血色病與鐵過載診療規(guī)范2023版

血色病與鐵過載診療規(guī)范2023版鐵過載（ironoverload）是由于鐵供給和吸收超過了機體的需要，引起體內總鐵量過多，沉積于重要器官和組織的實質細胞，導致組織損傷，引起纖維化及臟器功能損害。按其病因不同，分原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性鐵過載是指由于編碼鐵調蛋白的基因突變所導致的遺傳性血色?。╤ereditaryhemochromatosis，HH）O90%以上HH病例由于第6號染色體血色病基因（hemochromatosisgene，HFE基因）突變所致，又稱HFE相關經典型血色病。本章主要介紹HH?！静∫蚺c發(fā)病機制】HFE相關血色病為常染色體隱性遺傳性疾病?；蛴腥N誤義突變，其中最常見的是C282Y（第282位的半胱氨酸t(yī)酪氨酸），少見的為H63D（第63位的組氨酸-天冬氨酸）及S65C（第65位的絲氨酸-半胱氨酸）。85%左右的血色病是由C282Y引起。極少數為其他編碼鐵調節(jié)蛋白的基因突變引起，統稱非HFE相關血色病，如鐵幼素（HJV）和鐵調素（hep-cidin）基因突變（HAMP，也稱幼年型血色?。?、TfR-2及膜鐵轉運蛋白（SLC40A1）等基因突變，最終都可導致hepcidin水平降低，從而使十二指腸鐵吸收和巨噬細胞鐵釋放失控，引起體內鐵超載。血色病患者腸黏膜吸收鐵可達4mg/d以上，以致長年累月，使體內積聚鐵量達20~40g，沉積在肝、胰實質細胞鐵量增加了50-100倍，沉積在心肌的鐵量超過了5~25倍。細胞內鐵負荷增加，不能完全以鐵蛋白形式貯存導致鐵的釋放，和過氧化氫作用形成高活性氧物質，促使自由基增加，引起細胞內細胞器膜、溶酶體、線粒體、蛋白質和核酸的氧化性損傷，溶酶體膜損傷，釋放各種溶解酶損傷細胞，且過多的鐵還能刺激膠原的合成。但患者體內鐵的運輸和利用均未見有明顯異常。【臨床表現】HH只有純合子型才會呈現血色病癥狀，并且體內鐵過載常需要很長時間才能影響器官功能，故常在40~60歲間始出現癥狀。雖然男女患病率無差別，但有癥狀的男性比女性多5~10倍，其原因主要因婦女月經和分娩失血延緩了癥狀的出現時間。HH典型表現有：（一）色素沉著常為首見癥狀，約90%患者在確診時有皮膚色素沉著，呈暗灰色或青銅色，一般是全身性，在暴露處或瘢痕和外陰部位特別顯著，10%~15%病例有口腔黏膜色素沉著。皮膚色素沉著主要是黑色素增多和含鐵血黃素沉著所致。（~）肝脾大和肝硬化肝最先累及，95%患者有肝大，肝質地較硬，但常無癥狀，多數無肝功能減退。50%患者有脾大。過多的鐵沉積在門靜脈周圍，發(fā)生小葉周圍纖維化，繼之形成小結節(jié)性肝硬化，后期也可形成大結節(jié)性肝硬化。到后期才出現肝功能損害表現，但門靜脈高壓和腹水均比其他肝硬化少見。發(fā)生肝硬化的患者中30%并發(fā)肝癌。（三） 糖尿病約65%的患者有糖尿病，有時可為首見癥狀，常是胰島素依賴型，少數呈胰島素抵抗。過多的鐵沉積在胰腺，發(fā)生纖維化，選擇性累及胰島B細胞使胰小島喪失。但糖尿病的嚴重度和鐵過載的嚴重度可不成比例，其血漿胰島素測定可不降低，故其發(fā)病機制還有待進一步研究。（四） 心臟病變約15%患者有心臟病變，主要表現為心律失常，呈室性期前收縮、陣發(fā)性心動過速、心房顫動和房室傳導阻滯。X線胸片心臟呈彌漫性擴大。嚴重者可發(fā)生心力衰竭。（五） 其他表現25%-50%病例有關節(jié)病變，由于關節(jié)滑膜層周圍鐵沉著及軟骨鈣化，引起關節(jié)疼痛和畸形。常以第二、三掌指關節(jié)最先累及，以后發(fā)展到四肢大關節(jié)。內分泌腺的鐵質沉著也可影響內分泌腺的功能，導致功能減退。性功能減退甚至喪失，陰毛、腋毛稀少，男性睪丸萎縮?！緦嶒炇遗c輔助檢查】血清鐵濃度升高，常^Zixmol/LaSOjig/dl），而總鐵結合力正常或偏低，運鐵蛋白飽和度（TS）顯著升高，常超過62%。血清鐵蛋白濃度（SF）顯著增高，常＞500|±g/L，甚至＞1OOOp.g/Lo血清TS增高可岀現于早期患者，而該時SF還未增高。因此，TS的早期診斷價值高于SFO磁共振成像（MRI）I\、T2加權成像上均顯示均勻分布低信號，肝臟信號強度較鄰近肌肉的信號強度降低，MRI的T2值用于監(jiān)測肝臟和心臟鐵濃度具有準確、重復性好的優(yōu)點?！驹\斷與鑒別診斷】根據上述典型臨床表現可疑及本病，聯合檢測TS和SF優(yōu)于單一指標檢測。如果兩項指標中任意一項異常，則應行HFE基因突變分析。采用SF>1OOO|ig/L(但宜排除活動性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等)對HFE相關HH患者的一級親屬進行基因篩查(鐵代謝和HFE突變分析)，有助于發(fā)現早期病例及預防并發(fā)癥。如果C282Y純合子或雙重雜合子血色病患者肝酶升高或SF>1OOOfig/L，應通過肝活組織檢查對肝病程度進行分期。對非HFE相關HH患者，肝鐵濃度和組織學鐵染色的測定有助于確定鐵沉積的細胞分布和程度。正常肝鐵指數(hepaticironindex，HII)在1.0左右，血色病純合子大于1.9，雜合子與酒精性肝病均小于1-8。由于基因診斷的推廣，肝活檢及肝鐵指數的重要性已日益下降，因為基因診斷確診的血色病，50%以上肝鐵指數<1.9O本病主要應和繼發(fā)性鐵過載相鑒別。后者臨床常見，主要見于那些骨髓無效造血引起的貧血，反復紅細胞輸注及無效造血反饋性刺激腸道鐵吸收增多引起，如重型B-珠蛋白生成障礙性貧血、鐵粒幼細胞貧血、先天性紅細胞生成異常性貧血及先天性無轉鐵蛋白血癥等。某些造血衰竭所致貧血如慢性再生障礙性貧血、純紅細胞再生障礙性貧血及骨髓增生異常綜合征等，因反復多次輸血也可引起。每輸入100ml血液含鐵約40~50mg，當輸入的鐵量超過了巨噬細胞貯鐵能力，就會沉積在實質臟器，一般輸血量均在10000ml以上。此外，遲發(fā)性皮膚型血嚇咻病、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎等，也能導致體內鐵過載。其鑒別方法可通過詳細分析病史、家族史、家族成員測定血清鐵及運鐵蛋白飽和度，以及HLA抗原型別檢測。血色病應和酒精性肝病相鑒別，因為后者肝也有過多鐵沉積，血清鐵和血清鐵蛋白也都增高。通常酒精性肝病的肝鐵沉積量較少，主要局限于庫普弗細胞和肝細胞，而肝功能異常卻比血色病明顯，血清鐵蛋白雖明顯升高，但紅細胞內堿性鐵蛋白升高不明顯，有助于鑒別。對紅細胞輸注依賴的造血衰竭患者，應每年監(jiān)測3~4次SF和TS，對確診重型地中海貧血患者每次輸紅細胞前都應測定SF，以確定有鐵過載?！局委煛?-)靜脈放血治療原發(fā)性鐵過載患者為首選，也適用于重型地中海貧血患者造血干細胞移植術后血象恢復，但不宜用于有貧血患者。每周1次，每次放血量為7ml/kg體重，但總量不應查過550ml。待SF達50~100p，g/L，可開始維持治療，每3個月1次。(-)鐵螯合劑治療臨床常用以下3種：去鐵胺(desfer-riomamine，DFO)、去鐵酮(deferiprone，DFP)和地拉羅司(defera-sirox)o應用鐵螯合劑清除鐵的作用比放血慢，但對有貧血和嚴重低蛋白血癥，不宜放血者，可采用這種療法。常用去鐵胺可皮下或靜脈注射，因血漿半衰期僅20分鐘，因此需要長時間持續(xù)輸注才能發(fā)揮其作用。標準方案是40mg/(kg?d)皮下或靜脈輸注8~12小時，1周應用5~6天。具體方法：每瓶去鐵胺500mg，用3ml生理鹽水溶解后，加入250ml5%葡萄糖注射液中混勻，緩慢靜脈滴注；或用生理鹽水5ml溶解后置于輸液泵，在腹部臍周皮下注射。同時給予大量維生素C100~1000mg/d口服可增加排鐵效果，但維生素C可增加鐵的毒性作用，有心臟問題的老年人不宜應用。去鐵胺應用后局部可有刺激作用，對眼、耳、肺及神經系統有毒性，并可使生長停滯及中性粒細胞和血小板減少。劑量及療程可用SF測定值來決定，當SF小于300zg/L即可停藥。也可與靜脈放血同時應用?！醴F螯合劑有：去鐵酮75mg/(kg?d)，分3次□服。不良反應有關節(jié)痛、谷丙轉氨酶升高和粒細胞減少，因可引起粒細胞缺乏而被限制使用；地拉羅司分散片20-40mg/(kg?d)，起始劑量20mg/(kg?d)，每天服用1次，不良反應有胃腸道反應、皮疹、谷丙轉氨酶和肌軒升高。【預后】血色病如已采用放血治療，有肝硬化者10年生存率72%，無肝硬化者可達82%。凡已發(fā)生肝硬化、肝功能不全、糖尿病或心力衰竭者，預后較差，如采用放血治療者中數生存期63個月，不用放血治療者僅18個月。主要死亡原因：死于心力衰竭30%，門靜脈高壓和肝功能衰竭25%~30%，肝癌