新版GMP各章節(jié)中需重點(diǎn)注意的問題

PAGEPAGE25新版GMP各章節(jié)中需重點(diǎn)注意的問題一、總則二、質(zhì)量管理1、同一公司，不同生產(chǎn)地址，產(chǎn)品放行時可以轉(zhuǎn)授權(quán)。2、取樣質(zhì)量部QA、QC均可，但要書面文件指定。三、機(jī)構(gòu)與人員1、組織機(jī)構(gòu)圖中，質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)與生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人并列。2、雖然QA最好不進(jìn)入無菌操作區(qū)域進(jìn)行監(jiān)控，但取樣必需QA操作，不得委托。3、QA監(jiān)督除生產(chǎn)外，還包括收發(fā)料、檢驗(yàn)過程等GMP規(guī)定的所有環(huán)節(jié)進(jìn)行連續(xù)性監(jiān)督。4、文件編、審、批過程中，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人對文件中工藝、生產(chǎn)相關(guān)的內(nèi)容負(fù)責(zé)。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人對文件的法規(guī)符合性和審核流程負(fù)責(zé)。5、一般情況下，產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件的審核由生產(chǎn)負(fù)責(zé)人承擔(dān)；批準(zhǔn)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人承擔(dān)。6、對于工藝規(guī)程這類文件，最終批準(zhǔn)人可以為質(zhì)量負(fù)責(zé)人，也可以是生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人共同批準(zhǔn)。7、質(zhì)量受權(quán)人必須有從事過質(zhì)量檢驗(yàn)工作的經(jīng)驗(yàn)，不能用培訓(xùn)替代。8、質(zhì)量受權(quán)人除履行產(chǎn)品釋放這一職責(zé)外，其他職責(zé)完全能覆蓋質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)。如果質(zhì)量負(fù)責(zé)人從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作，質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以為同一人。9、質(zhì)量受權(quán)人備案可以多備幾個。10、個人培訓(xùn)記錄建議保存更長的時間，對于離職后重新聘用的人員，其有效期內(nèi)的培訓(xùn)可以繼續(xù)認(rèn)可。11、一更緩沖室不得設(shè)喝水區(qū)。12、對于與藥品直接接觸的包裝材料、手套、清潔用品等應(yīng)建立相應(yīng)的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)或控制手段，對物料實(shí)施監(jiān)控，確保不對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。13、對于有些非無菌操作（比如精細(xì)調(diào)整）戴手套無法完成，可以事先對手進(jìn)行消毒，然后再進(jìn)行調(diào)整，但無菌操作絕對不行。四、廠房與設(shè)施1、新版GMP取消溫濕度的控制范圍主要是為了讓企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特性制訂適合的溫濕度控制范圍，因?yàn)橄駳忪F劑采用兩灌裝法，溫度應(yīng)低于氟里昂的沸點(diǎn)，濕度則應(yīng)盡量低，以防可能帶入的水分，一般溫度小于45%。當(dāng)然，在98版GMP實(shí)施期間，按其溫濕度控制能保證生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的情況下，原溫濕度控制條件仍可延用。2、相同潔凈級別不同功能區(qū)之間的壓差可為5Pa，但按新版GMP來講，這是非強(qiáng)制性要求。對于關(guān)鍵功能房間建議安裝壓差計(jì)進(jìn)行監(jiān)測，對非關(guān)鍵房間可以采用如飄帶測定流向的方式。3、B級以下（包括B級）風(fēng)口設(shè)置一般遵循“頂送，下側(cè)回”的原則。4、換氣次數(shù)確定源于：抵消熱能、保持潔凈度的要求、進(jìn)出風(fēng)的平衡，這三個方面計(jì)算下來，找最大值來決定換氣次數(shù)：⑴在潔凈度方面，換氣次數(shù)與設(shè)定的自凈時間有關(guān)，并可以通過計(jì)算得出。在附錄1中，建議定15～20分鐘的自凈時間；⑵不同的房間產(chǎn)塵量不同，換氣次數(shù)肯定不同；⑶采用FFU（風(fēng)機(jī)濾器單元）還有集中送風(fēng)的形式，換氣次數(shù)也不同。例如：FFU熱量大，所以換氣次數(shù)要高一些；⑷在無菌關(guān)鍵區(qū)域，企業(yè)更應(yīng)當(dāng)將關(guān)注重點(diǎn)放在保證正確的氣流模型方面。在C、D級有渦流的話，影響不大，但在A、B級就影響很大。例如，要考慮A級送風(fēng)對B級的影響，A級回風(fēng)有兩種形式，一種是回風(fēng)墻，一種是回到B級。對于后一種，如果因設(shè)備局限，B級回風(fēng)面積不夠大，回風(fēng)很容易對B級造成干擾；⑸WHO對換氣次數(shù)的建議值：B級40次，C級30次，D級20次。⑹ISPE（國際制藥工程協(xié)會）對換氣次數(shù)的建議值：B級40～60次，C級20～40次，D級20次。5、所有制劑廠房、設(shè)施、設(shè)備多品種共用，都需要進(jìn)行可行性評估。驗(yàn)證時可針對不同品種API（藥物活性成份）的活性和清洗難易程度評估驗(yàn)證品種，通過對設(shè)備結(jié)構(gòu)評估的結(jié)果確定驗(yàn)證點(diǎn)。6、防止污染和交叉污染遠(yuǎn)比提高潔凈級別更重要。防止污染和交叉污染不僅依靠凈化級別來控制，更要依賴區(qū)域的劃分來控制。7、潔凈級別分級設(shè)置，應(yīng)呈梯度，可以把低級別上升到高級別，但前提為不應(yīng)當(dāng)給高級別帶來影響。8、固體制劑車間多品種生產(chǎn)時防交叉污染的措施除潔凈走廊保持正壓外，還有增加前室、考慮選擇密閉生產(chǎn)或自帶除塵裝置的設(shè)備等方式。如果工作區(qū)域有產(chǎn)品或物料直接暴露，有產(chǎn)塵作業(yè)等時，還應(yīng)穿戴相應(yīng)潔凈服，口罩、手套等，同時還應(yīng)考慮穿戴相應(yīng)的個人防護(hù)設(shè)備。9、潔凈廠房的壓差梯度始終要維持在10Pa(國際通行的規(guī)定)以上，凈化空調(diào)要不斷地運(yùn)行。若因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測試以確保仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級別。對于無菌產(chǎn)品：⑴首先要有值班風(fēng)機(jī)；⑵壓力能夠確保對周圍低級別區(qū)域保持相對正壓；⑶除了保證設(shè)備運(yùn)行以外還要保證它的值班狀態(tài)；⑷溫、濕度要保持；⑸經(jīng)過驗(yàn)證證實(shí)符合生產(chǎn)要求；⑹確認(rèn)自凈時間。10、溫、濕度范圍的設(shè)置主要考慮物料和產(chǎn)品要求，設(shè)備儀器、儀表防腐蝕、靜電、潮濕，操作人員舒適度、操作環(huán)境的微生物滋生等因素。無菌藥品凈化空調(diào)一定要連續(xù)運(yùn)行?？诜腆w制劑在不生產(chǎn)期間停運(yùn)。在生產(chǎn)前的一定時間開啟，并經(jīng)驗(yàn)證，該時間段能達(dá)到自凈是可以的。但要考慮中間產(chǎn)品放置的問題，如溫濕度。尤其是中間站能保持正壓及相應(yīng)的溫濕度。11、對于產(chǎn)塵房間，重要的是如何防止粉塵的擴(kuò)散，如采用層流除塵罩；盡量采用密閉的設(shè)備來轉(zhuǎn)移粉塵物料等。對于產(chǎn)塵房間具體的壓差數(shù)值在防塵擴(kuò)散的前提下至少5Pa（雖然新版GMP上寫的是“保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取保?2、壓差控制的原則：一般情況下，高潔凈級別的區(qū)域?qū)Φ蜐崈艏墑e的區(qū)域保持正壓；產(chǎn)塵/對人體危害性高的區(qū)域?qū)ο噜彽膮^(qū)域保持負(fù)壓。13、非無菌制劑的D級微生物動態(tài)要監(jiān)測，企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性，確定適當(dāng)?shù)奈⑸飫討B(tài)標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間應(yīng)該按D級設(shè)置。除非這些工序是全密閉轉(zhuǎn)運(yùn)的。14、對于口服固體制劑潔凈要求：⑴環(huán)境監(jiān)測對于懸浮粒子只做靜態(tài)測試，微生物動態(tài)測試的標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)可依據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性自已制訂。應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估，由企業(yè)確定浮游菌、沉降菌動態(tài)監(jiān)測的頻次和指標(biāo)。⑵提取清膏接收應(yīng)和制劑潔凈級別一致；⑶中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。15、在進(jìn)行潔凈廠房潔凈級別檢測時，要檢測溫度、濕度、換氣次數(shù)、送風(fēng)量等環(huán)境參數(shù)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是ISO14644。16、地漏消毒液密封有效性（有效期）確認(rèn)與消毒劑的有效期一樣?？赏ㄟ^周期性地對地漏密封的消毒液滅菌效能驗(yàn)證來證實(shí)其有效期。17、稱量間應(yīng)采用除塵功能、單向流（層流罩設(shè)計(jì)，材質(zhì)應(yīng)易于清潔，如不銹鋼）和稱量設(shè)施，而不是捕塵設(shè)備。18、不同物料可以在不同時間段用同一稱量室稱量，但切換品種時應(yīng)徹底清潔。稱量同一產(chǎn)品的不同物料之間可以按照“小清場”的程序執(zhí)行，也可同時稱量用于多批次產(chǎn)品生產(chǎn)的同一物料，減少清潔、轉(zhuǎn)運(yùn)時間，提高效率。19、未脫外包但已清潔的物料可以進(jìn)入非無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)，但通常情況下應(yīng)脫外包。進(jìn)入潔凈區(qū)的物料外包應(yīng)保持清潔，并注意包裝不得掉屑、產(chǎn)塵、有異味等，不得影響生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量。20、活性炭稱量與普通物料稱量可以都在層流下操作，但考慮到活性炭難以清潔，建議單獨(dú)設(shè)置活性炭稱量臺。21產(chǎn)塵操作間的粉塵不可以直排，應(yīng)有單向流（并非一定要百級層流），以保護(hù)產(chǎn)品和操作人員。一般通過煙霧試驗(yàn)確認(rèn)是否為單向流。至于潔凈級別，至少應(yīng)與生產(chǎn)環(huán)境的要求相一致。產(chǎn)塵間負(fù)壓和除塵裝置一定要有，除塵裝置的形式和直排，要依據(jù)產(chǎn)品特性而定。22、穿越不同級別生產(chǎn)線連接處的隔離采用的措施：開口盡量小，并用壓差監(jiān)控。壓差較大的一般采用緩沖間的方式進(jìn)行過渡、控制，以防止渦流。還應(yīng)考慮開口兩側(cè)的潔凈級別不同，采取的措施也不同。23、新版GMP第55條中所提及的“目視操作區(qū)域”是指用眼睛觀察的操作區(qū)域。24、在生產(chǎn)區(qū)設(shè)置中間控制室進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場控制時應(yīng)注意檢驗(yàn)樣品，對于受檢驗(yàn)過程影響無法確保質(zhì)量的樣品應(yīng)按廢品或不合格品處理，避免混入正常產(chǎn)品。在中控室做物理檢查是可以的，內(nèi)毒素、血凝效果不屬于生產(chǎn)過程的調(diào)控不能在中控室檢測。25、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室完成，培養(yǎng)過程中可能會有微生物生長，易對生產(chǎn)環(huán)境造成不良影響?！吨袊幍洹芬螅河糜诃h(huán)境監(jiān)測的培養(yǎng)基須特別防護(hù)，最好應(yīng)為雙層包裝和終端滅菌，如果不能采用終端滅菌的培養(yǎng)基，那么在使用前應(yīng)同時進(jìn)行100%的預(yù)培養(yǎng)以防止將外來的污染物帶到環(huán)境中以及避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。26、庫房物料可以不按原輔料、包裝材料分區(qū)存放，但應(yīng)按品種、按批號分開存放，以便于搬運(yùn)存入并能有效地防止污染或交叉污染。27、庫房管理主要考慮的是物料的養(yǎng)護(hù)，如果是紙箱的專用庫則不需要連續(xù)監(jiān)控。原輔料常溫庫可以定期監(jiān)控，提倡連續(xù)監(jiān)控。28、非無菌藥品的物料可以用取樣車取樣，但應(yīng)有單獨(dú)的房間，以利于防止污染和交叉污染。29、質(zhì)量控制設(shè)置的陽性檢測和菌種傳代可以設(shè)在同一房間。只要設(shè)置符合要求的生物安全柜或隔離柜，實(shí)驗(yàn)室的空氣流向符合要求，有程序保證能徹底清潔、消毒即可。30、無菌檢驗(yàn)的級別藥典要求是C+A，當(dāng)然也可與生產(chǎn)環(huán)境一致，采用B+A。QC微生物、無菌檢驗(yàn)的超凈工作臺的背景級別為C級，工作臺為A級。五、廠房與設(shè)施1、制藥生產(chǎn)設(shè)備不與藥品直接接觸的地方可以不采用食用級別潤滑油，如液體灌裝機(jī)傳動部分，但不得因泄露對產(chǎn)品造成污染。2、化驗(yàn)室的儀器維修、更換關(guān)鍵部件后需要針對影響部分重新確認(rèn)。更換氘燈需要校驗(yàn)；換電路板視其功能而定，如果是主板需要確認(rèn)；修理進(jìn)樣器需要進(jìn)行功能測試和校驗(yàn)。3、物品應(yīng)該在清洗后干燥，干燥后再存放，以防微生物滋生以及水或溶劑對物品的腐蝕、氧化。干燥一般采用壓縮空氣吹干、烘干。通過通風(fēng)的方式干燥應(yīng)考察干燥的時間較長造成的不良影響。不推薦采取空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式（耗時長、效果差）。4、設(shè)備潔凈后根據(jù)工藝需要決定是否需要干燥，如需要干燥的，可采用經(jīng)過濾的壓縮空氣吹干。不得用吹風(fēng)機(jī)吹干，易產(chǎn)生懸浮粒子。5、生產(chǎn)或檢驗(yàn)的使用日志不僅是使用記錄，它還強(qiáng)調(diào)能夠按時間追溯，采用日志方式連續(xù)記錄設(shè)備的使用、清潔、維護(hù)和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗(yàn)的藥品名稱、規(guī)格和批號。企業(yè)可根據(jù)自身的設(shè)備管理方式來設(shè)計(jì)記錄方式，設(shè)備使用日志比設(shè)備使用記錄內(nèi)容更廣泛。

6、用于生產(chǎn)或檢驗(yàn)的設(shè)備和儀器都要求有設(shè)備使用日志，而其他設(shè)備根據(jù)其使用目的確定是否需要建立使用日志。特別提醒：空壓機(jī)應(yīng)寫，尤其是制備直接接觸藥品的壓縮空氣的壓縮機(jī)。

7、檢驗(yàn)設(shè)備一般只需要標(biāo)識“校準(zhǔn)”狀態(tài)，不用標(biāo)明其“運(yùn)行”或“清潔待用”等，但“停用”、“故障”、“報(bào)廢”應(yīng)標(biāo)明。

8、通常情況下天平要求每天或每次使用前進(jìn)行校準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室需要“日?！钡倪€有：pH計(jì)、密度儀、紫外分光光度儀、紅外等。其他設(shè)備是通過系統(tǒng)適用性檢查每次使用狀態(tài)，如HPLC、氣相色譜儀、水分滴定儀等。

9、對于非國家強(qiáng)制檢定的玻璃器具，企業(yè)可自行根據(jù)制定的校驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行，對列入國家計(jì)量法規(guī)中強(qiáng)制檢定的玻璃器具必須由外部有資質(zhì)的計(jì)量單位進(jìn)行校驗(yàn)，如省市級計(jì)量院，計(jì)量所。

10、企業(yè)可以依據(jù)國家計(jì)量管理法建立計(jì)量校準(zhǔn)管理體系，對計(jì)量員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，頒發(fā)上崗證，完成校驗(yàn)工作。11、若短時間停產(chǎn)，水系統(tǒng)及純化水系統(tǒng)水罐停用期間應(yīng)排空，再次使用前應(yīng)徹底消毒滅菌，檢驗(yàn)合格后方可用于生產(chǎn)。12、注射用水控制在超過70℃即可，不宜采用接近80℃的溫度，因?yàn)?0℃以上易產(chǎn)生鐵銹紅。70℃以上循環(huán)只是手段之一，不能保證其他環(huán)節(jié)，不能替代驗(yàn)證。13、用紫外線消毒方法對抑制水系統(tǒng)中的微生物負(fù)荷有一定作用。但僅靠它絕對不行，可采用巴氏、過氧化氫、臭氧等方法。對注射用水、制水及分配系統(tǒng)推薦采用純蒸汽滅菌或過熱水消毒方式。14、企業(yè)自已應(yīng)定期對原水水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測，一般每季度一次，自行制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。目的是為了觀測水質(zhì)的變化情況，以避免對制藥用水的生產(chǎn)帶來不利影響。六、物料與產(chǎn)品1、原料和輔料必須按相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；藥品內(nèi)包裝材料和容器企業(yè)根據(jù)自身情況和對產(chǎn)品影響程度自行制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時索取藥品內(nèi)包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)的出廠檢驗(yàn)報(bào)告書。2、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須包括物料包裝、印刷包裝材料的實(shí)樣或樣稿。即原輔料內(nèi)包材在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時附上定點(diǎn)供應(yīng)商印刷包裝物的實(shí)樣或樣稿。3、只有食用標(biāo)準(zhǔn)但屬于輔料的物料（如包衣用色素），在進(jìn)廠檢測時必須進(jìn)行全項(xiàng)檢測。4、中藥制劑的原料按飲片投料，生產(chǎn)中使用的中藥材，根據(jù)工藝需要，生產(chǎn)投料前只做了挑揀和清洗，沒有切段，應(yīng)視為生產(chǎn)用的中藥飲片，這種情況符合要求。5、運(yùn)輸過程驗(yàn)證：可按正常的運(yùn)輸、包裝條件下，用溫、濕度記錄儀等儀器證實(shí)整個運(yùn)輸過程的條件滿足產(chǎn)品的要求，并通過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)（對于短時間的溫濕度背離可通過長期、加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)加以評估）。驗(yàn)證應(yīng)考慮運(yùn)輸過程中可能出現(xiàn)的最差情況，一般至少應(yīng)考慮最長運(yùn)輸時間；最高、最低運(yùn)輸溫度對產(chǎn)品的影響，同時可根據(jù)產(chǎn)品特性考察運(yùn)輸過程中產(chǎn)品是否泄漏、破損等影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。7、物料外包裝標(biāo)簽內(nèi)容包括：品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家批號、編碼、采用標(biāo)準(zhǔn)、制造商、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)箱號等信息。原料藥標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)注明藥品名稱、貯藏條件、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)企業(yè)，同時還需注明包裝數(shù)量以及運(yùn)輸注意事項(xiàng)等必要內(nèi)容。8、物料接收時必需自行制訂該物料批號，不得使用供應(yīng)商提供的批號，以區(qū)分兩次到貨為同一生產(chǎn)廠的同一批號情況的發(fā)生。9、對于采用電腦管理（ERP/SAP）物料的，計(jì)算機(jī)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，應(yīng)證實(shí)軟件的準(zhǔn)確性、完整性、可靠性、安全性以及可追溯性。10、關(guān)于新版GMP第110條“應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤”的理解：可以核對物料標(biāo)簽上的物料名稱、批號、生產(chǎn)廠家等的內(nèi)容，確保，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。也可以對每一包裝內(nèi)的原輔料采用鑒別檢驗(yàn)（選擇專屬性強(qiáng)的鑒別方法，也可應(yīng)用紅外、近紅外等方法進(jìn)行鑒別）的措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤，是指每個最小包裝，不僅是每個被取樣的包裝，取樣包裝要做全項(xiàng)檢驗(yàn)，而每一最小包裝要做“核對或鑒別”。取樣的目的是確保物料質(zhì)量合格；第110條“核對或檢驗(yàn)”目的是避免混淆。11、同一批產(chǎn)品，可以使用兩個批號的原料或輔料，但每個批次均應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。12、企業(yè)必須編制物料代碼，相關(guān)記錄中既要有編碼又要有物料名稱。編碼主要用于區(qū)分同一物料的不同供應(yīng)商，或同一供應(yīng)商不同工藝或不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同一物料。13、企業(yè)需要保證在發(fā)放前每件包裝均有合格標(biāo)識。14、對于未規(guī)定有效期的物料（此類物料一般性質(zhì)穩(wěn)定），企業(yè)需根據(jù)充分評估，依據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果或日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)制訂貯存期。并根據(jù)物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性等因素制訂復(fù)驗(yàn)期。15、稱量間原則上只可放置一種物料。未開始稱量的物料可以在稱量間外指定區(qū)域短暫放置。稱量時應(yīng)分別稱量，稱量完成后應(yīng)按產(chǎn)品將不同物料集中存放。16、最好不要采用控制領(lǐng)料和退庫數(shù)量之差來達(dá)到“由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核”的目的。因?yàn)檎锪显谂淞蠒r的稱量存在風(fēng)險(xiǎn)，很難確保每一包裝的數(shù)量都等于標(biāo)示量，而且取樣數(shù)量不易確定，容易造成投料不準(zhǔn)，特別是原料的偏差，可能影響產(chǎn)品含量。17、稱量雙重復(fù)核可以采用多種方式，在確保量器的準(zhǔn)確性的前提下也可采取一人稱量的同時另一人同步復(fù)核的方式，復(fù)核人對量器的使用、讀數(shù)、稱量過程實(shí)時復(fù)核。18、稱量多批次的同一產(chǎn)品的不同物料，可以同時分次稱量同一物料，不同物料可以在不同時間段使用同一稱量室稱量，稱量同一產(chǎn)品的不同物料之間可以按照“小清場”的程序執(zhí)行，稱量完成后物料按產(chǎn)品批號集中存放。19、超過復(fù)驗(yàn)期的內(nèi)包材應(yīng)時行復(fù)驗(yàn)，確保內(nèi)包材的質(zhì)量穩(wěn)定，不對藥品產(chǎn)生影響；外包材對藥品質(zhì)量影響較小，復(fù)驗(yàn)可由企業(yè)依據(jù)工藝、生產(chǎn)設(shè)備條件自行確定。20、新版GMP第124條中的“散裝印刷包裝材料”是指從最小包裝拆開的為散裝，應(yīng)分別置于密閉容器內(nèi)儲運(yùn)，以防混淆。21、印刷包裝材料發(fā)入到生產(chǎn)區(qū)后不用上鎖管理，但也要控制，防止差錯和混淆。22、切割式標(biāo)簽在發(fā)放中的計(jì)數(shù)方式，可按實(shí)際需要整包發(fā)放和管理，計(jì)數(shù)方式還可以采用稱重、測量長度等方式。23、新版GMP第126條要求每次發(fā)出的內(nèi)、外包裝材料標(biāo)明其用于哪個產(chǎn)品和哪個批號，可采用物料卡、托板卡等方式，標(biāo)明其名稱、批號、數(shù)量以及用于對應(yīng)的產(chǎn)品的名稱和批號。如果一批包材用于多批待包產(chǎn)品時，可用物料卡記錄。24、合格尾料可以按回收處理，有效期應(yīng)按參與回收的最早的批次確定。25、對退貨產(chǎn)品的驗(yàn)證必須進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。七、確認(rèn)與驗(yàn)證1、個人認(rèn)為：驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)該分兩個層次。

第一層次是所有系統(tǒng)、工藝或設(shè)備對保證正常生產(chǎn)影響大小的評估，以此來確定哪些若不經(jīng)過驗(yàn)證，就極有可能導(dǎo)致不正常問題出現(xiàn)。即對驗(yàn)證必要性的評估，也就是新版GMP第138條指出的“確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定”。

把所有的所有都進(jìn)行驗(yàn)證當(dāng)然就沒必要做這個風(fēng)險(xiǎn)評估了，但幾乎沒有哪個藥企能做到這一點(diǎn)，也只有“閑得蛋疼”的企業(yè)才會這樣做。

第二個層次是針對具體每個確認(rèn)和驗(yàn)證對象，其哪些方面是最有可能導(dǎo)致不能正?！斑\(yùn)行”的評估。以此找出需要驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)（風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)），進(jìn)而在驗(yàn)證中重點(diǎn)去確認(rèn)或驗(yàn)證這些關(guān)鍵點(diǎn)。

對于設(shè)備可以采用風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行系統(tǒng)影響評估；對于系統(tǒng)或工藝可以采用FMFA（失敗模式與影響分析）和CPP（關(guān)鍵工藝參數(shù)/步驟）等工具。2、制藥企業(yè)應(yīng)對設(shè)計(jì)單位的廠房設(shè)計(jì)工作進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)新版GMP的要求是否涵蓋在設(shè)計(jì)單位的設(shè)計(jì)文件中。3、較復(fù)雜的制造工藝在產(chǎn)品研發(fā)階段的最后也就是正式工藝驗(yàn)證前已經(jīng)完成，通常不強(qiáng)制在工藝驗(yàn)證時進(jìn)行（最差條件）挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，4、廠房、設(shè)施、設(shè)備的驗(yàn)證可以由承建商/供應(yīng)商與企業(yè)共同完成，供應(yīng)商對自已提供的硬件非常了解，但不了解藥企的工藝特性及相應(yīng)參數(shù)范圍。因此，二者的合作是必須的。5、新版GMP第141條規(guī)定：“每個批量都必須做驗(yàn)證”。這條規(guī)定的目的應(yīng)該是限制藥企“以銷定產(chǎn)”，為了杜絕生產(chǎn)批量的隨意性改變。因此，我們應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品工藝特性、設(shè)備生產(chǎn)能力來制訂每個產(chǎn)品確定的批量，并進(jìn)行驗(yàn)證，而后按照該批量進(jìn)行正常的重復(fù)性生產(chǎn)。6、第142條規(guī)定：“生產(chǎn)工藝變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證”。其中工藝中哪些項(xiàng)目變更需要上報(bào)批準(zhǔn)，詳細(xì)參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)。7、（第142條）僅僅是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化（如藥典標(biāo)準(zhǔn)升級），工藝未改變，無須對工藝進(jìn)行再驗(yàn)證。如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化帶來了工藝的變化，需要再驗(yàn)證。8、（第142條）不是所有的工藝改變都需要再驗(yàn)證，企業(yè)通過評估變化是否足以影響和改變工藝的驗(yàn)證狀態(tài)，或是法規(guī)要求再驗(yàn)證。如果一些細(xì)微的變化不影響工藝的驗(yàn)證狀態(tài)，只需要進(jìn)行評估即可。9、（第142條）原料和關(guān)鍵輔料、直接接觸藥品的內(nèi)外材供應(yīng)商（這里指生產(chǎn)商）的變更需要進(jìn)行三批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證，非關(guān)鍵輔料的供應(yīng)商基于評估結(jié)果決定。關(guān)鍵輔料的選擇基于該輔料在工藝中的特性來決定，通常如防腐劑、崩解劑等視為關(guān)鍵輔料，有些在處方中占比例很大的填充性輔料，也應(yīng)包括在內(nèi)，此外，需要嚴(yán)格按《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)辦理。10、按照衛(wèi)生部印發(fā)的《消毒技術(shù)規(guī)范》（2002版）安裝規(guī)定照度的紫外燈后，也需要驗(yàn)證（可采用一定濃度的生物指示劑，在規(guī)定的紫外燈照射一定時間后，測定殘留微生物的方法進(jìn)行）。11、國內(nèi)藥企用于除菌過濾的濾芯大多重復(fù)使用。首先企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)來決定是否可以重復(fù)使用過濾器。

⑴對于生產(chǎn)高污染產(chǎn)品（易長菌）、具有挑戰(zhàn)性的工藝條件（高壓差、高溫、長時間）、在清洗過程中使用復(fù)雜清洗劑等情況反復(fù)使用除菌過濾器風(fēng)險(xiǎn)很大，應(yīng)該禁止重復(fù)性使用。

⑵如果根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估，風(fēng)險(xiǎn)可以接受。相關(guān)驗(yàn)證工作內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：溶液微生物負(fù)荷確認(rèn)、過濾器滅菌過程確認(rèn)、過濾器反復(fù)使用后的相容性實(shí)驗(yàn)（包括產(chǎn)品及清洗劑）、析出物、截留性能、清潔驗(yàn)證等。12、只生產(chǎn)單一品種的生產(chǎn)設(shè)備在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時無須進(jìn)行化學(xué)殘留測量，只需目測潔凈及對區(qū)域設(shè)備進(jìn)行微生物監(jiān)控。

如果中間產(chǎn)品或原料藥的長期殘留可能降解，產(chǎn)生有害物質(zhì)，對此應(yīng)進(jìn)行檢測。

通常清潔方法的驗(yàn)證通常需要測試三種殘留：⑴清潔后產(chǎn)品原料藥的殘留；⑵清潔劑的殘留（如果清潔過程中使用）；⑶微生物的檢測。13、多產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，對于相似生產(chǎn)工藝、相似產(chǎn)品、相同清潔方法的驗(yàn)證可采用選擇標(biāo)記化合物法（就是在多個共線產(chǎn)品中依據(jù)其活性成份毒性、溶解度、清洗特性等選擇一個產(chǎn)品，以代表對清潔方法的最大挑戰(zhàn)）在清潔驗(yàn)證過程中采用矩陣的方法，選擇標(biāo)記化合物相對應(yīng)最嚴(yán)格的限度作為清潔驗(yàn)證的限度以滿足日后的無序生產(chǎn)。14、清潔有效期（器具、設(shè)備、潔凈服）需要驗(yàn)證，清潔的有效期限應(yīng)連續(xù)驗(yàn)證三次以上。一般清潔完成后，每間隔一定時間在清潔取樣的另外的類似最難清潔部位采用棉簽法取樣或沖洗水取樣進(jìn)行微生物限度檢查，直至微生物限度檢查接近清潔驗(yàn)證的微生物可接受即為清潔的有效期限。15、對于清潔驗(yàn)證，即使經(jīng)驗(yàn)證的清法方法、清潔劑和清潔周期均沒改變，還是需要再驗(yàn)證。因?yàn)槟壳敖^大多數(shù)的清潔采用的是手工清潔，對人員操作要求極高，重復(fù)性較差，為了證明清潔方法的持續(xù)有效，需要定期進(jìn)行清潔再驗(yàn)證，但不需要重復(fù)三次，只進(jìn)地一次即可，以確認(rèn)清潔方法的有效性。16、回顧性驗(yàn)證和產(chǎn)品質(zhì)量回顧是兩個概念?；仡櫺则?yàn)證是驗(yàn)證的一種方法，是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)為基礎(chǔ)的，旨在證實(shí)生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧分析是質(zhì)量保證的一種方法，新版GMP第266條規(guī)定至少回顧12項(xiàng)內(nèi)容，相關(guān)設(shè)備和設(shè)施的確認(rèn)狀態(tài)只是其中的一項(xiàng)內(nèi)容。17、工藝驗(yàn)證有前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證之分。前驗(yàn)證需要預(yù)先完成三批后，才能進(jìn)行生產(chǎn)。對于同步再驗(yàn)證，需要進(jìn)行至少三批工藝驗(yàn)證，在確保設(shè)備性能、工藝、原輔料等不變的情況下，允許每批生產(chǎn)結(jié)束后，按工藝驗(yàn)證方案要求，整理好該批資料，如符合要求，放行該批次產(chǎn)品，直至累積三個批次后完成再驗(yàn)證報(bào)告。

前驗(yàn)證系指在任一工藝、設(shè)備或方法等正式使用前按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證，其適用條件：如果沒有充分的理由，任何工藝、過程、設(shè)備或物料必須進(jìn)行前驗(yàn)證。

同步再驗(yàn)證系指在正常工藝運(yùn)行的同時進(jìn)行的驗(yàn)證，允許產(chǎn)品逐批放行。由于此類驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)較大，通常僅適用于生產(chǎn)工藝成熟的非無菌藥品。

美國FDA建議盡量少使用同步驗(yàn)證。同步驗(yàn)證限于那些有限性需求產(chǎn)品（如生產(chǎn)批數(shù)有限、不經(jīng)常生產(chǎn)的罕用藥或緩解醫(yī)療供應(yīng)藥品短缺的情況）。

經(jīng)同步驗(yàn)證放行的產(chǎn)品應(yīng)有完整可靠的追蹤監(jiān)督系統(tǒng)，以便客戶反饋信息和發(fā)生問題時的產(chǎn)品召回。

同步驗(yàn)證的產(chǎn)品每一批也應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。八、文件管理1、GMP文件是藥品質(zhì)量管理體系的基本要素，涉及GMP標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)運(yùn)作的各個方面。文件的內(nèi)容大體上包括組織管理（即管理性文件）及實(shí)施操作（即操作規(guī)程）兩大方面。其制訂內(nèi)容必須明確：應(yīng)當(dāng)能保證所有相關(guān)人員都能確切了解某項(xiàng)工作（或活動）的目標(biāo)、采取的方法和手段，以及衡量目標(biāo)是否實(shí)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，即何時、何地及如何完成各自的職責(zé)，最終達(dá)到了什么樣的結(jié)果。2、GMP文件的起草、審核和批準(zhǔn)必須有明確規(guī)定。新版GMP明確指出：工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件的審核和批準(zhǔn)是生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人的共同職責(zé)。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人側(cè)重于文件中有關(guān)工藝、生產(chǎn)操作的內(nèi)容與注冊工藝一致性方面，以確保文件的可行性。質(zhì)量負(fù)責(zé)人對所制定文件是否符合GMP以及相關(guān)醫(yī)藥法規(guī)負(fù)責(zé)。3、當(dāng)發(fā)現(xiàn)所制定的文件有錯誤（如錯字等）時，應(yīng)進(jìn)行文件內(nèi)容“修訂”，并“撤銷（收回）”存在錯誤的原文件（該文件“作廢”），發(fā)放新文件。當(dāng)下發(fā)的執(zhí)行文件發(fā)生損壞等影響正常使用的現(xiàn)象時，應(yīng)及時進(jìn)行“替換”?！捌鸩荨币话闶切挛募慕⒌谝徊?，“修訂”是指已制訂的文件其內(nèi)容需要更新或完善。4、所制定的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)一定要與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍結(jié)合起來加以考慮，并通過驗(yàn)證證明其確實(shí)能夠達(dá)到質(zhì)量控制的目的。5、對于物料管理中有關(guān)ERP系統(tǒng)的數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室管理LIMS系統(tǒng)的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及生產(chǎn)過程采用自動生產(chǎn)的生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控信息等電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，電子數(shù)據(jù)應(yīng)符合《中華人民共和國電子簽名法》，同時可參考美國FDA21CFRPart11的相關(guān)規(guī)定，記錄數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。6、企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制、產(chǎn)品工藝階段劃分的不同來設(shè)置內(nèi)控質(zhì)量點(diǎn)，編制中間產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和待包裝產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法有助于在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證、不符合事件調(diào)查等情況下有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法，對不同生產(chǎn)階段的產(chǎn)品進(jìn)行控制和判斷。7、印刷包裝材料的樣式、文字、紙張、更換供應(yīng)商等變化，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的檢測方法均應(yīng)作適應(yīng)性調(diào)整，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更新為新的版本，以防不符合要求的印刷包材用于生產(chǎn)。所有改變均應(yīng)納入變更管理體系，確保產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)的順利進(jìn)行。印刷包材的樣式和文字內(nèi)容是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分，因此版本更新，也需要重新修訂對應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。8、企業(yè)可以按照客戶需求制訂不同標(biāo)準(zhǔn)（客戶標(biāo)準(zhǔn)），但不得低于國家標(biāo)準(zhǔn)。9、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括印刷包材實(shí)樣或樣稿，如果是指購入物料的印刷包裝材料，一般可以采用實(shí)物、相片或圖片的方式進(jìn)行描述。新版GMP第165條-4規(guī)定的目的是避免引起混淆以及國外文字無法辯識，操作中可以在文件中附上實(shí)物照片，以便使用時對照，對于非中文標(biāo)識的宜標(biāo)注中文。10、企業(yè)可以依據(jù)產(chǎn)品的不同特點(diǎn)對同一產(chǎn)品設(shè)置不同生產(chǎn)批量、包裝批量，不同生產(chǎn)批量的工藝均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證后確立合理的控制參數(shù)，建立不同的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。11、新版GMP第170條（三）包裝操作要求—2中的包材

“類型”是指如鋁塑板、PVC瓶裝。12、與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)介質(zhì)需要在工藝規(guī)程中作出規(guī)定，但不必寫入工藝規(guī)程中的物料清單。因?yàn)樵o料清單是指包含在最終產(chǎn)品中的物料清單，壓縮空氣、氮?dú)獾裙に嚱橘|(zhì)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的控制并包含在工藝規(guī)程中。13、批記錄為便于追溯和核對，一般都采用連續(xù)頁碼編號，保證批生產(chǎn)記錄的完整性。并根據(jù)新版GMP第172條、第177條的相關(guān)規(guī)定，批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄每頁上順標(biāo)識批號，確保批記錄受控使用。企業(yè)可采用生產(chǎn)指令號在批記錄上加生產(chǎn)指令號的方式進(jìn)行生產(chǎn)批次的追溯性管理。14、復(fù)印批生產(chǎn)、批包裝記錄時，不用審核人和批準(zhǔn)人再簽字，僅在編制時審批簽字。每批發(fā)一份空白批記錄，應(yīng)登記。批包裝記錄中“規(guī)格”和說明書中提到的“規(guī)格”應(yīng)一致，“規(guī)格”是指含量或裝量?！鞍b規(guī)格”在說明書中的項(xiàng)目是“包裝”，在新版GMP第180條中表述為“包裝形式”。15、批記錄實(shí)際生產(chǎn)、檢驗(yàn)操作最原始文件，及時、真實(shí)的填寫記錄必須做到。首先著重強(qiáng)調(diào)的是：操作過程中的偏差和應(yīng)急處理要第一時間記錄在批記錄，這是偏差調(diào)查的第一手資料。當(dāng)偏差進(jìn)入處理流程后，批記錄中僅需記錄偏差單號即可，后續(xù)的調(diào)查處理可以參見該偏差號下的詳細(xì)信息。16、根據(jù)物料平衡公式：（成品量+取樣量+可收集的廢棄量）/投料量，一般以重量單位計(jì)算。對于針劑、片劑、膠囊、栓劑等劑型可采用裝量過程控制的整批次平均裝量乘以成品數(shù)量的方式進(jìn)行計(jì)算。17、口服固體制劑批號應(yīng)按同一混合設(shè)備一次混合的產(chǎn)品為一批，用于藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制及產(chǎn)品釋放進(jìn)行批號控制。一批待包裝產(chǎn)品可以采用不同包裝規(guī)格進(jìn)行包裝生產(chǎn)，一般是采用同一產(chǎn)品批號進(jìn)行質(zhì)量追溯，對于不同包裝規(guī)格的區(qū)別，可采用不同生產(chǎn)指令號的控制方式，用于生產(chǎn)批次生產(chǎn)計(jì)劃，批記錄的方法控制。也可以編制不同的批號。18、在新版GMP第182條提出了“廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄應(yīng)當(dāng)有編號（或代碼），并制定編制編號（或代碼）的操作規(guī)程，確保編號（或代碼）的唯一性”。其中對“廠房和設(shè)備”進(jìn)行編號的目的是識別建筑與設(shè)備的安裝位置，方便設(shè)備、工藝及生產(chǎn)管理。不同的建筑物通過不同的編號進(jìn)行識別。倒如通過在廠房、設(shè)備的編號首位增加字母或使用不同的數(shù)字號段加以區(qū)別，如A建筑用A1001，B建筑用B1001，其目的就是防止混淆，更是為了防止一家藥企有生產(chǎn)相同劑型的兩個車間在生產(chǎn)藥品時，生產(chǎn)品種、所用廠房和設(shè)備的隨意亂變換、亂使用。六、生產(chǎn)管理1、除有特殊規(guī)定外，原輔料投料時無需折干、折純，按批準(zhǔn)的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，物料和工藝過程能得到合理控制，應(yīng)能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍的確立也考慮到了原輔料含量等指標(biāo)的波動。2、2010版藥典凡例指出：如果已知某一成分在生產(chǎn)或儲存期間含量會降低，生產(chǎn)時可適當(dāng)增加投料量，以保證有效期內(nèi)含量能符合規(guī)定。遇到此類情況，按制劑標(biāo)準(zhǔn)限度的上限投料是符合規(guī)定的，也可經(jīng)過驗(yàn)證，并符合注冊要求。3、一個配液罐的同一產(chǎn)品，供兩臺灌裝機(jī)分別生產(chǎn)不同規(guī)格的產(chǎn)品時，應(yīng)按灌裝機(jī)分別分配批號，防止混淆，批號應(yīng)可追溯到配液罐的生產(chǎn)信息。注意合理計(jì)算、控制批平衡。4、收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生產(chǎn)工序必須做物料平衡。物料平衡設(shè)置的目的是防止混淆或差錯風(fēng)險(xiǎn)事后進(jìn)行控制的有效手段。產(chǎn)量（成品率）也稱收率設(shè)置的目的是反映批生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。兩者差異在于物料平衡是否包括可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣數(shù)量，物料平衡可以準(zhǔn)確反映物料的使用情況和去向。而收率因計(jì)算方式、設(shè)備裝備水平、生產(chǎn)管理水平、生產(chǎn)作業(yè)方式不同受到干擾影響，難以發(fā)現(xiàn)混淆差錯缺陷的出現(xiàn)。5、對于口服制劑，交叉污染是藥品生產(chǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)，對于同一操作間多臺熱風(fēng)循環(huán)干燥機(jī)同時進(jìn)行多品種生產(chǎn)，因熱風(fēng)循環(huán)干燥箱難以做到密閉生產(chǎn)，有交叉當(dāng)污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以在同一天、不同時間段，不得對不同產(chǎn)品分別上料和收料生產(chǎn)。6、（新版GMP第188條）同一規(guī)格、不同批號的藥品在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時進(jìn)行生產(chǎn)，有發(fā)生混淆的風(fēng)險(xiǎn)，宜分開。不可避免時，同一品種、同一規(guī)格產(chǎn)品的不同生產(chǎn)工序在同一操作間內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)，應(yīng)進(jìn)行必要的風(fēng)險(xiǎn)評估，針對可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行必要的控制，防止不同工序間的交叉污染和混淆。7、目前國內(nèi)雖無強(qiáng)制性要求，但中藥口服固體制劑與西藥口服固體制劑能否共用生產(chǎn)車間應(yīng)該通過風(fēng)險(xiǎn)評估來判斷。應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)產(chǎn)品間無相互影響，驗(yàn)證時至少應(yīng)考慮物料、原料、微生物、生產(chǎn)環(huán)境不相互影響，清潔后的殘留符合規(guī)定。8、F0＜8的中藥注射劑與F0＞8的化藥注射劑能否共線應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并且兩種產(chǎn)品都嚴(yán)格執(zhí)行非最終滅菌工藝的要求。9、對于潔凈生產(chǎn)區(qū)的微生物控制，應(yīng)從進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員、生產(chǎn)設(shè)備器具、物料、相關(guān)控制程序文件、生產(chǎn)環(huán)境五個方面進(jìn)行控制。10、新版GMP第190條中提到的“高活性物料和產(chǎn)品”是指細(xì)菌、病毒等；“高毒性、高致敏性物料和產(chǎn)品”的判別主要參考半致死量LD50數(shù)值。還有一類也應(yīng)包括其中，就是“高環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的原輔料和產(chǎn)品”，可參考《危險(xiǎn)化學(xué)品名錄》進(jìn)行判斷。11、在談及清場的兩個條款中，新版第194條的“每次”與第201條的“每批”的表述沒有本質(zhì)區(qū)別，都要求每一生產(chǎn)階段結(jié)束后進(jìn)行清場。前者講清場的原則要求，主要是對生產(chǎn)后的清場與生產(chǎn)前的清場確認(rèn)的要求。后者主要是對清場記錄的具體要求。執(zhí)行清場時，根據(jù)劑型、工藝要求、作業(yè)方式等不同，可采用單批生產(chǎn)或多批次連續(xù)生產(chǎn)兩種方式。對于連續(xù)生產(chǎn)，經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估，可采用大清場或小清場兩種方式。單批次生產(chǎn)的產(chǎn)品每次結(jié)束后需要把所有與物料接觸的部分進(jìn)行徹底的清潔（包括把所有模具和沖頭都拆下來清潔）；將所有與上批相關(guān)的生產(chǎn)物料、文件等清離現(xiàn)場，使之符合下次生產(chǎn)的要求，即所謂的“大清場”。多批次連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品可以在批與批生產(chǎn)之間進(jìn)行所謂的“小清場”，即僅需將標(biāo)識有上一批批號的產(chǎn)品、文件等與下批生產(chǎn)無關(guān)的物料進(jìn)行清場。不必把所有的模具和沖頭都拆下來清潔，只對設(shè)備外表進(jìn)行清潔，對環(huán)境進(jìn)行清場。12、非無菌藥品生產(chǎn)中，轉(zhuǎn)運(yùn)物料的外裝（如復(fù)合塑料袋）只要不脫落纖維，并進(jìn)行有效清潔處理后，外包裝可以同物料一起進(jìn)入D級環(huán)境。13、我國GMP對“清場的不同要求”：在生產(chǎn)后清場的目的是：避免上批物料的遺留，避免微生物的滋生或產(chǎn)品的降解，以防止對生產(chǎn)環(huán)境及下一次生產(chǎn)產(chǎn)品的污染。生產(chǎn)前的清場目的是：對上批生產(chǎn)清場結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，檢查上批清場結(jié)果是否達(dá)到本批生產(chǎn)過程的要求，并確認(rèn)與藥品直接接觸的設(shè)備部件、器具的清潔狀態(tài)，避免產(chǎn)品污染和交叉污染的發(fā)生。對連續(xù)生產(chǎn)方式的清場檢查，即更換批次生產(chǎn)時的清場檢查目的是：檢查上批物料、產(chǎn)品、文件的清理完成結(jié)果，檢查合格后，方可轉(zhuǎn)換為下批號產(chǎn)品生產(chǎn)。14、新版GMP第213條規(guī)定的目的是防止包裝生產(chǎn)過程中，因過程控制需要取樣進(jìn)行非破壞性試驗(yàn)，目檢時發(fā)生混淆的風(fēng)險(xiǎn)。因此，依據(jù)新版GMP第56條有關(guān)中間控制區(qū)域的設(shè)置，一般在包裝生產(chǎn)線現(xiàn)場設(shè)置中間控制檢測操作臺，包裝生產(chǎn)的中間控制可以在現(xiàn)場進(jìn)行檢查，可避免樣品離開生產(chǎn)線，企業(yè)不應(yīng)當(dāng)采用風(fēng)險(xiǎn)評估作為企業(yè)不遵守或不執(zhí)行某條法規(guī)的理由和借口。企業(yè)應(yīng)合理設(shè)置中間控制檢查場所，一般建議中間控制設(shè)置在生產(chǎn)現(xiàn)場。對于已完成初級包裝的產(chǎn)品進(jìn)行非破壞性試驗(yàn)的，在確認(rèn)無混淆或污染風(fēng)險(xiǎn)、質(zhì)量合格后可以放回生產(chǎn)線。七、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證1、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室中無菌室空氣潔凈度的檢測標(biāo)準(zhǔn)是C級下的A級。采用國標(biāo)GBT16292-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室懸浮粒子檢測方法。2、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人的資質(zhì)要求至少與普通質(zhì)控人員要求一致，至少滿足：具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)（如果當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局沒有具體要求，公司可以內(nèi)部培訓(xùn)）且通過考核（經(jīng)過實(shí)踐培訓(xùn)和考核為強(qiáng)制要求）。3、浮游菌、沉降菌的日常監(jiān)測周期，根據(jù)不同的潔凈等級、日常監(jiān)測結(jié)果的趨勢分析及風(fēng)險(xiǎn)評估，確定監(jiān)測頻次。4、取樣員必須經(jīng)過考核取得資質(zhì)，一般由質(zhì)量部授權(quán)，以書面的形式公布取樣員的名單。5、每個取樣容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、發(fā)取樣日期，取自哪個包裝容器、取樣人員等信息。如果需要混合的，應(yīng)在規(guī)定的數(shù)量之內(nèi)混合，并在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，剩下的獨(dú)立樣品繼續(xù)保留到檢驗(yàn)結(jié)果完成后按規(guī)定處理。6、留樣一般與檢驗(yàn)用樣同時取樣，分為檢樣和留樣兩部分。盡可能不要用檢驗(yàn)完畢的樣品作為留樣，因?yàn)樵跈z驗(yàn)過程中該部分樣品所受的影響不確定。7、取樣、分樣后的剩余樣品不能重新放入包裝中，因?yàn)楹茈y確保物料不受取樣、分析過程的影響。尤其是不做無菌和微生物檢測的樣品，由于取樣環(huán)境、包裝容器等針對非無菌條件，更難保證物料不受微生物污染，也不能確保物料的理化性質(zhì)不受影響，產(chǎn)品安全性、有效性無法保證，所以，在取樣操作中應(yīng)合理計(jì)算樣品量，避免取樣量過多造成不必要的浪費(fèi)。8、成品取樣樣品應(yīng)能代表整批產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品和工藝特性，證實(shí)產(chǎn)品完成包裝后質(zhì)量屬性不發(fā)生變化，可以在裝箱前取樣，但應(yīng)注意成品留樣與市面銷售包裝保持一致。9、成品的取樣量是否包括在成品的批數(shù)量內(nèi)GMP無要求，企業(yè)自行掌握，但必須記錄在批記錄中。10、如果環(huán)境能滿足，固體制劑或制劑類產(chǎn)品的中間體取樣可以在物料暫存間取樣。微生物檢測取樣可以在內(nèi)包完成后進(jìn)行；含量檢測取樣可以在成型（如壓片包衣）后進(jìn)行。11、新版GMP第222條-7中取樣后“剩余”部分的處理，是指容器剩下的部分，就是將用于生產(chǎn)的哪部分產(chǎn)品。12、一般使用法定來源的檢驗(yàn)方法前需做檢驗(yàn)方法確認(rèn)。法定來源的檢驗(yàn)方法是指已經(jīng)過法定機(jī)構(gòu)的方法驗(yàn)證，方法本身的可靠性準(zhǔn)確性已得到確認(rèn)。方法確認(rèn)是為了證明該檢驗(yàn)方法在本實(shí)驗(yàn)室條件下的適用性，確認(rèn)本實(shí)驗(yàn)室具備檢驗(yàn)條件和檢驗(yàn)?zāi)芰?，能確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性。如果已使用多年的檢驗(yàn)方法能確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性、不需再補(bǔ)充確認(rèn)。其他，如干燥失重、pH、熾灼殘?jiān)葘?shí)驗(yàn)室日常測試操作步驟不需要方法確認(rèn)。13、檢驗(yàn)記錄需要適當(dāng)?shù)膹?fù)核人簽字，但未必一定是檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽字。14、檢驗(yàn)方法確認(rèn)可理解為簡要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。確認(rèn)的目的：一是確認(rèn)產(chǎn)品是否適用這個檢驗(yàn)方法，尤其是制劑處方中的輔料是否會有干擾；二是確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的條件能否用這個檢驗(yàn)方法獲得準(zhǔn)確的結(jié)果，包括儀器設(shè)備、環(huán)境、人員等方面15、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)不符合《中國藥典》（如一些檢驗(yàn)方法已經(jīng)是升級版的《中國藥典》方法，但企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)仍是試行標(biāo)準(zhǔn)或沒有轉(zhuǎn)正，某些檢驗(yàn)方法仍延用舊版《中國藥典》的方法）有關(guān)要求的，藥企應(yīng)按《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請。對于藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目多于藥典規(guī)定的或質(zhì)量指標(biāo)高于藥典要求的，在執(zhí)行藥典的基礎(chǔ)上，應(yīng)同時執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)項(xiàng)目和指標(biāo)。17、如果有引用中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果，作為后續(xù)產(chǎn)品或最終產(chǎn)品的結(jié)果時，一定要以科學(xué)合理的工藝分析為基礎(chǔ)，結(jié)合產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝特性，以及研究、檢證數(shù)據(jù)做支持。應(yīng)考慮再加工過程中，光、溫度、濕度、空氣、微生物等工藝條件和環(huán)境因素對結(jié)果和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的影響，確保后續(xù)工藝對某項(xiàng)的檢驗(yàn)結(jié)果無影響。18、原輔料的檢驗(yàn)方法按《中國藥典》或國標(biāo)檢測時需要確認(rèn)，已使用多年的檢驗(yàn)方法不需要補(bǔ)充確認(rèn)。19、包材可以不用全項(xiàng)檢驗(yàn)，但應(yīng)經(jīng)過評估確認(rèn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)應(yīng)向供應(yīng)商索取形式檢驗(yàn)報(bào)告書和每批包材出廠檢驗(yàn)報(bào)告書。形式檢驗(yàn)（周期檢驗(yàn)）是指出現(xiàn)以下條件時需時行的檢驗(yàn)：⑴新產(chǎn)品投產(chǎn)前（包括老產(chǎn)品轉(zhuǎn)產(chǎn)）；⑵連續(xù)生產(chǎn)時每年不少于一次；⑶停產(chǎn)一年以上再投產(chǎn)；⑷設(shè)計(jì)、工藝、材料有重大改變時；⑸國家質(zhì)檢部門組織的質(zhì)量檢查時；⑹其他法規(guī)規(guī)定的必要時。形式檢驗(yàn)的目的是：監(jiān)控生產(chǎn)商持續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，同時確保在發(fā)生變化時產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。20、對于藥品放行標(biāo)準(zhǔn)，有的企業(yè)是按其內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，成品檢驗(yàn)報(bào)告上不強(qiáng)制要求體現(xiàn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)增加的檢驗(yàn)項(xiàng)目或提高的標(biāo)準(zhǔn)，但一定要體現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)。個人認(rèn)為：藥品放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該還是藥品國家標(biāo)準(zhǔn)，國家標(biāo)準(zhǔn)是糾偏限度，而企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是警戒限度。若藥品符合國家標(biāo)準(zhǔn)，而個別項(xiàng)目不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，就需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施加以處理。21、非無菌原料藥藥典正文中沒有微生物限度檢驗(yàn)項(xiàng)目，企業(yè)可以抽檢，根據(jù)具體情況制定抽檢頻率。22、經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，中間產(chǎn)品的含量或其他項(xiàng)目，可用代替方法檢驗(yàn)。《中國藥典》規(guī)定：如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果掌握使用，但在仲裁時仍以本版藥典規(guī)定的方法為準(zhǔn)（凡例第23條）23、中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價(jià)，必須有完整的數(shù)據(jù)支持和風(fēng)險(xiǎn)分析以及風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)控制。如后續(xù)工序?qū)z測項(xiàng)目的指標(biāo)有影響，則不可以用于產(chǎn)品的質(zhì)量評估價(jià)。24、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀項(xiàng)有溶解度的描述，企業(yè)就必須進(jìn)行檢查，因?yàn)檫@直接影響到制劑的“起效”。25、如果企業(yè)采用了“連續(xù)化生產(chǎn)方式”，就無需在生產(chǎn)過程中對中間體或中間產(chǎn)品取樣進(jìn)行“離線檢驗(yàn)”（不必等到檢驗(yàn)合格再進(jìn)入下一步生產(chǎn)）?！斑B續(xù)化生產(chǎn)”有別于目前制藥行業(yè)傳統(tǒng)的“階段性（批量）生產(chǎn)”。它是指整個生產(chǎn)過程不停歇，所有檢驗(yàn)（如中間體或中間產(chǎn)品）均在線完成，成品生產(chǎn)出來后即“實(shí)時放行”（即藥品一下生產(chǎn)線即可投入市場）銷售的一種新型模式。連續(xù)化生產(chǎn)將逐步取代批量生產(chǎn)。這將是傳統(tǒng)生產(chǎn)方式上的變革，目前此項(xiàng)技術(shù)基本成熟，這是全球制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢和“制高點(diǎn)”。全密閉真空投料、近紅外技術(shù)控制過程質(zhì)量等新型技術(shù)在生產(chǎn)中的應(yīng)用，或許會導(dǎo)致藥品生產(chǎn)離線檢測（即目前的中間產(chǎn)品和產(chǎn)品檢驗(yàn)方式）被禁止，一切檢測工作均在生產(chǎn)過程中完成。隨著自動化等先進(jìn)生產(chǎn)和檢驗(yàn)技術(shù)的應(yīng)用，必然會引發(fā)藥品監(jiān)管政策（如GMP）的修訂和改變。26、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查一般分為實(shí)驗(yàn)室偏差和非實(shí)驗(yàn)室偏差兩類。實(shí)驗(yàn)室偏差應(yīng)調(diào)查任何與檢驗(yàn)過程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差：包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣、樣品容器、存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過程、使用試劑、設(shè)備故障、檢驗(yàn)人員等問題引起的偏差。實(shí)驗(yàn)室偏差應(yīng)由實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)人員進(jìn)行調(diào)查。非實(shí)驗(yàn)室偏差是在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的其他任何因素引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。該類偏差分為以下三種：⑴非生產(chǎn)工藝偏差：系指因生產(chǎn)操作者未按SOP操作、設(shè)備故障或用錯料等原因引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。該偏差應(yīng)由QA或生產(chǎn)部門或設(shè)備管理部門的專業(yè)人員調(diào)查。⑵生產(chǎn)工藝偏差：指因生產(chǎn)工藝本身缺陷引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差，即使用人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。該偏差應(yīng)由工藝相關(guān)的專業(yè)人員調(diào)查。⑶如果是物料本身帶來的偏差，調(diào)查時分為兩種情況：①進(jìn)廠檢驗(yàn)產(chǎn)生偏差，首先應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查接收、暫存過程是否存在偏差，如無偏差應(yīng)由物料供應(yīng)商管理部門通知物料生產(chǎn)商調(diào)查其生產(chǎn)、儲存過程有無偏差，同時調(diào)查運(yùn)輸過程是否有偏差；②如果進(jìn)廠檢驗(yàn)合格，在使用或儲存過程出現(xiàn)偏差，應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查存儲條件以及稱量過程是否有偏差。27、糾正和預(yù)防措施（CAPA）是藥品質(zhì)量體系四大要素之一，對CAPA的理解、認(rèn)識和應(yīng)用一定要上升到系統(tǒng)的高度，而不是僅限于生產(chǎn)質(zhì)量環(huán)節(jié)的局部。另外，糾正和預(yù)防是兩項(xiàng)工作。所有的偏差必須加以糾正，但是否有必要建立長期的預(yù)防措施應(yīng)根據(jù)其影響和程度判斷和評估來決定。28、與物料直接接觸的材料或包裝容器應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的檢驗(yàn)和控制，或有相應(yīng)的材質(zhì)證明，確保材料為食品級或藥用級，不對產(chǎn)品和物料質(zhì)量產(chǎn)生影響。在生產(chǎn)過程中物料暫存接觸容器（如PE食品袋）目前無法規(guī)要求對其留樣。29、原輔料和內(nèi)包材的留樣時間至少保存至產(chǎn)品放行后兩年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短。為了有利于追溯和調(diào)查，建議選取較長的保存期限。30、無菌制劑成品留樣數(shù)量不必考慮無菌檢查、熱原、可見異物檢查的樣品量。因?yàn)槠涑善吩跈z驗(yàn)合格放行后，某些檢驗(yàn)項(xiàng)目（如可見異物檢查、無菌檢查、熱原等）在不破壞包裝完整性的情況下就不會再發(fā)生變化。因此，在進(jìn)行每批藥品確保兩次全檢量的留樣時，這些項(xiàng)目可以不計(jì)算在留樣量內(nèi)。31、制劑生產(chǎn)使用的每批原輔料均應(yīng)留樣，便于追溯和調(diào)查。32、物料留樣的目的是確保成品上市后，如需要對相關(guān)物料進(jìn)行調(diào)查，能保證有足夠量的樣品進(jìn)行調(diào)查和追溯。33、與藥品直接接觸的內(nèi)包材留樣至產(chǎn)品放行后2年。像輸液瓶、丁基膠塞這樣的與藥品直接接觸的包裝材料，如果成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。34、原料藥企業(yè)需要定期目檢觀察所生產(chǎn)的每個原料藥批次。目視檢查應(yīng)以不破壞原料藥內(nèi)包裝的完整性為前提。34、持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定的條件。在恒溫恒濕箱或相應(yīng)控溫控濕設(shè)備、房間（應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，包括溫濕度分布驗(yàn)證）內(nèi)進(jìn)行考察，設(shè)備無放置專用區(qū)域的要求，設(shè)備放置區(qū)域應(yīng)滿足設(shè)備正常運(yùn)行的要求。持續(xù)穩(wěn)定性考察的樣品不能稱為留樣。35、穩(wěn)定性