基于彈性成像的肝組織結(jié)構(gòu)無創(chuàng)診斷

基于彈性成像的肝組織結(jié)構(gòu)無創(chuàng)診斷

0門靜脈高壓的監(jiān)測彈性是人體組織的重要物理特征。在人體不同的正常組織結(jié)構(gòu)之間，一些正常組織和病理組織之間存在一定的彈性差異。例如，肝臟纖維纖維的異常增生形成肝臟纖維，而在嚴(yán)重的情況下，它會導(dǎo)致肝實質(zhì)和門脈高壓，導(dǎo)致肝動脈、門脈和肝靜脈之間的血重建。肝門脈和肝門脈之間的血重建。肝門脈和肝門脈硬化是慢性肝病最重要的病理特征。肝實質(zhì)硬度的增加是肝組織彈性成像的病理基礎(chǔ)。肝實質(zhì)硬度的正確評估對于肝組織的正確武動化程度和硬化程度，有助于疾病的診斷和選擇。目前，肝組織激活和肝靜脈壓力散放（hvpg）是診斷和評價肝實質(zhì)、門脈高壓的最佳方法。上述性內(nèi)鏡是評價門脈高壓和門脈高壓并發(fā)癥的最佳方法。然而，這些都是由注冊的。1超聲成像基礎(chǔ)臨床醫(yī)師給患者查體時所采用的觸診就是依據(jù)組織之間彈性的差異來判斷有無病變,但觸診較容易受主客觀因素的影響,所以觸診準(zhǔn)確性低.自O(shè)phir等1991年最早提出彈性成像這一概念以來,彈性成像得到了迅速發(fā)展,使醫(yī)務(wù)人員能夠通過該技術(shù)更客觀地得到組織彈性信息.彈性成像的基本原理是對組織施加一個內(nèi)部或外部的動態(tài)或靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)的激勵,在彈性力學(xué)、生物力學(xué)等物理規(guī)律的作用下,組織將產(chǎn)生一個響應(yīng).根據(jù)響應(yīng)程度的不同,利用超聲成像、磁共振或光學(xué)成像等方法,結(jié)合數(shù)字信號、數(shù)字圖像處理技術(shù),反映組織內(nèi)部彈性模量的差異.根據(jù)采用成像模態(tài)的不同,彈性成像主要包括超聲彈性成像(ultrasoundelasticityimaging)、磁共振彈性成像(magneticresonanceelastogaphy)和光學(xué)相干斷層彈性成像(opticalcoherencetomographicelastography)等.根據(jù)組織激勵方式的不同,超聲彈性成像可以分為靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)壓縮的彈性成像(elasticityimaging)、血管彈性成像(intravascularelasticity)、心肌彈性成像(myocardialelasticity)等.2及時彈性成像對肝臟疾病的影響2.1損傷臨床指標(biāo)與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性法國Echosens公司研制出一種稱為Fibroscan的一維瞬時彈性成像系統(tǒng),并初步用于肝纖維化的無創(chuàng)評價.Fibroscan由探頭和信號處理兩部分組成,其中探頭(直徑9mm)集成了一個低頻振動器和一個單陣元的超聲換能器(5MHz).將探頭置于肋骨間隙的皮膚表面,振動器帶動探頭做低頻的活塞式運動(50Hz),低頻彈性波(主要為剪切波)由皮層向待檢查的肝組織傳播.超聲換能器每250μs發(fā)射一次信號,特定的電子系統(tǒng)實現(xiàn)超聲射頻信號的采集,并計算表皮下2.5-4cm深度的感興趣區(qū)域(ROI)的低頻剪切波的傳播速度.假設(shè)肝臟為各向同性的線彈性體,就可以把彈性模量與剪切波的速度直接聯(lián)系起來,從而得到感興趣區(qū)域的彈性模量,結(jié)果以kPa為單位表示,該彈性模量值可以提供肝纖維化程度的信息.Fibroscan測量信息的采集來源于肝臟內(nèi)約1cm×2cm×5cm的區(qū)域,肝實質(zhì)采樣體積相當(dāng)于肝活檢所獲得組織標(biāo)本量的100倍,因而比肝活檢樣本更具代表性.有研究顯示Fibroscan測量的成功率并不影響診斷肝纖維化分期的準(zhǔn)確性.迄今為止,有許多Fibroscan應(yīng)用于丙型肝炎患者診斷肝纖維化分期的文獻(xiàn).Sandrin等用Fibroscan檢測106例丙型肝炎患者,91例用于研究彈性模量與纖維化程度的關(guān)系(67例有效).瞬時彈性成像得到肝臟的彈性模量結(jié)果與纖維化階段的相關(guān)性很好(偏相關(guān)系數(shù)=0.71,P<0.01).而且肝臟的彈性模量與炎癥活動度及脂肪變性分級不相關(guān).理論上說,脂肪變性將引起組織的彈性模量下降,然而在他們的研究中,患者的脂肪變性并不嚴(yán)重.Saito等檢測了75例丙型肝炎患者的肝組織硬度,其測值與組織學(xué)得到的肝纖維化分期相關(guān)性很好(P<0.01),F1,F2,F3和F4四個纖維化階段對應(yīng)的彈性模量均數(shù)大小分別為6.25、7.80、13.85和34.00kPa.該研究同時表明血清學(xué)指標(biāo)與纖維化分期的相關(guān)性不好;而血小板計數(shù)與纖維化分期也明顯相關(guān)(P<0.01),但其偏差相對較大,該方法能夠區(qū)分F2和F3階段(P=0.048)以及F3和F4階段(P=0.020),但是不能很好地區(qū)分F1和F2階段(P=0.068);而瞬時彈性成像能夠很好區(qū)分F1和F2階段(P=0.009)、F2和F3階段(P=0.018)以及F3和F4階段(P<0.01),其顯著性差異也比血小板計數(shù)好.在3項大型的Fibroscan應(yīng)用于慢性丙型肝炎患者的研究中,均以肝穿刺活檢后META-VIR肝纖維化病理分期為對照標(biāo)準(zhǔn).Ziol等發(fā)現(xiàn)活檢樣本大些肝硬度測值與纖維化分期的相關(guān)性更好.Castéra等聯(lián)合Fibroscan和Fibrotest提高了診斷F≥2和F≥3的準(zhǔn)確性,且聯(lián)合兩者作為評價肝纖維化的一線工具,可以避免77%的肝活檢.在三項研究中,診斷中度肝纖維化(F≥2)、嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)及肝硬化(F=4)的受試者特征曲線下面積(areaunderthereceiveroperatorcharacteristiccurve,AUROC)分別為0.79,0.83及0.80;0.91、0.90及0.90;0.97、0.95及0.96.研究顯示在最高閾值時,診斷肝硬化的敏感性和特異性均很高,但AUROC并不能完全反應(yīng)診斷實驗的價值,似然比(likelihoodratios,LR)的計算反映了經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)驗證后患病者與未患病者接受某項診斷實驗產(chǎn)生某一結(jié)果(陽性或陰性)的比值.上述三項研究中,大多數(shù)陽性似然比及陰性似然比數(shù)值均未達(dá)到通常認(rèn)可的好的診斷實驗的數(shù)值(陽性似然比>10及陰性似然比<0.1).此外,Castéra等和Foucher等研究結(jié)果來自同一研究機構(gòu),但前者診斷嚴(yán)重肝纖維化及肝硬化的最佳閾值分別為9.5和12.5kPa,后者最佳閾值分別為12.5和17.6kPa.因此瞬時彈性成像作為一種非侵入性診斷肝纖維化及肝硬化的方法,在替代肝組織活檢之前其重復(fù)性尚需進一步驗證.Chan等對161例慢性乙型肝炎患者同時進行肝活檢和Fibroscan檢測,并觀察谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平對肝硬度測值的影響.結(jié)果診斷F≥1、F≥3及F=4期的AUROC分別為0.80(95%CI:0.68-0.92)、0.87(95%CI:0.82-0.93)和0.93(95%CI:0.89-0.97).對肝硬化診斷有價值的cut-off值分別有8.4kPa(敏感度98%),9.0kPa(敏感性和特異性之和最大),13.4kPa(特異性94%,準(zhǔn)確度80%).研究還指出即使纖維化分期相同,ALT水平高的肝硬度測值也會高,并認(rèn)為ALT水平升高對分期低的纖維化診斷影響最大,在ALT水平正常和升高的CHB患者中,應(yīng)用Fibroscan分別可以避免62%和58%的人做肝穿刺檢查.Friedrich等就Fibroscan診斷肝纖維化查閱數(shù)據(jù)庫,將其中以肝活檢作為標(biāo)準(zhǔn),以AU-ROC作為評價診斷價值指標(biāo)的50篇文獻(xiàn)納入Meta分析,評估Fibroscan診斷肝纖維化的整體表現(xiàn)及診斷準(zhǔn)確性的影響因素.結(jié)果顯示Fibroscan診斷明顯肝纖維化(F≥2)、嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)、肝硬化(F=4)的平均AUROC分別為0.84(95%CI:0.82-0.86)、0.89(95%CI:0.88-0.91)及0.94(95%CI:0.93-0.95).當(dāng)區(qū)別不同病因所導(dǎo)致的肝纖維化時,Fibroscan診斷明顯肝纖維化的曲線下面積差異會減小;但診斷嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)及肝硬化(F=4)時,病因?qū)⒉挥绊懺\斷的表現(xiàn)力.肝纖維化的評分標(biāo)準(zhǔn)及執(zhí)行研究的國家也是曲線下面積的影響因素,而年齡、體重指數(shù)及活檢質(zhì)量對曲線下面積沒有明顯影響.2.2及時彈性成像及肝脈高壓的監(jiān)測2.3影響檢測成功率的因素瞬時彈性成像檢測也有其局限性,多項研究報道FibroScan檢測有2.4%-9.4%的失敗率Foucher等對2114例肝纖維化患者進行肝臟的瞬時彈性測定,有4%患者經(jīng)10次測定未能得出具體數(shù)值.經(jīng)單變量分析,測定失敗與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>28、糖尿病、年齡>50歲、脂肪肝等因素有關(guān);但經(jīng)多變量分析后,只有BMI>28是唯一妨礙彈性測定的因素.因為脂肪組織對低頻剪切波和超聲波產(chǎn)生強烈的衰減作用,有學(xué)者建議通過改進超聲探頭來提高檢測率.李林芳等應(yīng)用Fibroscan檢測637例健康人群及不同程度慢性肝病患者共939次,同樣發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)是影響檢測成功率的最主要因素,同時女性患者檢測成功率稍低于男性,可能與女性肋間隙相對狹窄有關(guān),Fibroscan檢查要求有足夠?qū)挾鹊睦唛g隙才能保證檢測的準(zhǔn)確性;而且研究發(fā)現(xiàn)Fibroscan檢測正常人群及乙型肝炎攜帶者的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)較低,分別為0.736和0.649.作者認(rèn)為可能與樣本量小有關(guān),有待進一步驗證.Fraquelli等同樣發(fā)現(xiàn)輕度肝纖維化會明顯降低彈性檢測的組內(nèi)相關(guān)系數(shù).腹水(盡管腹水本身提示了肝硬化或門脈高壓)同樣會影響瞬時彈性測定的結(jié)果,因為低頻剪切波不能通過液體傳播.目前已有研究認(rèn)為FS彈性值與炎癥相關(guān),同一纖維化分期患者中,生化指標(biāo)改善者FS彈性值相應(yīng)降低.Sagir等測量了20例急性肝損害的患者肝組織硬度,其中15例缺乏肝硬化證據(jù),伴隨急性肝損害的慢性肝病患者的彈性值達(dá)到肝硬化水平,11例經(jīng)肝活檢證實無肝硬化,6例高彈性值患者隨著病情好轉(zhuǎn),彈性值均下降至肝硬化臨界值以下.Arena等有一致的研究結(jié)果.Kang等分析了47例肝功能異常或有肝炎癥狀的患者及80例無癥狀供肝者的Fibroscan及活檢的病理學(xué)資料,結(jié)果顯示疾病組肝硬度與肝纖維化明顯相關(guān),但在肝供體組,兩者不相關(guān),診斷F≥2的AUROC為0.70(95%CI:0.58-0.81),最佳診斷閾值為4.00,明顯低于疾病組的7.35.在肝供體組脂肪變性與肝硬度不相關(guān).研究認(rèn)為在無癥狀的健康人群組診斷肝纖維化的閾值需重新評定.同時此研究不同肝組織脂肪浸潤程度患者間肝硬度測值無差異.目前瞬時彈性成像在其他肝臟疾病如膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝移植后慢性排斥反應(yīng)等中的應(yīng)用價值研究較少,有待進一步探討,其次瞬時彈性成像對于輕度肝纖維化分期之間的鑒別能力有限.3核磁共振彈性成像技術(shù)磁共振彈性成像是利用運動敏感梯度的作用獲取組織在外力作用下的質(zhì)點位移及MR的相位圖像,得出組織內(nèi)各點的彈性系數(shù)分布圖,以組織彈性力學(xué)參數(shù)作為診斷依據(jù).Yin等應(yīng)用磁共振彈性成像檢測35例正常志愿者及50例慢性肝病患者,研究顯示肝硬度隨肝纖維化程度增加而增加,ROC分析顯示以剪切硬度2.93kPa為閾值,診斷肝纖維化的敏感性和特異性分別是98%和99%,曲線下面積達(dá)0.9988;診斷嚴(yán)重肝纖維化的敏感性和特異性分別是78%和96%,而且診斷肝纖維化不受脂肪變性的影響.該技術(shù)可以彌補CT、MRI僅從形態(tài)學(xué)方而對肝硬化進行定性診斷的不足,避免了針刺活檢引起的嚴(yán)重并發(fā)癥.Huwart等用1.5TMR設(shè)備對96例慢性肝病患者行MR彈性成像、同時檢查超聲彈性成像、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板計數(shù)(APRI),與病理分期對照研究,應(yīng)用ROC評價不同方法的診斷價值,結(jié)果磁共振彈性成像診斷肝纖維化F≥2、F≥3及F=4的AUROC分別為0.994、0.985及0.998,明顯優(yōu)于超聲彈性成像及APRI,尤其是區(qū)別F2和F0-1.由于磁共振采集的是三維向量的改變,且獲取圖像的肝組織樣本量大于超聲彈性成像,因此磁共振彈性成像診斷價值優(yōu)于超聲彈性成像,且臨床應(yīng)用不受肥胖患者及腹水患者的困擾.磁共振彈性成像的缺點在于肝臟鐵負(fù)荷過多時,因信噪比的緣故難以成像;且價格昂貴,檢查費時.磁共振彈性成像技術(shù)的重要環(huán)節(jié)是圖像處理,由于機械波在非均質(zhì)介質(zhì)中傳播規(guī)律相當(dāng)復(fù)雜,因此MRE的數(shù)據(jù)處理非常復(fù)雜.要實現(xiàn)組織彈性的準(zhǔn)確成像必須研究和采用有效的圖像處理方法,目前磁共振彈性成像要更加準(zhǔn)確地判斷肝纖維化程度(尤其是輕/中度),尚需開發(fā)分辨率更高的彈性成像技術(shù).4聲脈沖輻射力檢測生物組織彈性重構(gòu)邊界條件聲脈沖輻射力成像技術(shù)(acousticradiationforceimpulse,ARFI)是近期推出的無創(chuàng)評估肝組織彈性硬度的超聲成像技術(shù).該方法也稱為聲觸診組織量化技術(shù)(virtualtoughtissuesquantification,VTQ),可以結(jié)合常規(guī)超聲影像,檢測特定區(qū)域檢測特定區(qū)域組織的彈性硬度.其原理是利用調(diào)制的聚焦超聲波束在生物粘彈性組織內(nèi)產(chǎn)生聲剪切波,然后用特定的電子系統(tǒng)采集組織內(nèi)剪切波信號,由于聚焦區(qū)外輻射力迅速衰減,剪切波只局限于組織內(nèi)部區(qū)域,因此可以獲得感興趣區(qū)域的低頻剪切波的傳播速度,進而通過檢測剪切波傳播進行組織彈性模量估計.他的主要優(yōu)點是可方便地利用聚焦超聲波束的輻射力在深部生物組織局部區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生剪切波,并且利用剪切波傳播距離有限的性質(zhì),解決生物組織彈性重構(gòu)邊界條件的統(tǒng)一問題,降低組織彈性重構(gòu)的復(fù)雜程度,并可近似統(tǒng)一不同生物組織的彈性重構(gòu)方法.丁紅等使用西門子ACUSONS2000超聲診斷儀配備的聲脈沖輻射力成像技術(shù)檢測173例無肝病或脂肪肝的志愿者、84例慢性肝病但無肝硬化的患者和63例乙型肝炎后肝硬化患者的肝組織,發(fā)現(xiàn)三組受檢者感興趣區(qū)彈性參數(shù)有顯著差異(P<0.001),且隨著慢性肝病程度的加重,彈性參數(shù)值增加,兩者有一定相關(guān)性.Friedrich-Rust等應(yīng)用ARFI、瞬時彈性成像及肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)檢測86例慢性病毒性肝炎患者,結(jié)果顯示三者均與肝纖維化分期顯著相關(guān),診斷F≥2的AUROC分別為0.82、0.82及0.84;診斷肝硬化的AUROC分別為0.91、0.91及0.82.此外Fahey等研究證實ARFI能顯示肝內(nèi)局灶性病變,并有助于引導(dǎo)及監(jiān)測熱消融病灶.因為ARFI技術(shù)可以融合于超聲診斷儀,臨床醫(yī)師可以獲取雙重信息,且經(jīng)濟、簡便,應(yīng)用前景廣闊,但仍需大量研究驗證其應(yīng)用價值.5時效彈性成像彈性成像將影像學(xué)、病理學(xué)與生物力學(xué)相聯(lián)系,為肝臟疾病中的診斷提供了新思路和新方法.其中國內(nèi)外有關(guān)Fibroscan評估慢性肝病患者肝纖維化分期的報道很多,尤其是無創(chuàng)、快速和客觀地分期診斷丙型肝炎肝纖維化.但Fibroscan在其他肝臟疾病,如非酒精性脂肪性肝炎、免疫性肝炎、藥物性肝損害的應(yīng)用研究尚少,還沒有建立針對不同病因的肝纖維化分期診斷標(biāo)準(zhǔn).Fibroscan簡單易行,患者耐受性好,有研究顯示經(jīng)過持續(xù)的抗病毒治療,慢性丙型肝炎患者肝組織的肝硬度測值較未治療或無應(yīng)答組有明顯降低,但對于慢性肝病的病情監(jiān)測,療效觀察中的應(yīng)用價值尚需大樣本多中心的深入探索.Fibroscan聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)的應(yīng)用價值也是未來的研究方向.磁共振彈性成像、聲脈沖輻射力成像尚處于研究初期,但相信隨著影像技術(shù)的發(fā)展,各種彈性成像技術(shù)在肝臟疾病診斷中必將大有作為.對組織施加低頻振動進行彈性成像時,組織內(nèi)部剪切波將發(fā)生衍射現(xiàn)象,從而影響成像效果.為了避免衍射的影響,Catheline等和Sandrin等提出采用脈沖激勵,在組織內(nèi)產(chǎn)生瞬時剪切波,使用幀頻高達(dá)10000幀/秒的超快速超聲成像系統(tǒng)采集射頻數(shù)據(jù),采用互相關(guān)方法來計算組織位移,從而得到剪切波在組織內(nèi)的傳播速度,其速度與組織的彈性模量直接相關(guān),該方法稱為瞬時彈性成像或脈沖彈性成像.Foucher等分析711例慢性肝病患者(經(jīng)病理證實肝硬化95例)的Fibroscan及相關(guān)資料,發(fā)現(xiàn)肝硬度測值與Child評分、臨床參數(shù)(血管曲張、腹水、肝癌)及生化指標(biāo)(血小板計數(shù)、凝血酶原時間等)均顯著相關(guān).最近的研究顯示肝硬度測值與門脈高壓之間相關(guān)性良好.Kazem等應(yīng)用Fibroscan評價165例肝硬化患者預(yù)測食管靜脈曲張程度,結(jié)果肝硬度測值與食管靜脈曲張中度相關(guān)(r=0.6),肝硬度測值診斷有無食管靜脈曲張及≥Ⅱ度食管靜脈曲張的AUROC分別為0.84及0.83,診斷后者的敏感性為90%,特異性為60%,Fibroscan檢測可以減少60%的患者進行上消化道內(nèi)鏡檢查.由于彈性檢測并非直接顯示迂曲擴張的側(cè)支循環(huán),因此診斷輕度門脈高壓的最佳閾值與診斷肝硬化閾值之間有重疊.Carrión等研究124例肝移植術(shù)后感染丙型肝炎的患者,Fibroscan測值與肝靜脈壓力梯度(HVPG)相關(guān)系數(shù)為0.84(P<0.001),肝硬度≥8.74kPa診斷門靜脈高壓(HVPG≥6mmHg)的AUROC為0.93,敏感性達(dá)90%,特異性達(dá)81%Vizzutti等分析61例慢性丙型肝炎患者的Fibroscan及HVPG測值,研究顯示當(dāng)HVPG<10mmHg時兩者相關(guān)性很好(r=0.91,P<0.0001),肝硬度測值預(yù)測HVPG<10mmHg的ROC曲線下面積達(dá)0.99,當(dāng)診斷閾值為13.6kPa時,敏感性為97%,特異性為92%.研究同時證實當(dāng)HVPG<10-12mmHg時,肝硬度測值與HVPG之間的相關(guān)性優(yōu)于HVPG≥12mmHg,這提示門脈壓力達(dá)一定程度后,門脈高壓的發(fā)展不再簡單地取決于引起肝硬度增加的細(xì)胞外基質(zhì)沉積,肝外因素如高動力循環(huán)狀態(tài)、內(nèi)臟血管舒張及門體循環(huán)的形成都將影響門靜脈壓力的上升.目前看來,瞬時彈性成像對無創(chuàng)性診斷門脈高壓可能是有價值的,但現(xiàn)有研究要達(dá)成一個結(jié)論為時尚早,還需要更多研究來驗證.瞬時彈性成像是一種非侵入性的檢測方法,其檢測的肝組織約是肝穿刺活檢組織的100倍,受樣本誤差的幾率降低;且觀察者組內(nèi)及組間重復(fù)性好.近年來瞬時彈性成像成為無創(chuàng)、快速、可靠地檢