藥物所致運動障礙及其他藥物不良反應(yīng)診療規(guī)范2023版

藥物所致運動障礙及其他藥物不良反應(yīng)診療規(guī)范2023版精神藥物主要分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、心境穩(wěn)定劑、益智藥等。藥物的不良反應(yīng)往往與其相應(yīng)的受體作用機制相關(guān)?？咕癫∷幹饕ㄟ^部分阻斷中腦-大腦皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路，產(chǎn)生抗精神病的治療作用，對多巴胺的黑質(zhì)-紋狀體通路影響則產(chǎn)生帕金森綜合征、肌張力障礙、靜坐不能、遲發(fā)性運動障礙等錐體外系癥狀(extrapyramidalsymptoms，EPS)，對多巴胺結(jié)節(jié)-漏斗通路的影響則出現(xiàn)泌乳、月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)。由于這類藥物又具有抗膽堿能、抗腎上腺素能、抗組胺能的作用，還可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)等其他不良反應(yīng)。典型抗精神病藥如氯丙嗪、氟哌睫醇等發(fā)生EPS的可能性較大，非典型抗精神病藥如氯氮平、唾硫平等出現(xiàn)EPS的可能性相對較小。多數(shù)抗抑郁藥主要通過提高突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，加強神經(jīng)傳導(dǎo)作用而產(chǎn)生抗抑郁療效?？挂钟羲幍牟糠植涣挤磻?yīng)與相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的作用有關(guān)，如激活5-徑色胺(5-HT)的5-HT“、5-HT2c和5-HT3受體可產(chǎn)生焦慮、激越、頭痛、失眠、性功能障礙、食欲下降、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，激活去甲腎上腺素(NE)a受體可引起血壓升高，抑制a受體引起直立性低血壓、心動過速，抑制組胺H，受體產(chǎn)生困倦和食欲增加，抑制膽堿能叫受體引起口干、便秘和視物模糊等。傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥心血管系統(tǒng)方面不良反應(yīng)及抗膽堿能不良反應(yīng)明顯，而新型抗抑郁藥這兩方面的不良反應(yīng)相對輕。本章主要闡述與精神藥物相關(guān)的運動障礙，以及其他臨床常見的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。第一節(jié)與藥物有關(guān)的運動障礙帕金森綜合征是抗精神病藥治療過程最常見的EPS，發(fā)生率為13%~40%。女性、老年患者容易出現(xiàn)。以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩或運動不能(始發(fā)動作困難)為特征。嚴(yán)重者表現(xiàn)為佝僂姿勢、慌張步態(tài)、面具臉、粗大震顫、流涎等。通常發(fā)生在開始用抗精神病藥治療或是藥物加量的前4~6周，或是發(fā)生在治療EPS的藥物劑量減少后的幾周。處理原則：①減少抗精神病藥的劑量；②用抗膽堿能藥物苯海索（如2mg口服，2次/d）或東芨蓉堿（如0.3mg肌內(nèi)注射，2次/d）等治療；③上述兩種處理方法同時使用；④換用其他錐體外系不良反應(yīng)相對小的藥物。老年患者要與原發(fā)性帕金森病鑒別，可先停藥觀察，如為原發(fā)性帕金森病，可以用相應(yīng)的治療藥物（參見神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)章節(jié)）O急性肌張力障礙是抗精神病藥治療初期最早出現(xiàn)的EPS，通常發(fā)生在開始用藥或加量最初幾天，或是發(fā)生在治療EPS的藥物劑量減少后幾天。發(fā)生率為2%~21%。青年人、男性多見。臨床表現(xiàn)為局部肌肉的持續(xù)性異常收縮，可發(fā)生在眼部（雙眼上翻，稱為眼動危象）、頭頸部（斜頸、角弓反張）、四肢或軀干（扭轉(zhuǎn)痙攣）等?；颊咄虬Y狀痛苦而繼發(fā)焦慮、抑郁癥狀。處理原則：①東黃君堿0.3mg肌內(nèi)注射；②減少抗精神病藥的劑量，同時予苯海索2mg、2~3次/d；③也可換用其他EPS相對小的藥物。急性靜坐不能患者感到坐立不安，常伴有腿部抖動、雙腳晃動、來回走動，無法安靜地坐著或站著，發(fā)生率在20%以上。有些患者會訴說“心里發(fā)癢”“肌肉癢”，嚴(yán)重者出現(xiàn)抑郁情緒或自殺。通常發(fā)生在開始用藥或加量的前幾周（如使用抗精神病藥），或是發(fā)生在治療錐體外系癥狀的藥物減量后幾周。處理原則：①急性癥狀控制可用東裳蓉堿0.3mg肌內(nèi)注射；②口服苯海索2mg、2~3次/d，可加用普蔡洛爾10mg、2~3次/d或苯二氮罩類藥物2~3次/d；③減少抗精神病藥的劑量，也可換用其他EPS相對小的藥物。遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia，TD）是抗精神病藥治療過程中岀現(xiàn)的最嚴(yán)重的EPS?？挂钟羲幇⒛称胶椭雇滤幖籽趼绕瞻?、普魯氯嗪也可引起TD。多在使用抗精神病藥較長時間（至少數(shù)月）后出現(xiàn)，老年患者可能會在相對短的時間內(nèi)出現(xiàn)上述癥狀。長期治療的患者中TD的發(fā)生率約為15%。女性、老年人、腦器質(zhì)性疾病者多見。通常發(fā)生在舌肌、頰肌、咀嚼肌或是肢端，有時也累及膈肌、咽部或軀干部肌肉，持續(xù)至少數(shù)周，甚至不可逆。具體表現(xiàn)為不自主的咀嚼、吸吮、鼓腮、斜頸或軀干和四肢的不自主運動，嚴(yán)重者有講話構(gòu)音不清、進(jìn)食困難。做其他自主動作時，不自主運動往往會減輕或消失。TD—旦發(fā)生，治療較為困難，即使停用抗精神病藥，運動障礙癥狀也可能長期存在。增加抗精神病藥劑量可暫時掩蓋不自主運動，但最終癥狀會再次岀現(xiàn)，而且更為嚴(yán)重。處理原則：目前沒有治療TD的有效藥物，使用抗膽堿能藥物可使癥狀惡化。盡量早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早停藥或換用其他類型的、發(fā)生EPS可能性相對小的藥物（通常低效價抗精神病藥或非典型抗精神病藥較少引起遲發(fā)性運動障礙，如氯氮平）。如果上述運動障礙的癥狀出現(xiàn)在抗精神病藥的停藥、換藥或減量后，且4~8周內(nèi)自行緩解，則稱為抗精神病藥撤藥相關(guān)的急性運動障礙。遲發(fā)性肌張力障礙/遲發(fā)性靜坐不能癥狀岀現(xiàn)較晚，持續(xù)時間長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年，即便在抗精神病藥減量或停用后仍存在。處理原則：盡量早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早減藥或換用不良反應(yīng)相對小的藥物。惡性綜合征（neurolepticmalignantsyndrome，NMS）是抗精神病藥所致的一種少見、嚴(yán)重、可能會致死的不良反應(yīng)。在抗精神病藥治療人群中發(fā)生率為0.01%~0.02%。臨床表現(xiàn)為意識障礙（如請妄、昏睡或昏迷）、高熱（＞38t）伴大汗淋漓、“鉛管樣”肌強直（抗帕金森病藥物治療無效）并伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如震顫、流涎、運動不能、肌張力障礙、牙關(guān)緊閉、肌陣攣、構(gòu)音困難、吞咽困難、橫紋肌溶解癥），以及肌酸激酶升高（通常高于正常范圍上限的4倍）；自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定表現(xiàn)，如心動過速（心率通常大于基線25%）、血壓升高（收縮壓或舒張壓高出基線25%）或血壓不穩(wěn)定（24小時內(nèi)收縮壓變化大于25mmHg或舒張壓變化大于20mmHg）、尿失禁、臉色蒼白、呼吸急促（頻率大于基線的50%）等，甚至可出現(xiàn)呼吸停止。出現(xiàn)癥狀前72小時多使用過多巴胺受體拮抗劑（如抗精神病藥）。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增多、代謝性酸中毒、低氧血癥、肌酸激酶升高等。腦脊液檢查和神經(jīng)影像學(xué)檢查通常無異常，腦電圖顯示廣泛性慢波。處理原則：①立即停用抗精神病藥，補液支持促進(jìn)抗精神病藥排泄，降溫，糾正水、電解質(zhì)、酸堿紊亂情況，維持生命體征等對癥治療。②避免使用抗膽堿能藥物，以免影響出汗，加重體溫升高。有報道麥角漠隱亭、丹曲林可以治療NMS。麥角漠隱亭為中樞多巴胺興奮劑，起始劑量為1.25-2.5mg、2次/d，可增加到10mg、3次/d。丹曲林為肌肉松弛劑，可以減輕骨骼肌極度收縮引起的產(chǎn)熱癥狀，急性惡性高熱時lmg/kg快速靜脈推注，最大劑量可至10mg/kg。急性惡性高熱過后，可改為口服丹曲林4~8mg/（kg?d）治療、4次/d，維持治療直至癥狀完全消失。注意丹曲林有肝毒性作用。姿勢性震顫是指在保持一定姿勢時出現(xiàn)的輕微震顫（每秒8~12次），通常與服用鋰鹽、抗抑郁藥、丙戊酸鹽等藥物相關(guān)。這種類型的震顫與焦慮障礙、咖啡因及其他興奮劑所致的震顫類似。減少劑量可以緩解震顫，也可以換用其他藥物。&其他藥物所致的運動障礙指上述幾類不良反應(yīng)中未涵蓋的其他運動障礙，或是其他類別藥物所致的類似不良反應(yīng)，如抗精神病藥以外的藥物所致的類惡性綜合征，其他藥物所致的遲發(fā)性運動問題等。第二節(jié)其他常見精神藥物不良反應(yīng)一、抗抑郁藥停藥綜合征抗抑郁藥停藥綜合征指在使用抗抑郁藥至少1個月后突然停藥或大幅度減少藥物劑量時出現(xiàn)的一組癥狀。通常在減藥或停藥的2~4天內(nèi)發(fā)生，包括感覺、軀體、認(rèn)知-情感等方面的不適。常見的非特異性癥狀有閃光感、過電感、惡心、對噪聲和光線過于敏感、頭暈、焦慮、失眠、瀕死感、耳鳴等。重新使用原先的抗抑郁藥或使用作用機制類似的其他抗抑郁藥可以緩解這些癥狀，如使用三環(huán)類抗抑郁藥能緩解5-輕色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑所致的撤藥反應(yīng)。上述癥狀必須是在抗抑郁藥減量后才發(fā)生的，而且不能用其他精神障礙（如躁狂或輕躁狂、精神活性物質(zhì)中毒或戒斷、軀體癥狀障礙）來解釋。所有的抗抑郁藥均有可能出現(xiàn)停藥綜合征，藥物半衰期短、停藥快則更容易出現(xiàn)。SSRIs中，因為氟西汀的主要代謝產(chǎn)物去甲氟西汀半衰期較長，所以其撤藥反應(yīng)最少，帕羅西汀的急性撤藥反應(yīng)最常見，高于舍曲林、西駄普蘭等。5-徑色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）中，文拉法辛的撤藥反應(yīng)比度洛西汀多見。處理原則：為避免出現(xiàn)停藥綜合征，臨床醫(yī)師在停用抗抑郁藥時，特別是停用半衰期較短的藥物時，應(yīng)緩慢減量。二、其他的藥物不良反應(yīng)直立性低血壓與抗精神病藥阻斷a腎上腺素能受體有關(guān)。患者在站起或起床時出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?、眼前發(fā)黑，甚至跌倒。此時血壓下降、心率加快。處理原則：立即平臥可有好轉(zhuǎn)，嚴(yán)重者應(yīng)使用去甲腎上腺素、間徑胺等藥物升壓。注意不能使用鹽酸腎上腺素。同時應(yīng)調(diào)整原先的精神藥物劑量，或換用對腎上腺素能受體作用較輕的藥物。通?？咕癫∷幵隽恳髣┝靠诜蜃⑸渌幬锖髧诟阑颊吲P床休息1~2小時，告訴患者起床或起立時動作應(yīng)緩慢。這樣可能預(yù)防直立性低血壓的發(fā)生。自主神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀口干、便秘、視物模糊、尿潴留、腸麻痹、泌乳、月經(jīng)失調(diào)、肥胖等。輕者對癥治療或減量，重者停藥換用其他不良反應(yīng)相對小的藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、頭暈、激越、反應(yīng)遲鈍、抑郁、癲癇發(fā)作等。通常鎮(zhèn)靜作用能逐漸耐受。不良反應(yīng)癥狀輕微者可以酌情減量，對癥處理，嚴(yán)重者停藥或換用其他不良反應(yīng)相對小的藥物。藥物過敏少數(shù)患者可出現(xiàn)藥物過敏性皮疹。多表現(xiàn)為面部、頸部及雙手背部皮膚暴露部位皮疹，太陽下暴曬可加重。嚴(yán)重者全身皮疹、紅腫甚至岀現(xiàn)大皰松解性剝脫性皮炎（如卡馬西平、拉莫三嗪等易引起，應(yīng)知情同意或慎用）。藥物過敏應(yīng)停用相應(yīng)的藥物，同時使用抗過敏藥。剝脫性皮炎可影響生命，由?？品e極治療。粒細(xì)胞減少較少見的一種藥物過敏反應(yīng)。服用氯氮平后可能出現(xiàn)，通常嚴(yán)格掌握該藥的用藥指征，如果開始使用，規(guī)律監(jiān)測粒細(xì)胞水平。輕度者停藥觀察，一般1~2周內(nèi)可以恢復(fù)，嚴(yán)重者給予腎上腺皮質(zhì)激素、促白細(xì)胞增生藥，輸血，預(yù)防感染等。肝功能損害有些精神藥物可能引起黃疸性或無黃疸性轉(zhuǎn)氨酶升高伴食欲缺乏等癥狀。發(fā)生這種反應(yīng)必須立即停藥，并進(jìn)行保肝治療。也可能出現(xiàn)無癥狀性一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常在常規(guī)監(jiān)測肝功能時發(fā)現(xiàn)。抗精神病藥奧氮平報道相對多。使用抗抑郁藥阿戈美拉汀需要在開始使用時第3周、第6周、第12周、第24周及臨床認(rèn)為需要時監(jiān)測肝功能，必要時需要及時停藥。致畸性一般認(rèn)為妊娠初期3個月是胎兒組織器官形成的重要時期，有研究認(rèn)為妊娠6~10周使用精神藥物與胎兒畸形的關(guān)系較為明顯。理想狀態(tài)是在孕期停用所有精神藥物，但是停藥可能使癥狀反復(fù)，這使患者、家屬及醫(yī)師處于兩難境地。通常要將停藥的益處和風(fēng)險告知患者及其家屬。對每個懷孕的患者，要制訂最適合患者的個體化治療方案，要權(quán)衡藥物治療不良反應(yīng)與停藥所致疾病反復(fù)的風(fēng)險。另外，不同藥物的風(fēng)險也是有差異的。&5-徑色胺綜合征神經(jīng)系統(tǒng)5-輕色胺（5-HT）功能亢進(jìn)引起的一組癥狀和體征，嚴(yán)重時可危及生命。臨床表現(xiàn)通常為精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)功能改變和神經(jīng)肌