腎病科糖尿病腎臟病診療規(guī)范2023版

糖尿病腎臟病診療規(guī)范2023版糖尿病腎臟病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，是發(fā)達國家患者中導致終末期腎病的(endstagerenaldisease，ESRD)首位病因(約占50%)。我國糖尿病腎臟病的患病率亦呈上升趨勢。1型和2型糖尿病患者一生中發(fā)生糖尿病腎臟病的風險大致相當。2007年美國國家腎臟基金會(NationalKidneyFoundation，NKF)所屬“腎臟病預(yù)后質(zhì)量提議”(K/DOQI)工作組提出，將糖尿病導致的腎臟疾病命名為糖尿病腎臟病(diabetickidneydisease，DKD)，并建議用DKD代替?zhèn)鹘y(tǒng)專業(yè)術(shù)語糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)，而糖尿病腎小球病變(diabeticglomerulopathy，DG)這一病理診斷術(shù)語仍保留。DKD的定義陸續(xù)被改善全球腎臟病預(yù)后組織(KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO)和美國糖尿病學會采納。DN側(cè)重于病理診斷，大致與DG的概念相似，二者需腎活檢確診。DKD定義為慢性高血糖所致的腎臟損害，病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管間質(zhì)、腎血管等。臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和/或腎小球濾過率(GFR)進行性下降為主要特征，可進展為ESRD?！景l(fā)病機制】由胰島素代謝障礙而致長期高血糖是糖尿病腎臟損傷發(fā)生的最關(guān)鍵原因，高血糖造成腎臟血流動力學改變以及葡萄糖本身代謝異常所致的一系列后果為造成腎臟病變的基礎(chǔ)，眾多生長因子、細胞因子被激活則是病變形成的直接機制。(-)糖代謝紊亂高血糖導致的代謝異常是糖尿病腎臟病發(fā)生發(fā)展的最重要因素。高血糖可以導致：活性氧產(chǎn)生增加；還原型煙酰胺腺瞟吟二核昔酸減少；多元醇通路激活，促進二酰甘油產(chǎn)生，導致蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)活性增力肛氨基己糖通路改變；對組織蛋白產(chǎn)生非酶糖基化作用，如產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物(advancedglycationendproducts，AGEs)。上述機制都參與了糖尿病腎小球病變和其他糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展過程。(二)腎臟血流動力學改變主要表現(xiàn)為腎小球高濾過、高灌注、高壓力。導致高濾過的原因有：入球小動脈與出球小動脈不成比例的擴張，擴張入球小動脈的活性物質(zhì)(如前列腺素、一氧化氮、心房鈉尿肽等)過多或作用過強；腎小管-腎小球反饋失常；腎髓質(zhì)間質(zhì)壓力過低；近來認為近端腎小管中鈉、葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運過強使鈉鹽在該處過度重吸收是發(fā)病的關(guān)鍵。由于這種過度重吸收使鮑曼囊壓力降低，腎小球濾過被迫增多。高濾過可導致腎小球血流量及毛細血管壓力升高、蛋白尿生成、腎小球毛細血管應(yīng)切力改變、局部腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)興奮、血管活性因子/生長因子增加等。在血糖控制欠佳的患者中，也可以出現(xiàn)腎小球體積增大，腎小球毛細血管表面積增加。腎小球內(nèi)血流動力學和結(jié)構(gòu)的改變導致糖尿病腎損傷的發(fā)生和發(fā)展。激素和細胞因子的作用一系列細胞因子、激素及細胞內(nèi)信號通路(如轉(zhuǎn)化生長因子P(TGF-p)、結(jié)締組織生長因子、血管緊張素D、血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素、前列腺素和一氧化氮等)可能參與了糖尿病腎臟病的發(fā)生、發(fā)展。遺傳因素許多證據(jù)表明，遺傳因素在糖尿病腎臟病的患病和嚴重程度中起作用。如糖尿病患者有兄弟姐妹或父母罹患糖尿病腎臟病時，該患者出現(xiàn)糖尿病腎臟病的概率明顯升高，1型和2型糖尿病均是如此。糖尿病患者腎臟累及還存在種族差異性?！静±怼刻悄虿∧I病光鏡下早期可見腎小球肥大，基底膜輕度增厚，系膜輕度增生。隨著病情進展，基底膜彌漫增厚，基質(zhì)及少數(shù)系膜細胞增生，形成典型的K-W(Kimmelstiel-Wilson)結(jié)節(jié)，稱為結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥。部分患者無明顯結(jié)節(jié)，稱為彌漫性腎小球硬化癥。常可見內(nèi)皮下纖維蛋白帽、球囊滴、小動脈透明樣變，伴隨腎小管萎縮、近端腎小管上皮細胞空泡變性、腎乳頭壞死及間質(zhì)炎癥細胞浸潤等。免疫熒光檢查可見沿腎小球毛細血管祥、腎小管和腎小球基膜微弱的彌散的線狀I(lǐng)gG沉積，還可伴有IgM、補體C3等沉積。系膜區(qū)及K-W結(jié)節(jié)中罕見IgG、IgM或C3沉積。電鏡下，早期腎小球基底膜不規(guī)則增厚，系膜區(qū)擴大，基質(zhì)增多，晚期則形成結(jié)節(jié)狀，這與光鏡下所見的K-W結(jié)節(jié)吻合；滲出性病灶可顯示為微細顆粒狀電子致密物，還可見足突融合等。2010年腎臟病理學會(RPS)國際專家組制定了糖尿病腎小球病變病理分級標準，該分級系統(tǒng)適用于1型和2型糖尿病患者。根據(jù)腎臟組織光鏡、免疫熒光和電鏡的改變，將糖尿病腎小球病變分為I~"型(表17-8-8-1)，并對腎小管、間質(zhì)與血管的損傷進行了定量評分(表17-8-8-2)。分型描述標準I型單純腎小球基底膜增厚光鏡下顯示無或輕度特異性改變；電鏡提示腎小球基底膜增厚：女性分型描述標準I型單純腎小球基底膜增厚光鏡下顯示無或輕度特異性改變；電鏡提示腎小球基底膜增厚：女性>395nm，男性〉430nm(年齡工9歲)；未出現(xiàn)U、DI或IV型改變*Ua型輕度系膜增寬在I型改變的基礎(chǔ)上，>25%的腎小球有輕度系膜增寬，未出現(xiàn)DI、1V型改變Ub型重度系膜增寬在I型改變的基礎(chǔ)上，>25%的腎小球有重度系膜增寬，未出現(xiàn)DI、IV型改變皿型結(jié)節(jié)性硬化(K-W病變)在I、u型改變的基礎(chǔ)上，腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化，未出現(xiàn)w型改變W型晚期糖尿病腎小球硬化超過50%的腎小球出現(xiàn)球性硬化，同時存在I~in型病理改變表17-8-8-1糖尿病腎小球病變的病理分型標準注：■■腎小球基底膜厚度以電鏡測量結(jié)果為準，其他測量方法亦可參考本數(shù)值。表17-8-8-2糖尿病腎臟病的間質(zhì)病變和血管病變評分標準病變判定標準評分/分腎間質(zhì)病變間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮(IFTA)無0<25%125%?50%2>50%3腎間質(zhì)炎癥無0僅在IFTA的周圍出現(xiàn)炎性細胞浸潤1無IFTA的間質(zhì)亦出現(xiàn)炎性細胞浸潤2病變判定標準評分/分腎血管病變腎小動脈透明變性無01處小動脈透明變性1多處小動脈透明變性2腎大血管病變有/無*腎動脈硬化（病變最重血管）無內(nèi)膜增厚0內(nèi)膜增厚小于中膜厚度1內(nèi)膜增厚大于中膜厚度2續(xù)表注「只評定，不參與評分。（一）糖尿病腎病的自然病程1型糖尿病患者的發(fā)病時間比較確切，糖尿病腎病的自然病程進展更為典型。2型糖尿病發(fā)病年齡相對較大，合并癥如高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病、肥胖等較1型糖尿病相對較多。1型和2型糖尿病腎病的進展進程相似，將糖尿病腎病的進展分為四期。I期在糖尿病相關(guān)臨床表現(xiàn)后隨即出現(xiàn)，腎血流量和腎小球濾過率增加近50%，腎小球及腎小管增大。偶可檢測到短暫的微量白蛋白尿，尤其當應(yīng)激、強體力活動、伴發(fā)疾病或血糖控制不佳時更為明顯。高血壓在1型糖尿病早期較少，而2型糖尿病起病初就較為多見，占10%~25%。II期約30%的1型糖尿病患者在歷經(jīng)10年左右的病程后進展至II期，主要特征表現(xiàn)為微量白蛋白尿（30~300mg/24h）oGFR可偏高或在正常范圍內(nèi)。腎臟病理表現(xiàn)為腎小球及腎小管基底膜增厚，系膜基質(zhì)增生。微量白蛋白尿的患者常伴有其他微血管病變的證據(jù)，如增生性視網(wǎng)膜病變。由于高血壓本身也可導致微量白蛋白尿，與高血壓發(fā)生率高的2型糖尿病相比，1型糖尿病患者中微量白蛋白尿為糖尿病腎病更特征性表現(xiàn)。ID期大部分微量白蛋白尿患者在經(jīng)歷5~7年后進入顯性腎臟病時期（in期），通過常規(guī)的尿蛋白試紙可檢測出蛋白尿（總蛋白〉500mg/24h）及大量白蛋白尿（＞300mg/24h）。估算的腎小球濾過率（eGFR）通常低于年齡的正常范圍，并隨疾病進展逐步下降。1型糖尿病患者可出現(xiàn)血壓升高，2型糖尿病患者由于常伴有高血壓病，血壓變得較難控制。腎活檢主要表現(xiàn)為彌漫性或結(jié)節(jié)樣（K-W結(jié)節(jié)）腎小球硬化，K-W結(jié)節(jié)是進展性糖尿病腎病的特征性病理改變，可出現(xiàn)于約25%患者中。類似K-W結(jié)節(jié)的腎小球結(jié)節(jié)樣病變也可見于輕鏈沉積病、淀粉樣變性及膜增生性腎小球腎炎n型。糖尿病腎病的另一種特征性病理改變?yōu)槿肭蚣俺銮蛐用}透明變性。在顯性腎臟病時期，進展性小管間質(zhì)纖維化與腎功能減退密切相關(guān)，GFR開始下降，但血清肌酹水平仍可維持正常。IV期即糖尿病腎病晚期，腎功能進行性下降直至終末期腎病。患者表現(xiàn)為腎病范圍內(nèi)蛋白尿（＞3.5g/24h）及高血壓，而無炎性腎小球病變（紅細胞管型）或小管間質(zhì)病變（白細胞尿或白細胞管型）。腎臟體積往往表現(xiàn)為與腎功能不全程度不一致的增大。（一）其他腎臟并發(fā)癥或合并癥糖尿病患者發(fā)生其他腎臟和泌尿系統(tǒng)異常的風險增加。IV型腎小管酸中毒（低腎素低醛固酮）伴高鉀血癥在糖尿病合并輕-中度腎功能不全的患者中較常見。這類患者當存在容量不足，或應(yīng)用ACE抑制劑（ACEI）、血管緊張素H受體拮抗劑（ARB）、B受體阻滯劑、選擇/非選擇性環(huán)加氧酶2（COX-2）、非笛體抗炎藥、肝素、保鉀利尿劑等影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物時，需注意監(jiān)測預(yù)防髙鉀血癥的發(fā)生。糖尿病患者并發(fā)尿路細菌或真菌感染較常見，除了下尿路感染外，出現(xiàn)腎盂腎炎、腎內(nèi)或腎周膿腫的風險也較高。單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄在2型糖尿病中更常見，尤其是當糖尿病患者出現(xiàn)難以控制的高血壓或應(yīng)用ACEI.ARB后出現(xiàn)血清肌酹快速升高時，需考慮到該并發(fā)癥的可能。其他導致急性腎損傷的原因包括腎乳頭壞死、腎乳頭脫落所致的輸尿管梗阻；膀胱自主神經(jīng)病變功能失常導致的尿路梗阻；造影劑介導的急性腎小管壞死等。此外，當糖尿病患者合并心功能不全或容量不足因素（如胃輕癱所致的嘔吐及自主神經(jīng)病所致的腹瀉等）時，也可出現(xiàn)腎前性氮質(zhì)血癥或急性腎小管壞死?！驹\斷】DKD的臨床診斷思路如下：明確糖尿病是否合并CKDCKD的診斷見本篇第三章“慢性腎臟病”。明確糖尿病與CKD的因果關(guān)系或糖尿病是否為CKD的起始病因需結(jié)合患者病程、血糖控制情況、腎臟損害和腎臟功能下降程度、是否合并其他糖尿病微血管病變等情況進行綜合評估。1型糖尿病患者病程在10年以上，對大多數(shù)患者高血糖與CKD的因果關(guān)系可基本確立。因2型糖尿病患者診斷時機通常較晚，無法明確具體發(fā)病時間，且合并高血壓、血脂紊亂、高尿酸血癥等其他腎臟損害的危險因素，甚至伴發(fā)原發(fā)性慢性腎小球腎炎，故通過病程確定高血糖與CKD的關(guān)系較困難。是否存在糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變見于90%-95%的1型糖尿病患者，以及60%-65%的2型糖尿病患者。因此，無論1型還是2型糖尿病患者，如果合并糖尿病視網(wǎng)膜病變，則有利于DKD診斷。其中，增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變更具特異性。是否存在非糖尿病所致腎臟損傷腎活檢并非常規(guī)用于DKD的診斷。但在有非糖尿病所致腎臟病存在的證據(jù)時，需考慮行腎穿刺活檢。若出現(xiàn)以下情況，應(yīng)考慮非糖尿病所致腎臟病變：①病程較短。如1型糖尿病<5年，因為通常1型糖尿病至少10-15年才出現(xiàn)明顯的糖尿病腎病。②出現(xiàn)eGFR的迅速下降。③尿白蛋白迅速增加或迅速出現(xiàn)腎病綜合征。④出現(xiàn)活動性尿沉渣，如棘形紅細胞或細胞管型。⑤存在提示非糖尿病所致腎臟疾病的系統(tǒng)性疾病的癥狀和體征。⑥無糖尿病視網(wǎng)膜病變，特別是1型糖尿病患者。DKD的診斷至少具備以下1條：①能夠肯定高血糖與CKD的因果關(guān)系，或高血糖為CKD的起始病因，或排除了非糖尿病所致腎臟損傷。②已有病理學診斷的支持：對于已行腎穿刺病理檢查的患者，如存在糖尿病特征性的腎臟損害的病理學證據(jù)，DKD診斷可確立。鑒于糖尿病的腎臟損害累及全腎，完整的OKD診斷應(yīng)該包括4個方面：①腎小球病變：1型糖尿病患者在發(fā)病后5年，2型糖尿病患者在確診的同時就應(yīng)每年進行腎小球受累的早期篩查。篩查的指標主要為任意時間點尿白蛋白與肌酹的比值(albumincreatinineratio，ACR；單位為mg/g)，以及測量血肌酹值，并計算eGFR。如果ACR>300mg/g診斷為大量白蛋白尿；ACR在30~300mg/g為微量白蛋白尿。診斷以3~6個月內(nèi)2~3次ACR值作為基礎(chǔ)，根據(jù)CKD分期標準進行臨床分期。若已獲得腎臟穿刺活檢標本，可進行DKD腎小球病變病理分型。②腎小管病變：尿白蛋白陰性的患者，進行腎小管受累的篩查，可檢測任意時點尿標本(清晨首次尿最佳)測定尿5微球蛋白(q-MG)。③腎臟形態(tài)：常規(guī)行腎臟的影像學檢查評估腎臟形態(tài)。其中，以腎臟超聲作為首選，可有效評估腎臟大小、排除梗阻等其他臨床情況。④腎臟血管：早期可使用彩色多普勒超聲評估腎內(nèi)血流動力學變化情況。對于糖尿病合并CKD且懷疑腎動脈狹窄的患者，應(yīng)盡可能避免使用造影劑。此類患者可選用磁共振血管成像(magneticresonanceangiography，MRA)等評估腎動脈狹窄情況?！局委煛刻悄虿∧I臟病的治療，主要強調(diào)早期干預(yù)各種危險因素，包括積極控制高血糖、控制血壓、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療肥胖、戒煙等措施，以防止進一步腎損害，不同病期、不同對象治療的側(cè)重點有所不同。DKD各期的治療原則如表17-8-8-3所示。表17-8-8-3各期糖尿病腎臟病的治療原則分期治療原則I期嚴格的血糖控制血壓控制：應(yīng)用ACEI或ARBn期嚴格的血糖控制ACEI或ARB血壓控制戒煙控制體重運動每年眼科檢查m期ACEI或ARB血壓控制限制蛋白質(zhì)飲食[0.8g/(kg?d)]降血脂治療IV期腎病綜合征的治療慢性腎功能不全及其并發(fā)癥的治療腎臟替代治療準備(-)控制血糖糖尿病腎臟病患者的血糖控制應(yīng)遵循個體化原則。對于未透析的CKD患者，糖化血紅蛋白(HbAlc)目標值<6.5%~8.0%。由于CKD患者的紅細胞壽命縮短，在CKDG4-G5期的患者中，特別是透析患者，HbAlc的準確性下降，可以用果糖胺、糖化血清白蛋白、連續(xù)血糖監(jiān)測等反映血糖控制水平?？刂蒲堑闹委?，除了生活方式的改善之外，在降糖藥物的選擇方面，最新的KDIGO指南建議將二甲雙弧和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制劑(SGLT2i)作為糖尿病合并CKD，且eGFRM30ml/(min?1.73m2)患者的一線治療。由于二甲雙脈具有明顯的降糖作用，但對DM并發(fā)癥的長期作用中等；而SGLT2i雖降糖作用較弱，但對CKD進展和心血管并發(fā)癥具有明顯的保護作用，因此對于eGFR30ml/(min-1.73m2)的2型DMCKD患者，二甲雙脈和SGLT2i聯(lián)合使用受益更大。在使用二甲雙脈時，需監(jiān)測腎功能變化，若eGFR<45~60ml/(min?1.73m2)，需調(diào)整劑量；若eGFR<30ml/(min-1.73m2)，需停用二甲雙弧。如二甲雙孤與SGLT2i聯(lián)合使用，仍未達到降糖目標，可加用其他降糖藥物。人胰高糖素樣肽-l(GLP-l)受體激動劑(GLP-1RA)利拉魯肽或索馬魯肽因具有明確的心血管保護作用，以及可能的腎臟保護作用可作為首選的添加藥物。需根據(jù)腎功能，調(diào)整GLP-1RA劑量。若與其他藥物如磺酰腋類或胰島素合用后低血糖風險增加，建議合用時減少磺酰8S類或胰島素劑量。(二)控制血壓血壓升高是糖尿病腎臟病進展的重要危險因素。既往認為糖尿病患者的血壓控制目標應(yīng)低于一般人群，但近年來研究注意到糖尿病腎病患者低血壓的不利影響，因此提倡中等程度的血壓控制(收縮壓為130-140mmHg)。ACEI或ARB在糖尿病腎臟病中有控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進展的作用，是目前治療糖尿病腎臟病的藥物中臨床證據(jù)最多的，被推薦作為治療糖尿病腎臟病的一線藥物。對于糖尿病伴高血壓和白蛋白尿的患者，使用ACEI或ARB，可用至患者可耐受的最高批準劑量。對于糖尿病伴白蛋白尿但無高血壓的患者，可以考慮使用RAS抑制劑。雖然在這類患者中RAS阻斷的益處尚待研究，但由于糖尿病患者白蛋白尿的嚴重程度和ESRD強烈相關(guān)，因此可能有益。在應(yīng)用ACEI、ARB過程中，特別是初始應(yīng)用的第1周，應(yīng)監(jiān)測血清肌酹及血鉀水平。不應(yīng)對糖尿病腎病患者使用ACEI加ARB聯(lián)合治療，聯(lián)合治療并不能預(yù)防腎病進展和死亡，且會使嚴重不良事件的發(fā)生率升高。若血壓控制仍未達標，可聯(lián)合使用其他降壓藥，如利尿劑、心臟選擇性P受體阻滯劑、a受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑(CCB)等。糾正脂質(zhì)代謝紊亂高脂血癥不僅直接參與糖尿病胰島素抵抗和心血管并發(fā)癥的發(fā)生，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)還可以加重蛋白尿和