson的名字命名的一種疾病。1817年，他在《震顫麻痹》中，描述了6個(gè)病人的特征：

不自主震顫、

乏力、

軀干前傾等癥狀，他稱之為震顫麻痹WhatisParkinson’sdisease?帕金森病是一種常見于中老年的慢性進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙為主要特征。

其他受累腦區(qū)

中縫核迷走神經(jīng)背核

主要病變部位黑質(zhì)藍(lán)斑典型病理

黑質(zhì)\藍(lán)斑核含黑色素DA神經(jīng)元進(jìn)行性大量喪失(50%~70%)

殘留黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體一、帕金森病的病理改變含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性\缺失正常腦PD腦大體病理組織病理PD病黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元內(nèi)的Lewy體HE染色改良Bielschowsky銀染顯示含α-突觸核蛋白\泛素沉積黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)神經(jīng)生化改變PD:黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(＞80%)DA減少ACh功能相對亢進(jìn)肌張力↑，

運(yùn)動(dòng)↓神經(jīng)生化改變與癥狀成正比

神經(jīng)生化改變二、帕金森病的臨床特征

發(fā)病年齡：多見于60歲以后發(fā)病，偶有30歲以下發(fā)病病程：慢性隱匿起病，緩慢進(jìn)展，常為單側(cè)起病，逐漸波及對側(cè)肢體二、帕金森病的臨床特征

運(yùn)動(dòng)癥狀（四大主征）:運(yùn)動(dòng)過緩肌強(qiáng)直(Rigidity)靜止性震顫(RestingTremor)姿勢步態(tài)異常(Posturalinstability,gaitdysfunction)非運(yùn)動(dòng)癥狀（了解）：認(rèn)知/精神異常(Cognitive/psychiatricdysfunction)睡眠障礙(Sleepdysfunction)自主神經(jīng)功能障礙(Autonomicdysfunction)感覺障礙(Sensorysymptoms)二、帕金森病的臨床特征靜止性震顫常為首發(fā)癥狀，多由一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開始手指呈節(jié)律性伸展和拇指對掌運(yùn)動(dòng)，如“搓丸樣”動(dòng)作，頻率為4-6Hz安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止，緊張時(shí)加劇，入睡后消失二、帕金森病的臨床特征肌強(qiáng)直多自一側(cè)肢體開始表現(xiàn)為“鉛管樣”或“齒輪樣”強(qiáng)直性肌張力增高初期患者感到患肢有僵硬或緊張的感覺,逐漸加重，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)困難二、帕金森病的臨床特征運(yùn)動(dòng)遲緩：

指患者運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)困難和動(dòng)作執(zhí)行困難表情肌活動(dòng)少：雙眼凝視，瞬目減少，面具臉(maskfaced)球部活動(dòng)困難手指精細(xì)動(dòng)作困難、僵直，小寫癥做序列性動(dòng)作困難，不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作二、帕金森病的臨床特征姿勢步態(tài)障礙站-屈曲體姿行-啟動(dòng)困難、小碎步、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失、呈慌張步態(tài)

轉(zhuǎn)彎-軀干僵硬，平衡困難，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)二、帕金森病的臨床特征姿勢反射減退該患者姿勢反射消失，后拉試驗(yàn)陽性TextbookofClinicNeurology,MovementDisorders,Vedeo068帕金森病疾病臨床分期Hoehn-Yahr疾病分期評分：

I期：單側(cè)肢體受累II期：雙側(cè)肢體受累，無平衡障礙III期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV期：日常生活明顯受限，可以站立和行走但已受到嚴(yán)重?fù)p害V期：臥床或生活在輪椅上其他癥狀（非運(yùn)動(dòng)癥狀）植物神經(jīng)功能紊亂，如便秘、泌尿系癥狀、出汗異常、性功能減退、油脂面、體位性低血壓（中晚期）Sialorrhea流涎Lossofthesenseofsmell嗅覺減退抑郁、睡眠障礙疾病晚期，部分病人可合并癡呆、精神癥狀三、帕金森病的輔助檢查血常規(guī)、生化、腦脊液常規(guī)檢查均無異常頭顱CT、MRI可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等

但無特異性改變，可用于排除其他因素誘發(fā)的帕金森綜合征三、帕金森病的輔助檢查N.Pavese,D.J.Brooks/BiochimicaetBiophysicaActa1792(2009)722–729PETPETPETSPECTSPECTPET&SPECT檢查

PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)②四主征至少具備2項(xiàng)(前2項(xiàng)必備其一),癥狀不對稱靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩齒輪\鉛管樣肌強(qiáng)直步態(tài)異常①中老年發(fā)病,緩慢進(jìn)行性病程③左旋多巴類藥物治療有效④患者無眼外肌麻痹\小腦體征\體位性低血壓\

錐體系損害&肌萎縮2016年MDS及中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組新標(biāo)準(zhǔn):中華神經(jīng)科雜志四、帕金森病的診斷DifferentialDiagnosis

鑒別診斷1.SecondaryParkinsonism

繼發(fā)性帕金森綜合征2.Essentialtremor原發(fā)性震顫3.Parkinson’splussyndromes

帕金森疊加綜合征有明確的病因，仔細(xì)詢問病史，有助于診斷；常見的病因有以下幾種中毒：一氧化碳中毒多見，此外有Mn、MPTP等感染：腦炎后可出現(xiàn)帕金森病綜合征，如甲型腦炎，多在痊愈后有數(shù)年潛伏期，逐漸出現(xiàn)嚴(yán)重而持久的帕金森病綜合征藥物：服用抗精神病藥酚噻嗪類和丁酰類藥物能產(chǎn)生多巴胺缺乏癥狀，多停藥物后恢復(fù)腦血管病：腦梗死、腦出血1、繼發(fā)性帕金森綜合征：

是震顫相關(guān)疾病中最常見的一種，與震顫為主要癥狀的帕金森病早期難以鑒別原發(fā)性震顫發(fā)病較早，有陽性家族史，為常染色體顯性遺傳震顫的特點(diǎn)：姿勢性或動(dòng)作性，頻率為4～8Hz，幅度較小，通常在運(yùn)動(dòng)和緊張時(shí)加重，飲酒可減輕癥狀；可波及到頭部，服普奈洛爾有效無肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀

2.Essentialtremor原發(fā)性震顫

3、帕金森疊加綜合征

是一組病因不明的多系統(tǒng)神經(jīng)退變表現(xiàn)、帕金森征作為附加癥狀的神經(jīng)變性疾病。往往對左旋多巴等治療無效，病情進(jìn)展快且預(yù)后差。主要包括下列幾種疾?。憾嘞到y(tǒng)萎縮（MultipiSystemAtrophy，MSA）進(jìn)行性核上性麻痹（Progressivesupranuclearpalsy，PSP）皮層基底節(jié)變性（Corticobasaldegeneration，CBGD）路易體癡呆（DementiawithLewybody，DLB）治療目標(biāo)用藥原則堅(jiān)持劑量滴定近期療效和遠(yuǎn)期療效并重兼顧療效和潛在不良反應(yīng)兼顧避免突然撤藥個(gè)體化原則有效改善癥狀提高工作能力提高生活質(zhì)量五、帕金森病的治療2.手術(shù)治療3.康復(fù)治療1.藥物治療促進(jìn)DA釋放(金剛烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受體激動(dòng)

(森福羅、泰舒達(dá))抗ACh(安坦)擬DA對癥治療,恢復(fù)DA-ACh平衡L-Dopa增效劑(恩他卡朋、咪多吡)PD藥物治療作用位點(diǎn)恩他卡朋抗帕金森病的藥物一、抗膽堿能的藥物：如安坦二、金剛烷胺三、復(fù)方左旋多巴美多巴、息寧控釋片四、多巴胺受體激動(dòng)劑泰舒達(dá)森福羅五、MAO-B抑制劑:Rasagiline六、COMT抑制劑:entacapone

抗膽堿能藥

苯海索(安坦),用法1～2mg,3次/d。此外有東莨菪堿、開馬君、苯甲托品和安克痙主要適用于有震顫的患者,而對無震顫的患者一般不用,尤其老年患者慎用,閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

金剛烷胺（Amantadine）

有一定的抗PD效果

初始用量為50mg，Bid~Tid必要時(shí)可增至100mgBid~Tid中樞副作用：意識(shí)模糊、幻覺、失眠和夢魘外周副作用：網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫、口干、視力模糊撤藥效應(yīng)帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑

劑型：美多巴（標(biāo)準(zhǔn)片）、息寧（控釋片）機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體作用：對各期病人均有效治療原則：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個(gè)體化飯前或后1小時(shí)服用對中、晚期病人與其它藥物合用復(fù)方左旋多巴美多芭標(biāo)準(zhǔn)片（50/200）（左旋多巴+芐絲肼）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日息寧控釋片（50/200）（左旋多巴+卡比多巴）相對藥效時(shí)間較長，多用于癥狀波動(dòng)的晚期PD患者以增加“開期”，生物利用度較低，只相當(dāng)于美多芭的70%多巴胺受體激動(dòng)劑

機(jī)理：直接作用突觸后多巴胺受體使用：對早期病人可單用，也可與多左旋多巴制劑合用治療中、晚期病人應(yīng)用原則：應(yīng)從小劑量開始,漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺、嗜睡、沖動(dòng)控制障礙多巴胺受體激動(dòng)劑的起始治療方案藥物開始劑量建議方案有效劑量范圍(mg/天）泰舒達(dá)50mg,qd50mg/w150-250普拉克索0.125mg,tid0.25mg,tid1.5-4.50.5mg,tid

B-型單胺氧化酶抑制劑（MAO-B)司來吉蘭、雷沙吉蘭機(jī)理抑制多巴胺的氧化降解，減少氧自由基的生成。神經(jīng)保護(hù)作用？作用：推遲左旋多巴的使用改善左旋多巴治療后出現(xiàn)的癥狀波動(dòng)增強(qiáng)和延長左旋多巴的療效減少左旋多巴的用量

兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑機(jī)制：抑制外周和/或中樞多巴胺的降解，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時(shí)間，而不增加左旋多巴的峰值血漿濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)適應(yīng)癥：出現(xiàn)劑末現(xiàn)象或“開－關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同服，單獨(dú)服用無效藥物：恩他卡朋（entacapone，珂丹），托卡朋（tolcapone）早期PD藥物治療1.疾病修飾治療2.癥狀性藥物治療疾病修飾治療1.目的：是延緩疾病的發(fā)展，改善患者的癥狀2.原則：一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時(shí)機(jī)單胺氧化酶B型抑制劑:司來吉蘭、雷沙吉蘭多巴胺受體(DR)激動(dòng)劑:普拉克索、羅匹尼羅輔酶Q10、維生素Ｅ

對癥治療(一)早期PD治療(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ級)

疾病早期藥物治療：多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點(diǎn)）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維持時(shí)間更長而運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)非藥物治療：認(rèn)識(shí)和了解疾病、補(bǔ)充營養(yǎng)、加強(qiáng)鍛煉、堅(jiān)定戰(zhàn)勝疾病的信心以及社會(huì)和家人對患者的理解、關(guān)心與支持早期治療藥物選擇的原則

＋無智能減退早發(fā)1.非麥角類DAs2.MAO-B3.金剛烷胺4.復(fù)方左旋多巴5.達(dá)靈復(fù)早發(fā)晚發(fā)＋有智能減退首選復(fù)方左旋多巴加用DAs加用MAO-B、COMT抑制劑首選藥物并非按照順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。(二)中期PD治療

(Hoehn－YahrⅢ級)早期階段首選DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者＋復(fù)方左旋多巴治療首選低劑量復(fù)方左旋多巴＋加大劑量或＋DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺,或COMT抑制劑

（三）晚期PD治療(Hoehn-YahrⅣ-Ⅴ級)

改善運(yùn)動(dòng)癥狀

治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

治療非運(yùn)動(dòng)癥狀PD晚期主要運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥癥狀波動(dòng)：劑末現(xiàn)象、“開-關(guān)”現(xiàn)象異動(dòng)癥（運(yùn)動(dòng)障礙）：劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥、肌張力障礙劑末現(xiàn)象的典型圖示Stacyetal.2005PD藥物PD藥物PD藥物Time藥物起效療效減退期Atypicalday癥狀減輕癥狀恢復(fù)關(guān)期開期劑峰劑谷運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（劑末現(xiàn)象）異動(dòng)癥發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥時(shí)的對策

持續(xù)的多巴胺能刺激（CDS）改用控釋劑型，增加劑量約30％加用半衰期較長的多巴胺受體激動(dòng)劑加用COMT-I類藥物增加服藥次數(shù)，每日劑量保持不變3.非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療主要包括以下三方面的治療：