乳腺癌隨訪及伴隨疾病管理指南解讀

絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常管理的

中國專家共識心血管疾病發(fā)病率隨患者年齡增加而顯著增加絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素分泌減少，同時伴隨肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病、代謝綜合征等心血管疾病危險因素增加1；因此，絕經(jīng)后女性心血管疾病的發(fā)病率亦隨之顯著增加21.中華心血管病雜志.2014;42(4):279-283.2.CollinsPetal.EuropeanHeartJournal.2007;28:2028–2040.不同國家女性，歐洲心臟病學會SCORE評分量表高危地區(qū)低危地區(qū)膽固醇mmol膽固醇mmol收縮壓收縮壓絕經(jīng)后乳腺癌患者是心血管疾病的高發(fā)人群受到卵巢功能減退和藥物治療的雙重影響，絕經(jīng)后乳腺癌患者雌激素水平顯著下降，從而常易誘發(fā)血脂異常，增加遠期心血管疾病發(fā)生風險因此，有效管理絕經(jīng)后乳腺癌患者的血脂異常，有利于降低心血管疾病發(fā)生風險，延長患者生存期迄今為止，國內(nèi)外尚無針對絕經(jīng)后乳腺癌患者血脂異常和心血管疾病的統(tǒng)一規(guī)范診療指引。因此，臨床醫(yī)師常忽視患者的血脂異常和遠期心血管疾病風險。應運而生：絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常管理的中國專家共識2017年1月24日，我國首部絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常管理的中國專家共識正式頒布該共識旨在規(guī)范中國乳腺癌患者血脂異常的管理，有效地降低絕經(jīng)后乳腺癌患者動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險，進一步改善乳腺癌患者的長期生存狀況中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學科管理血脂異常管理共識專家組.中華腫瘤雜志.2017;39(1):72-77.內(nèi)容提要1絕經(jīng)后乳腺癌患者心血管疾病流行病學及血脂異常特點2絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常的管理目標3絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常的管理措施乳腺癌已成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年新增約170萬例乳腺癌，而超過50萬的患者最終死亡1TorreLAetal.CACancerJournalforClinicians,2015,65(2):87.2.ChenWetal.CACancerJournalforClinicians,2016,66(2):115乳腺癌同樣是我國女性患者最常見的惡性腫瘤，2015年中國新增女性乳腺癌病例約27.2萬例，死亡約70700例2發(fā)病率病死率西歐北美北歐澳大利亞/新西蘭歐洲南部密克羅尼西亞/波利尼西亞南美歐洲中部及東部加勒比海北非亞洲西部美拉尼西亞南非西非東南亞美國中部東非亞洲中南部非洲中部每10萬人每10萬人發(fā)病率時間（年）乳腺癌卵巢癌肺癌結(jié)腸癌食道癌胃癌肝癌子宮頸癌甲狀腺癌子宮癌乳腺癌患者多為絕經(jīng)后女性2015年數(shù)據(jù)顯示：近80%的浸潤乳腺癌及原位乳腺癌患者為50歲以上人群DeSantisCEetal.CACancerJClin2016Jan-Feb;66(1):31-42百分比絕經(jīng)后乳腺癌患者雌激素水平降低，極易發(fā)生血脂異常絕經(jīng)后患者體內(nèi)雌激素水平顯著降低，從而導致絕經(jīng)后乳腺癌患者TC、TG、LDL-C水平升高，部分患者則表現(xiàn)為HDL輕度降低OwireduWKetal.PakistanJournalofBiologicalSciences.2009;12(4):332-8.乳腺癌患者25-30歲31-40歲41-50歲51-60歲61-70歲71-80歲TC（mg/dL）183.33199.24204.69206.26197.60198.25TG（mg/dL）95.30101.60117.52139.0898.95136.35HDL（mg/dL）56.0057.8457.4953.6364.8056.50LDL（mg/dL）108.43117.15116.06126.40113.02114.25TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白小結(jié)乳腺癌占女性惡性腫瘤的首位，而近70%的乳腺癌患者為絕經(jīng)后人群絕經(jīng)后乳腺癌患者雌激素水平的降低及相關(guān)治療易誘發(fā)血脂異常，從而增加遠期心血管疾病發(fā)生風險絕經(jīng)后乳腺癌患者血脂異常主要表現(xiàn)為LDL升高針對絕經(jīng)后乳腺癌患者的血脂異常，需要進行及時跟蹤和管理內(nèi)容提要1絕經(jīng)后乳腺癌患者心血管疾病流行病學及血脂異常特點2絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常的管理目標3絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常的管理措施絕經(jīng)后乳腺癌患者血脂異常的管理原則管理血脂異常治療的主要目的是防治ASCVD：應根據(jù)絕經(jīng)后女性ASCVD發(fā)病風險及血脂異常情況決定治療目標跟蹤每年檢測1次空腹血脂，包括TC、TG、LDL-C及HDL-C正在接受芳香化酶抑制劑的絕經(jīng)后乳腺癌患者必須密切監(jiān)測血脂，高危患者6個月檢測1次，普通患者內(nèi)分泌治療隨訪期間6-12個月檢測1次中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學科管理血脂異常管理共識專家組.中華腫瘤雜志.2017;39(1):72-77.ASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病非癌癥人群根據(jù)遠期ASCVD的危險分層危險分層TC5.18~6.19mmol/L（200~239mg/dl）或LDL-C3.37~4.12mmol/L（130~159mg/dl）TC≥6.22mmol/L（240mg/dl）或LDL-C≥4.14mmol/L（160mg/dl）無高血壓且其他危險因素數(shù)<3低危低危高血壓，若其他危險因素數(shù)≥3低危中危高血壓且其他危險因素數(shù)≥1中危高危冠心病及其等危癥高危高危中華心血管病雜志.2014;42(4):279-283.1、其他危險因素包括：年齡≥55歲、吸煙、低HDL-C、肥胖和早發(fā)缺血性心血管病家族史（一級男性親屬發(fā)病時<55歲，一級女性親屬發(fā)病時<65歲）2、冠心病等危癥指非冠心病者10年內(nèi)發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險與已患冠心病患者等同，包括：1）、有臨床表現(xiàn)的冠狀動脈以外的動脈粥樣硬化；2）、糖尿病；3）、有多種危險因素其發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險相當于已確立的冠心病，其心肌梗死或冠心病死亡的10年危險>20%。絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂管理目標建議將無危險因素的絕經(jīng)后乳腺癌患者LDL-C的理想水平定為<3.4mmol/L;伴臨床疾患和（或）危險因素的絕經(jīng)后乳腺癌患者血脂管理標準更為嚴格：中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學科管理血脂異常管理共識專家組.中華腫瘤雜志.2017;39(1):72-77.臨床疾患和（或）危險因素LDL-C理想水平（mmol/L）ASCVD<1.8糖尿病伴高血壓或其他危險因素*<1.8糖尿病<2.6慢性腎病（3期或4期）<2.6高血壓或伴3項危險因素*<2.6*危險因素包括：年齡≥55歲、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇<1.04mmol/L、體質(zhì)指數(shù)≥28kg/m2、早發(fā)缺血性心血管家族史。小結(jié)血脂異常干預的主要目的是防治ASCVD，應根據(jù)絕經(jīng)后女性ASCVD發(fā)病風險及血脂異常情況決定治療目標接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，雌激素水平明顯下降；因此，需要更嚴格的血脂管理標準絕經(jīng)后乳腺癌患者應每年檢測1次空腹血脂，包括TC、TG、LDL-C及HDL-C接受芳香化酶抑制劑的患者更需密切監(jiān)測血脂，高?；颊?個月檢測1次，普通患者內(nèi)分泌治療隨訪期間6-12個月檢測1次ASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病內(nèi)容提要1絕經(jīng)后乳腺癌患者心血管疾病流行病學及血脂異常特點2絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常的管理目標3絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常的管理措施內(nèi)分泌治療已成為絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的標準治療方案卵巢切除術(shù)卵巢放療法人工合成己烯雌酚三苯氧胺孕激素LHRH類似物糖皮質(zhì)激素分離雌激素受體3AIs氟維司群托瑞米芬189619221944197719511990195819661990s200219891896年，Beatson博士切除患者雙側(cè)卵巢治療2例絕經(jīng)前晚期乳腺癌，其中一例在術(shù)后8個月腫瘤全部消退。此結(jié)果在1896年《Lancet》雜志上報道，引起業(yè)界廣泛關(guān)注，自此悄然拉開乳腺癌內(nèi)分泌治療帷幕100年后證實：經(jīng)典卵巢切除術(shù)可提高晚期乳腺癌生存獲益絕經(jīng)后早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療，有助于降低死亡率、避免疾病復發(fā)、改善患者預后指南推薦AI類藥物用于絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療雄激素雌二醇芳香化酶抑制劑三苯氧胺芳香化酶激素受體《NCCN乳腺癌指南2016年》、《早期乳腺癌治療StGallen國際專家共識》、《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》等國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦：芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的標準方案接受AI治療絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的血脂管理流程中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學科管理血脂異常管理共識專家組.中華腫瘤雜志.2017;39(1):72-77.第一步：選擇適當?shù)腁I類藥物分子結(jié)構(gòu)的差異導致

AI類藥物對絕經(jīng)后乳腺癌患者血脂的影響亦存在差異非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑和阿那曲唑）輔助治療可使患者的TC和LDL-C水平升高，而甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）則可降低TC水平，對LDL-C無顯著不良影響阿那曲唑來曲唑依西美坦LDL-C↑/-↑/-↓/-HDL-C↑/--↓/-TC↑/-↑/-↓/-TG--↓總HDL-C-↑/-？Lp(a)↑/-？-ApoB↑/-↑/--BundredNJ.BritishJournalofCancer.2005;93(Suppl1):S23-27.↑表示增加；↓表示降低；-表示無改變；？表示不確定美國FDA對于芳香化酶抑制劑應用期間血脂影響的警示甾體類AI非甾體類AI:FDA黑框警示應用需要嚴格監(jiān)控血脂甾體類阿那曲唑會導致總膽固醇升高，需要監(jiān)測膽固醇值來曲唑會導致總膽固醇升高，需要監(jiān)測膽固醇值依西美坦對血脂譜無影響Anastrozole:https:///drugsatfda_docs/label/2014/020541s029lbl.pdfFemara:https:///drugsatfda_docs/label/2014/020726s027lbl.pdfAromasin:https:///drugsatfda_docs/label/2016/020753s018lbl.pdf非甾體類AI（來曲唑/阿那曲唑）治療，

增加患者高脂血癥發(fā)生風險BIG1-98研究證實：來曲唑組在治療中出現(xiàn)至少1次高脂血癥的比例高于他莫昔芬組11.ThurlinmannBetal.NEnglJMed.2005;353(26):2747-2757.2.BanerjeeSetal.AnnOncol.2005;16(10):1632-1638.至少1次高脂血癥百分比比較阿那曲唑與他莫昔芬的研究顯示：阿那曲唑組TC及非HDL-C均增高，而對照組降低2百分比甾體類AI（依西美坦）治療，

降低患者TC，且對LDL-C無不良影響一項比較依西美坦與他莫昔芬的研究結(jié)果顯示：依西美坦對TC、HDL-D、apoA1/B和TC與HDL-C比值均無影響，且降低TGAtalayGetal.AnnOnocl.2004;15(2):211-217.依西美坦對血脂影響顯著低于阿那曲唑MA27研究證實：依西美坦組與阿那曲唑組患者療效相當，但依西美坦組發(fā)生高甘油三酯血癥和血膽固醇過多癥的患者比例均更低MA27，2010SABCS報告。百分比P=0.002P=0.01推薦絕經(jīng)后乳腺癌患者在接受長期內(nèi)分泌治療時根據(jù)血脂指標選擇內(nèi)分泌治療藥物；對于血脂異常者可選用甾體類AI（依西美坦），拒絕AI或不能耐受者可服用他莫昔芬當患者選擇行當?shù)腁I類藥物治療時，如何全面的防治血脂異常的情況？接受AI治療絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的血脂管理流程中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學科管理血脂異常管理共識專家組.中華腫瘤雜志.2017;39(1):72-77.第二步：適當?shù)纳罘绞礁深A及定期檢測絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的生活方式干預戒煙：不吸煙、避免吸二手煙，可使用尼古丁替代或戒煙藥物治療調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)：增加多種水果、蔬菜攝入，選擇全谷物或高纖維食物，每周至少吃2次魚，限制飽和脂肪酸、反式不飽和脂肪酸、膽固醇、酒精、鹽和糖的攝入保持理想體質(zhì)量或減重：通過運動、控制飲食及行為訓練維持或減輕體質(zhì)量，保持體質(zhì)指數(shù)≥20kg/m2且≤24kg/m2，腰圍<80cm運動：每周至少堅持150min中等強度有氧運動；每周至少進行2

次肌肉張力鍛煉需減重的女性，每天進行60-90min中等強度體力活動適當運動、控制體重有助于改善血脂異常的情況我國一項大樣本橫斷面研究，結(jié)果顯示：我國成人中血脂異常的患病率為34%，而60歲以上女性人群中的患病率甚至高達50%肥胖是血脂異常的獨立危險因素，有效控制體重有助于改善患者血脂異常情況LingPanetal.Atherosclerosis.2016;248:2-9高危因素風險比增齡OR=1.012;95%CI,1.01.-1.014肥胖OR=1.424;95%CI,1.345-1.507心血管疾病OR=1.343;95%CI,1.125-1.603糖尿病OR=1.955;95%CI,1.751-2.182高血壓OR=1.481;95%CI,1.391-1.577高尿酸血癥OR=2.223;95%CI,2.060-2.399接受AI治療絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的血脂管理流程中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學科管理血脂異常管理共識專家組.中華腫瘤雜志.2017;39(1):72-77.第三步：跨學科

全方位管理早期HR+乳腺癌患者血脂管理推薦跨學科共同參與

為內(nèi)分泌治療保駕護航心腦血管相關(guān)科室血脂異常的藥物干預指導/處方他汀類藥物干預和治療密切監(jiān)測保障患者持續(xù)的內(nèi)分泌治療乳腺科診斷血脂異?；颊咧贫ê侠淼膬?nèi)分泌治療方案隨訪期間檢測血脂，根據(jù)FDA使用說明需要特別關(guān)注非甾體（阿那曲唑、來曲唑）藥物干預院內(nèi)轉(zhuǎn)診他汀類是調(diào)脂治療的首選藥物《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》及《絕經(jīng)后女性血脂異常管理的中國專家共識》一致推薦：他汀類藥物是調(diào)脂的首選用藥1、2中華心血管病雜志.2014;42(4):279-283.中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會.中國循環(huán)雜志.2016;31(10):937-853.高強度（每日劑量可降低LDL-D≥50%）中等強度（每日劑量可降低LDL-C25%-50%）阿托伐他汀40-80mg；瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀10-20mg；瑞舒伐他汀

5-10mg；氟伐他汀80mg；洛伐他汀40mg；匹伐他汀2-4mg；普伐他汀40mg；辛伐他汀20-40mg*阿托伐他汀80mg國人經(jīng)驗不足，須謹慎使用乳腺癌患者長期使用他汀類藥物，對腫瘤發(fā)生風險無影響對24項關(guān)于他汀類藥物與乳腺癌風險的相關(guān)研究進行薈萃分析，共涉及超過240萬患者，其中乳腺癌患者為76759例；結(jié)果顯示：使用他汀類藥物及長期使用他汀類藥物對乳腺癌的發(fā)生風險無顯著影響（RR=0.99，95%CI=0.94，1.04；

RR=1.03，

95%CI=0.96，1.11）1另一項針對18769例乳腺癌患者進行的前瞻性隊列研究，平均隨訪6.8年；結(jié)果顯示：他汀類藥物對乳腺癌的復發(fā)風險無顯著影響21.UndelaKetal.BreastCancerResearchandTreatment.2012;135(1):261-269.2.AhernTPetal.JNatlCancerInst2011;103:1461–1468.他汀類藥物應用時的注意事項：亞裔人群可以考慮減量2013年ACC/AHA治療血膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSVCD）風險指南有過出血性卒中史的人群和亞裔人群需要調(diào)整劑量2013年IAS全球血脂異常診治建議他汀類藥物治療時需充分考慮遺傳學背景HPS-2THRIVE納入25,763名ASCVD患者，其中10,932名為中國人，剩余為歐洲人同等劑量他汀下，中國人發(fā)生疾病肌病及轉(zhuǎn)氨酶升高均高于歐洲人>10倍根據(jù)不同國家或地區(qū)人群的基線風險調(diào)整風險評估EurHeartJ.2013;34(17):1279-1291.總結(jié)心血管事件已成為老年絕經(jīng)后乳腺癌患者遠期死亡的首位原因，尤其在絕經(jīng)后果早期乳腺癌患者中影響更為顯著雌激素水平降低及治療藥物的雙重影響是導致絕經(jīng)后乳腺癌患者血脂異常的主因絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常治療的主要目的是防治ASCVD，應根據(jù)絕經(jīng)后女性ASCVD發(fā)病風險及血脂異常情況決定治療目標對于血脂異常的高心血管疾病風險的絕經(jīng)后乳腺癌患者，可選擇對血脂影響較小的內(nèi)分泌治療藥物；與阿那曲唑/來曲唑相比，依西美坦對絕經(jīng)后乳腺癌患者血脂影響較小，使用更安全對于接受AI治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，應堅持控制飲食和調(diào)節(jié)生活方式；結(jié)合臨床疾患和是否伴有其他風險因素選擇合適的調(diào)脂藥物，跨學科合作進行血脂的管理明確絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的血脂控制目標（LDL-C）及相關(guān)隨訪要求謝謝！體內(nèi)雌激素水平降低與血脂異常顯著相關(guān)脂蛋白代謝外源性代謝內(nèi)源性代謝飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過程由肝臟合成VLDL，后者轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL，LDL被肝臟或其它器官代謝的過程HDL的代謝——膽固醇逆轉(zhuǎn)運雌激素對LDL的影響：強力誘導肝竇上皮細胞低密度脂蛋白受體(LDLR)，增加肝細胞清除率，降低LDL和TC水平雌激素對HDL的影響：雌激素能抑制肝脂肪酶(HL)的活性，減少HDL的降解，從而提高HDL的濃度雌激素對TG的影響：雌激素水平不足，肝臟產(chǎn)生極低密度脂蛋白(VLDL)和APOB明顯增多，從而導致TG水平上升1.李彥芳等.中國婦幼保健.2011;26(25):3966-3968.2.陳芳.中國實驗診斷學.2016;20(5).血脂異常的分級原則2014年美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）的血脂異常管理指南，依據(jù)膽固醇和甘油三酯水平進行分級JacobsonTAetal..JClinLipidol.2014;8(5):473-88分級非HDL-C（mg/L）LDL-C（mg/L）TG（mg/L）理想水平<130<100正常<150高于理想水平130-159100-129邊緣升高160-189130-159150-199升高190-219160-189200-499極高≥220≥190≥500HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；降低<40(男性)<50(女性）。非HDL-C：是總膽固醇-HDL-C。LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。TG：甘油