老年性癡呆與淀粉樣蛋白

老年性癡呆與淀粉樣蛋白

最常見的老年人智力低下是雅茨海默病，這是老年人導(dǎo)致和死亡的重要原因。淀粉樣斑塊是AD病理學(xué)標記之一。β淀粉樣蛋白(Aβ)似乎在AD發(fā)病中起重要作用。少數(shù)AD(<5%)是因為淀粉樣蛋白前體基因(APP)或早老素1或2個基因發(fā)生遺傳性突變引起,從而使腦中Aβ的數(shù)量增加。然而,大多數(shù)散發(fā)或后發(fā)AD病人腦中Aβ數(shù)量沒有增加或沒有APP的過度表達。Aβ的產(chǎn)生和清除之間的平衡確定了Aβ的穩(wěn)態(tài)水平。Aβ清除的障礙對AD腦中Aβ的累積是至關(guān)重要的。本文討論了有關(guān)Aβ清除機制的最新進展、存在問題及開發(fā)靶向Aβ清除的治療藥物策略。1受體傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)運可溶的Aβ能經(jīng)細胞間隙緩慢流至血液中。然而,此僅能清除腦中總Aβ的10%~15%,而循環(huán)中Aβ也能從血液進入腦中,受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運主要通過血腦屏障(BBB)的Aβ轉(zhuǎn)運。2a型血2.1ade腦內(nèi)神經(jīng)再生低密度脂蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(LRP)介導(dǎo)Aβ從腦內(nèi)外流進入血液。Aβ和LRP之間相互作用介導(dǎo)腦毛細血管中Aβ的結(jié)合,以內(nèi)吞或轉(zhuǎn)胞吞,通過BBB進入血液。LRP障礙導(dǎo)致Aβ的腦外流降低,因而使Aβ在小鼠腦中沉積增加。流行病學(xué)研究已顯示LRP與AD有遺傳學(xué)上的聯(lián)系。在AD病人腦中內(nèi)皮的LRP表達降低與血管Aβ染色陽性有關(guān)。Aβ水平可以負調(diào)節(jié)LRP的表達,這可以解釋以前觀察到的AD病人和APP突變小鼠腦微血管中相對低的LRP活性。2.2非罪犯老年人葉a水平的清除ATP結(jié)合的轉(zhuǎn)運器P-糖蛋白(P-gp)已提示涉及Aβ清除,為BBB處的Aβ外流泵。非癡呆老年人顳葉Aβ水平的增高與在腦血管中P-gp表達呈反比關(guān)系。然而,P-gp在淀粉樣蛋白沉淀的發(fā)生和AD病人Aβ清除中的意義尚待確定。3a型血流于腦3.1rage的表達RAGE是一種多配體細胞表面受體,在納摩爾水平結(jié)合可溶的Aβ,介導(dǎo)血漿中Aβ通過BBB的轉(zhuǎn)運。RAGE的下調(diào)能抑制Aβ的內(nèi)流。RAGE的特點是維持與組織中配體的并置。與富含Aβ環(huán)境中觀察到的LRP受體抑制相反,AD病人腦中過度的Aβ數(shù)量通過陽性負反饋機制上調(diào)RAGE的表達。在老年人和AD病人中,Aβ外流似乎趨緩,此機制加重了細胞功能障礙,由于RAGE與Aβ相互作用,受體表達增加,使RAGE介導(dǎo)的Aβ內(nèi)流更顯著。3.2正常高水平apoj飽和的血漿對anoj和bb的表達雖然gp330/陰離子蛋白也使循環(huán)血液中Aβ以ApoJ復(fù)合物形式通過BBB轉(zhuǎn)運回到腦中,但血漿正常高水平ApoJ飽和的Aβ明顯阻止生理條件下的Aβ內(nèi)流。因此,RAGE是Aβ返回腦中的主導(dǎo)受體。4酶誘導(dǎo)的a分解由數(shù)種肽酶降解Aβ,主要是兩種含鋅金屬內(nèi)肽酶,即腦啡肽和胰島素降解酶(IDE)。4.1腦啡肽酶基因表達腦啡肽酶是腦中Aβ限速降解酶。腦啡肽酶的催化位點暴露在細胞外,使肽的降解發(fā)生在Aβ沉積的胞外位點。在AD小鼠腦中轉(zhuǎn)入人腦啡肽酶基因,導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉淀明顯降低,而抑制腦啡肽酶蛋白或阻礙腦啡肽酶基因表達產(chǎn)生Aβ降解的缺陷。發(fā)現(xiàn)AD病人的皮質(zhì)和海馬處腦啡肽酶活性和水平降低,而在其他腦部位和外周器官中未見明顯變化。AD病人血管系統(tǒng)中腦啡肽酶和Aβ肽水平之間存在負相關(guān),這些發(fā)現(xiàn)提示由低水平腦啡肽酶引起的Aβ降解缺陷與AD發(fā)病有關(guān)。4.2不同動物模型的腦中表達情況IDE是腦中另一個主要的Aβ降解酶,衰老時IDE水平降低。AD腦中IDE分布明顯不同,皮層和海馬中的IDE水平較小腦中更低。在動物模型中,IDE功能缺陷導(dǎo)致腦中Aβ降解障礙,而IDE過度表達可降低Aβ水平,延遲或完全預(yù)防腦中淀粉樣斑塊的形成。由IDE引起的Aβ蛋白水解缺陷也使AD病人皮層微血管中Aβ累積,形成腦淀粉樣血管病變。4.3其他與a分解有關(guān)的酶新近發(fā)現(xiàn)其他金屬內(nèi)肽酶,如內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶,ECE-1和ECE-2能在腦中水解Aβ,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)也可降解Aβ。5免疫組化治療在一次小樣本先導(dǎo)研究中,每月靜脈注射含Aβ自身抗體免疫球蛋白,治療6個月后明顯降低腦脊液的總Aβ水平,且改善Aβ病人的認知操作能力。從免疫球蛋白制劑中分離的自身抗體強抑制Aβ原纖維的形成,并且完全防止Aβ產(chǎn)生的神經(jīng)毒性。雖然這些自身抗體正常水平很低,但在血清中長期存在足以保護病人不發(fā)生AD。6治療性去除a6.1主動免疫試驗在動物模型上,不論是主動或被動免疫都可減輕腦中Aβ數(shù)量,使神經(jīng)變性和認知缺陷改善。臨床試驗也提示用Aβ肽的主動免疫治療有效,促進淀粉樣斑塊清除,減輕斑塊引起的病變,腦脊液中tau蛋白水平降低和認知得到改善。然而,不少病人發(fā)生自身免疫性腦膜腦炎,主要是由于主動免疫時自身反應(yīng)性T淋巴細胞滲入腦內(nèi)所致。死后病理檢查顯示有嚴重的小腦血管病和多處皮質(zhì)出血。6.2通過與a的復(fù)合作用外周用溶膠蛋白或GM1,一種對Aβ有高親和力的物質(zhì),可降低腦中Aβ的水平,此作用可能是外周性的。姜黃素是姜黃中自然產(chǎn)生的物質(zhì),已廣泛應(yīng)用于印度烹調(diào)中,在體外和體內(nèi)試驗中能直接與少量Aβ結(jié)合,阻斷寡聚體和纖維的形成,也使Aβ聚合物解聚。姜黃素可通過BBB與斑塊結(jié)合,減輕轉(zhuǎn)基因AD小鼠淀粉樣蛋白水平和斑塊數(shù)量。另一個可結(jié)合Aβ的物質(zhì),即依諾肝素,外周給藥時,明顯降低腦皮質(zhì)Aβ沉積,可能是腦中Aβ結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化,阻止了纖維形成,或者由于消除了外周血漿中的Aβ。7發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物的前景7.1rage抑制劑的用量他汀類藥辛伐他汀和洛伐他汀可上調(diào)BBB內(nèi)皮細胞上的LRP,促進腦中Aβ的清除。值得注意的是,用RAGE特異IgG阻斷RAGE也能提高富含Aβ環(huán)境中人腦內(nèi)皮細胞中LRP的表達。外周給予可溶性RAGE,通過防止RAGE介導(dǎo)的Aβ內(nèi)流或外周沉降機制,能明顯降低轉(zhuǎn)基因APP小鼠腦中Aβ水平。7.2酶誘導(dǎo)的a分解動物模型中,IDE和腦啡肽酶轉(zhuǎn)基因,可減少腦中Aβ的累積。生長抑素顯示增加IDE水解Aβ的活性,而不影響胰島素活性。7.3小鼠血清igg的th2型免疫反應(yīng)正在開發(fā)只含Aβ分子的部分結(jié)構(gòu),且去除了可能引起異常T細胞反應(yīng)的表面抗原的新疫苗。這種研究表明用Aβ1~15免疫,能有效產(chǎn)生抗Aβ抗體,沒有全長Aβ引起的T細胞反應(yīng),而AD動物模型中腦斑塊數(shù)量減少,認知缺陷改善。用表達霍亂毒素β亞單位和Aβ42融合蛋白的DNA疫苗免疫引起持久、強Aβ特異血清IgG的產(chǎn)生,也可使轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦中Aβ沉積降低,記憶和認知能力改善。編碼AβN端順序(即11個Aβ1~6或Aβ1~21)的DNA疫苗能產(chǎn)生抗炎癥的Th2型免疫反應(yīng)。小鼠白介素-4融合Aβ42的DNA疫苗可產(chǎn)生增強的Th2型免疫反應(yīng)。編碼粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子的腺病毒載體和Aβ42DNA疫苗聯(lián)合免疫也傾向Th2反應(yīng)。與肽疫苗比較,基因槍遞送的AβDNA疫苗具有高效、防自身耐受和引起有益的Th2型免疫反應(yīng)等優(yōu)點,減少用Aβ42肽可能引起的Th1型反應(yīng)所致的副作用。開發(fā)基于基因治療的非炎癥清除Aβ的另一途徑是應(yīng)用單鏈抗體。實驗顯示,腺病毒介導(dǎo)的從人類單鏈抗體庫分離到的單鏈抗體的鞘內(nèi)和肌肉注射,能有效降低腦中Aβ數(shù)量,而不激活小膠質(zhì)細胞和T淋巴細胞。因為單鏈抗體繼承了親代抗體的一些性質(zhì),故可開發(fā)一種替代的非炎癥疫苗,即模擬主動免疫治療,而不引起有害的T細胞反應(yīng)和Fc介導(dǎo)的炎癥。8免疫治療減少aAβ的穩(wěn)態(tài)水平依賴于產(chǎn)生、清除和內(nèi)流間的平衡。近來,病理學(xué)、遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)基因動物研究均提示Aβ受體介導(dǎo)的BBB轉(zhuǎn)運和酶介導(dǎo)的降解,在AD病人中