消化科胃腸道間質瘤診療規(guī)范2022版

#胃腸道間質瘤診療規(guī)范2022版胃腸道間質瘤（gastrointestinalstromaltumor,GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤,在生物學行為上可從良性至惡性,估計年發(fā)病率為（10-20）/100萬。GIST可起源于胃腸道的任何部位，大部分發(fā)生于胃（60%）和小腸（30%）。大多數(shù)病例存在酪氨酸激酶受體（c-也）或血小板衍生生長因子受體A（PDG-FR4）基因突變。免疫組織化學檢測多為CDU7和功能未知蛋白1（discoveredonGIST1,DOG1）陽性。傳統(tǒng)放療和化療對GIST幾乎無效，外科手術切除仍是GIST最主要和最有效的治療手段。酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼和舒尼替尼的臨床應用使GIST的治療發(fā)生了根本性改變,GIST也是迄今為止靶向藥物治療最成功的實體腫瘤?！静∫蚺c發(fā)病機制】GIST的發(fā)生主要與c-kit基因（80%~85%）和PDGFRA基因（5%~10%）突變有關。另有約10%的GIST患者不存在c-kit基因或PQGFR4基因突變,被稱為野生型GIST?？赡苌婕捌渌肿痈淖?，包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突變等。原癌基因c-kit位于人類染色體4ql20GIST中至少存在c-妣基因4個位點的突變:第9.1U13和17號外顯子。其中11號外顯子最常見（60%-70%）,9號外顯子占5%~15%oPQGF恥亦位于人類染色體4ql2,其編碼產物屬于酪氨酸激酶受體的一種。80%的突變發(fā)生在第12和18號外顯子上?！静±怼磕[瘤呈局限性生長,常表現(xiàn)為孤立、界限清楚的結節(jié)，大體形態(tài)呈結節(jié)狀或分葉狀,切面呈灰白色、紅色，均勻一致，質韌易碎，可見出血、壞死、黏液變及囊性變。依據瘤細胞形態(tài)可將GIST分為三大類:梭形細胞型（70%）,±皮樣細胞型（20%）和混合細胞型。CD117是GIST的特異性指標，約95%的GIST高表達CD117。DOG1是一個鈣離子依賴的受體激活氯離子通道蛋白，在GIST中高表達,陽性率80%-97%,且與基因突變類型不相關，可協(xié)助診斷GISTOGIST患者中其他一些高表達指標有細胞間黏附糖蛋白（CD34,70%）、平滑肌肌動蛋白（SMA,40%）、S-100蛋白和結蛋白。【臨床表現(xiàn)】隨腫瘤的大小和位置不同,GIST患者可有不同的癥狀，出血是最常見癥狀。腹腔內出血可表現(xiàn)為嚴重貧血或急腹癥，消化道出血則表現(xiàn)為嘔血和黑便等。部分患者表現(xiàn)為腫瘤破裂、消化道梗阻或闌尾炎樣疼痛等急腹癥。10%~25%的患者表現(xiàn)為腫瘤轉移的癥狀，有20%的患者無臨床癥狀而由內鏡、影像學或外科手術發(fā)現(xiàn)。【診斷】診斷主要依據影像學檢查和病理結果,尤其是后者。(-)影像學檢查CT有助于鑒別腫瘤良惡性，明確腫瘤的部位、大小及侵犯范圍,但無特異性。MRI能夠較CT平掃更敏感地檢出病變，以及發(fā)現(xiàn)囊變、黏液變等早期組織學改變。PET/CT是重要的影像學檢查,能準確顯示腫瘤部位和播散程度，在評判病情是否進展、能否外科手術方面極有價值，也是目前評估藥物療效最敏感的方法，同時對于影像學發(fā)現(xiàn)的“不確定”病灶.PET/CT有助于進行定性。(~)病理診斷GIST的病理診斷根據大體表現(xiàn)、組織病理學特征、免疫組織化學和基因檢測結果綜合診斷。免疫組織化學強調聯(lián)合使用CD117和DOG1標記:組織學形態(tài)符合GIST且CD117(+)和DOG1(+)可直接診斷;組織形態(tài)學可疑，CD117(-),DOG1(+),需要加行分子檢測，以確定是否存在PDGFRA基因突變;CD117(+)、DOG1(-)需排除其他CD117(+)腫瘤，加行分子檢測;組織學和免疫組織化學標記均符合GIST,但分子檢測顯示無c-kit或PDGFRA基因突變病例，需考慮野生型GIST的可能性,應加行SDHB基因檢測。GIST的分子檢測十分重要，有助于疑難病例的診斷、預測分子靶向藥物治療的療效及指導臨床治療。檢測基因突變的位點,至少應包括c-kit基因的第9、11、13和17號外顯子，以及PDGFRA基因的第12和18號外顯子?；铙w組織檢查原則GIST質脆，血供豐富，活體組織檢查(簡稱活檢)不當容易引起腫瘤出血、破潰，或導致腫瘤播散種植等嚴重后果。而且大多數(shù)原發(fā)性GIST能完整切除，不推薦術前常規(guī)活檢。原發(fā)局限病灶的術前活檢僅適用于診斷困難或需要與其他疾病相鑒別及擬進行術前甲磺酸伊馬替尼新輔助治療的患者。首診即合并轉移的GIST,須先行活檢明確診斷，再行靶向藥物治療。超聲內鏡下細針穿刺活檢因極少造成腔內種植，故作為活檢的首選方式;超聲或CT引導下空心針穿刺活檢因存在腹腔種植的風險，常用于轉移病灶。原發(fā)完全切除GIST的危險度評估目前認為依據腫瘤大小、核分裂象及腫瘤原發(fā)部位將GIST分為4級:極低危、低危、中危和高危(表15-6-2-1),以危險度代替良惡性，對評價GIST預后更有意義。危險度分級也是評估輔助治療適應證最主要的標準。表15-6-2-1原發(fā)GIST切除術后危險度分級(NIH2008改良版)危險度分級腫瘤大小/cm核分裂象數(shù)/(50HPFL腫瘤原發(fā)部位極低危W2W5任何部位低危2.1-5W5任何部位中危2.1~56~10胃<26~10任何部位5.1~10W5胃高危任何任何腫瘤破裂>10任何任何部位任何>10任何部位>5>5任何部位〉2且W5>5非胃原發(fā)〉5且W10W5非胃原發(fā)【鑒別診斷】惡性程度低的GIST需與腺瘤、平滑肌瘤及神經鞘瘤鑒別。惡性程度高的GIST需與腺癌、淋巴瘤及神經內分泌癌、肉瘤等鑒別?！局委煛?-)手術治療對于可切除的GIST,手術是最主要的治療手段。手術目標是盡量爭取R0切除，保證切緣組織學陰性,術中應注意保護腫瘤假性包膜完整性。GIST很少發(fā)生淋巴結轉移,不推薦常規(guī)行淋巴結清掃。(-)藥物治療傳統(tǒng)的化療對GIST無效。酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼和舒尼替尼是GIST的主要治療藥物。有條件者可行甲磺酸伊馬替尼血藥濃度監(jiān)測。術前治療對于潛在可切除，或腫瘤體積巨大易致術中出血、破裂，手術風險大的患者，術前接受甲磺酸伊馬替尼治療可提高手術R0切除率，降低手術風險。甲磺酸伊馬替尼常規(guī)治療劑量為400mg/d,推薦使用至最大療效，即連續(xù)兩次增強CT/MRI提示病灶不再縮小時考慮手術(通常6~12個月)。對病情穩(wěn)定或局限性疾病進展的腫瘤,如可行R0切除,應盡快手術，否則應考慮二線治療。而對于廣泛進展的腫瘤,則不建議手術，應按晚期腫瘤處理。術后輔助治療術后評估具有中高危復發(fā)風險的患者應行術后輔助治療。常規(guī)推薦甲磺酸伊馬替尼400mg/do對于中?；颊?，甲磺酸伊馬替尼治療時間至少1年;對于高危患者，甲磺酸伊馬替尼治療時間至少3年;對于發(fā)生腫瘤破裂的患者，應考慮延長甲磺酸伊馬替尼輔助治療時間。PDGFRA外顯子18D842V突變GIST對甲磺酸伊馬替尼原發(fā)耐藥，不推薦給予甲磺酸伊馬替尼輔助治療。對于轉移復發(fā)/不可切除GIST的治療甲磺酸伊馬替尼是轉移復發(fā)/不可切除GIST的標準一線治療藥物，初始推薦劑量為400mg/doc-kit基因9號外顯子突變患者建議增至600mg/d。如治療有效，應持續(xù)用藥直至疾病進展或出現(xiàn)毒性反應不能耐受。常見不良反應包括水腫、胃腸道反應、白細胞減少、皮疹、腹瀉等，大多為輕到中度,可經對癥支持治療后改善。對于甲磺酸伊馬替尼治療后出現(xiàn)局限性進展的患者，如其他病灶仍然穩(wěn)定，可考慮手術切除或應用動脈栓塞、射頻消融等局部治療手段控制進展病灶。對于不適合接受手術或局部治療，或岀現(xiàn)廣泛性進展的患者，建議換用蘋果酸舒尼替尼二線治療。蘋果酸舒尼替尼是一個多靶點酪氨酸激酶抑制劑，推薦劑量為37.5mg/d持續(xù)使用,或者50mg/d,服藥4周，停藥2周。常見不良反應包括疲乏、手足皮膚反應、口腔炎、脫發(fā)、高血壓等。除此之外，也可考慮將甲磺酸伊馬替尼劑量增加至600~800mg/do對于經甲磺酸伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的患者，推薦使用瑞戈非尼三線治療,推薦劑量為160mg/d，服藥3周，停藥1周。常見不良反應包括高血壓、乏力、手足綜合征、口腔炎、貧血與粒細胞減少,上述副作用可通過減量或停藥慢慢減退。三線治療進展后的患者推薦參加臨床研究。c-kit/PDGFRA基因突變類型可以預測分子靶向藥物的療效。一線治療中,c-妣外顯子11突變者接受甲磺酸伊馬替尼治療后的療效最佳;二線治療中，原發(fā)C-kit外顯子9突變和野生型GIST患者接受舒尼替尼治療的生存獲益優(yōu)于c-kit外顯子11突變患者;PDGFRAD842V和D816V突變可能導致患者對甲磺酸伊馬替尼、舒尼替尼與瑞戈非尼治療產生原發(fā)性耐藥?！绢A后】GIST完全切除術后患者3年生存率為75%,5年生存率為32%~63%。不完全切除患者5年生存率僅9%。轉移性GIST患者的中位生存時間為