第3講 全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)課件

主要內(nèi)容一、全面控制藥品質(zhì)量的目的、意義二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三、藥學(xué)研究領(lǐng)域的眼睛學(xué)科——藥物分析學(xué)簡(jiǎn)介四、藥物分析技術(shù)與進(jìn)展第三講

全面控制藥品質(zhì)量的意義與藥品標(biāo)準(zhǔn)2023/12/151第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物的定義藥物（drug）是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)根據(jù)來源，可以分為化學(xué)藥、中藥與天然藥、生物藥三大類什么是藥物？它有哪些特性？第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物的特性特殊性主要表現(xiàn)為：醫(yī)用的專屬性質(zhì)量的重要性種類的復(fù)雜性生產(chǎn)的規(guī)范性使用的兩重性和時(shí)效性審批的科學(xué)性檢驗(yàn)的專業(yè)性效益的無價(jià)性管理的法制性社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值“黃金有價(jià)藥無價(jià)”“是藥三分毒”治病與致病關(guān)系合理用藥問題新藥的審批制度處方藥與非處方藥藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品是一種特殊的商品第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)健康的影響藥品質(zhì)量對(duì)健康的影響藥品使用的合理性對(duì)健康的影響2023/12/154第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品召回為加強(qiáng)藥品安全監(jiān)管，保障公眾用藥安全，SFDA于2007年12月10日公布《藥品召回管理辦法》，建立了藥品召回制度，面向社會(huì)公開發(fā)布藥品召回是指藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括進(jìn)口藥品的境外制藥廠商）按規(guī)定程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品安全隱患——是指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險(xiǎn)主動(dòng)召回、責(zé)令召回法律責(zé)任：藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品的，不免除其依法應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的其他法律責(zé)任第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)召回和責(zé)令召回（2010年7月—11月發(fā)布）山德士（中國）制藥有限公司主動(dòng)召回甲氨喋呤注射液丹麥利奧制藥有限公司主動(dòng)召回注射用夫西地酸鈉以上藥品發(fā)現(xiàn)少量產(chǎn)品的藥液內(nèi)存在玻璃碎屑山東省食品藥品監(jiān)督管理局責(zé)令瑞陽制藥有限公司召回注射用葛根素江西省食品藥品監(jiān)督管理局責(zé)令江西新贛江藥業(yè)有限公司召回磷霉素鈣膠囊安徽省食品藥品監(jiān)督管理局責(zé)令蕪湖三益制藥有限公司召回醋酸可的松滴眼液第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品的不良反應(yīng)與“假藥、劣藥”區(qū)別藥品具有治療作用的同時(shí)存在不良反應(yīng)，具有不良反應(yīng)的藥品并不表明是不合格的藥品“假藥”、“劣藥”是人為的犯法行為，必須給予嚴(yán)厲打擊我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全建立了《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》制度，面向社會(huì)公開發(fā)布，旨在提醒藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，盡量避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，保障社會(huì)公眾用藥的安全如：右丙氧芬SFDA于2011年1月31日發(fā)布：決定將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場(chǎng)近期監(jiān)測(cè)和研究數(shù)據(jù)表明，含右丙氧芬的藥品制劑存在嚴(yán)重的心臟毒副作用，且過量服用可危及生命國家食品藥品監(jiān)督管理局組織相關(guān)專家對(duì)該品種國內(nèi)外監(jiān)測(cè)和研究資料進(jìn)行評(píng)價(jià)和論證后，認(rèn)為該藥品在我國使用的風(fēng)險(xiǎn)大于效益2023/12/157第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)一、全面控制藥品質(zhì)量的目的、意義藥品要求使用安全、有效、合理質(zhì)量的重要性——藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接關(guān)系到用藥者的健康與生命安危對(duì)于質(zhì)量不符合要求的藥品，即假藥、劣藥，堅(jiān)決實(shí)行“三不”政策：不準(zhǔn)出廠，不準(zhǔn)銷售，不準(zhǔn)使用！第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)“問題藥”出現(xiàn)的原因事件狀況原因問題亮菌甲素誤用二甘醇致13人死亡程序松-素質(zhì)低-降成本-失職輔料問題:管理、質(zhì)量欣弗輸液導(dǎo)致11人死亡擅改工藝：滅菌-降溫度-縮時(shí)間-增容量，無菌熱原不合格仿制與改劑型問題：劑型與工藝合理性、資料真實(shí)性甲氨蝶呤導(dǎo)致130人神經(jīng)損傷降低成本共用生產(chǎn)線-清場(chǎng)不徹底GMP管理與執(zhí)行問題刺五加注射液3例因循環(huán)衰竭死亡樣品被雨浸泡受到細(xì)菌污染，被更換包裝標(biāo)簽并銷售質(zhì)量問題，管理不力，糖脂寧膠囊2名患者服后死亡假冒產(chǎn)品，中藥中非法添加添加西藥監(jiān)管軟肋，醫(yī)藥代表管理問題第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床表現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象加替沙星注射液血糖異常等超適應(yīng)癥用藥，輸液速度過快，禁忌癥用藥

穿琥寧注射劑過敏性休克等超劑量使用，超適應(yīng)癥使用清開靈注射劑過敏性休克等配伍禁忌用藥，兒童用藥問題，過敏體質(zhì)用藥，超適應(yīng)癥用藥左氧氟沙星注射劑過敏性休克等藥物相互作用，兒童用藥問題（18歲以下禁用），多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用

SFDA在不同時(shí)期公布的部分臨床不合理用藥第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)臨床不合理用藥藥品臨床表現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象阿昔洛韋致急性腎功能損害超適應(yīng)癥使用，用法用量不當(dāng)，給藥濃度過高、速度過快，配伍不合理

克林霉素注射劑過敏性休克，血尿、急性腎功能損害等超適應(yīng)癥使用，劑量過高、用法不當(dāng)，兒童用藥（超量）注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉過敏性休克等用藥期間飲酒，兒童用藥問題（超劑量），禁忌癥用藥，配伍禁忌用藥第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)管理與全面質(zhì)量控制由上可知，為保證用藥的安全、合理和有效，在藥物的研制、生產(chǎn)、供應(yīng)以及臨床使用過程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行科學(xué)管理制度同時(shí)應(yīng)采用各種有效的分析方法，對(duì)藥品進(jìn)行嚴(yán)格的分析檢驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品的全面質(zhì)量控制2023/12/1512第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量的全面控制保證用藥安全、合理、有效研制生產(chǎn)儲(chǔ)藏使用質(zhì)量研究質(zhì)量控制質(zhì)量考察體內(nèi)分析第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物的常規(guī)生產(chǎn)過程按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)操作進(jìn)行如下工作：化學(xué)合成（動(dòng)植藥：提取分離、純化制備）（生物制品：生物發(fā)酵、細(xì)胞培養(yǎng)等）藥物制劑質(zhì)量檢驗(yàn)藥品使用2023/12/1514第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥研發(fā)過程第一步：先導(dǎo)化合物的尋找通過化合物合成、天然藥物開發(fā)、生物技術(shù)，結(jié)合藥理作用篩選第二步：候選藥物的藥學(xué)和藥理毒理研究藥學(xué)部分研究?jī)?nèi)容：化學(xué)結(jié)構(gòu)確定、制劑處方與工藝、質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)制定藥理毒理部分研究主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、各種毒性臨床試驗(yàn)2023/12/1515第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量科學(xué)管理規(guī)范藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GoodLaboratoryPractice）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodManufacturePractice）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GoodSupplyPractice）藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodClinicalPractice）我國對(duì)藥品質(zhì)量控制的全過程起指導(dǎo)作用的第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）GLP認(rèn)證是指國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）對(duì)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)的組織管理體系、人員、實(shí)驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備、試驗(yàn)項(xiàng)目的運(yùn)行與管理等進(jìn)行檢查，并對(duì)其是否符合GLP作出評(píng)定。非臨床研究——是指為評(píng)價(jià)藥品的安全性而進(jìn)行的各種毒性試驗(yàn)。GLP是為提高研究質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性而制訂的，主要適用于為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的非臨床研究。第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）GCP是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。凡進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)，人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥物生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行，以保證藥品臨床試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。臨床試驗(yàn)——是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。其主要精神是對(duì)藥品生產(chǎn)全過程實(shí)行監(jiān)督管理對(duì)企業(yè)生產(chǎn)藥品所需要的人員、廠房、設(shè)備、原輔料、工藝、質(zhì)監(jiān)、衛(wèi)生等均提出了明確的要求重視事先控制，減少藥品生產(chǎn)過程中污染和交叉污染，力求消除產(chǎn)生不合格產(chǎn)品的隱患，以確保所生產(chǎn)藥品安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》2011年2月25日，SFDA組織召開《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》貫徹實(shí)施工作視頻會(huì),會(huì)議要求:自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車間均應(yīng)符合新版藥品GMP的要求現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新版藥品GMP要求其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新版藥品GMP要求。未達(dá)到新版藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品2023/12/1520第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）GSP是藥品經(jīng)營質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。其內(nèi)容包括：管理職責(zé)、人員與培訓(xùn)、設(shè)施與設(shè)備、進(jìn)貨、驗(yàn)收與檢驗(yàn)、儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)、出庫與運(yùn)輸、銷售與售后服務(wù)等。是藥品經(jīng)營企業(yè)在藥品進(jìn)貨、儲(chǔ)運(yùn)和銷售等環(huán)節(jié)中必須執(zhí)行的規(guī)范。其他“質(zhì)量管理規(guī)范”與“指導(dǎo)原則”藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)——藥典是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，和其它法令一樣具有法律約束力。是國家為保證藥品質(zhì)量，保護(hù)人民用藥安全有效而制定的法典。是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和行政、技術(shù)監(jiān)督管理部門共同遵循的法定技術(shù)依據(jù)。是藥品生產(chǎn)和臨床用藥水平的重要標(biāo)致。二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中國藥典我國的藥品標(biāo)準(zhǔn)為國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》建國以來共出版9版藥典（53、63、77、85、90、95、2000、2005、2010年版）中國藥典分為一部（中藥）、二部（化學(xué)藥）和三部（生物制品）第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥典的特點(diǎn)與內(nèi)容特點(diǎn)：法定性（權(quán)威性） 科學(xué)性（規(guī)范化） 時(shí)代性（局限性）內(nèi)容：凡例（GeneralNotices）正文（Monographs）附錄（Appendices）索引（Index）第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)凡例凡例是為解釋和使用藥典，正確進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)提供的指導(dǎo)原則。凡例中的有關(guān)規(guī)定具有法定的約束力（以Ch.P.為例）（共十二節(jié)三十八條）第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)正文正文包括所收載藥品或制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容一般包括：名稱（中文名、漢語拼音名和英文名）結(jié)構(gòu)式、分子式與分子量含量或效價(jià)規(guī)定（處方、制法）性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定類別、劑量、規(guī)格、貯藏、制劑等第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)附錄制劑通則藥用輔料（2010版新增）通用檢測(cè)方法物理常數(shù)、一般鑒別、一般雜質(zhì)檢查、分光光度法、色譜法、生物檢定統(tǒng)計(jì)法、試藥與滴定液配制等指導(dǎo)原則第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)索引一部：中文、漢語拼音、拉丁名、拉丁學(xué)名索引二部：中文索引（漢語拼音順序排序），英文索引三部：中文索引（漢語拼音順序排序），英文索引第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)新版藥典的變化①收載品種有較大幅度的增加②現(xiàn)代分析技術(shù)得到進(jìn)一步擴(kuò)大應(yīng)用③藥品的安全性保障得到進(jìn)一步加強(qiáng)④對(duì)藥品質(zhì)量可控性、有效性的技術(shù)保障得到進(jìn)一步提升⑤藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容更趨科學(xué)、規(guī)范、合理⑥鼓勵(lì)技術(shù)創(chuàng)新，積極參與國際協(xié)調(diào)2023/12/1528第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)由誰主導(dǎo)藥品質(zhì)量的控制任務(wù)呢？三、藥物分析學(xué)簡(jiǎn)介藥物分析學(xué)——藥學(xué)研究領(lǐng)域的“眼睛學(xué)科”哪里有藥物——哪里就有藥物分析哪里藥物分析技術(shù)運(yùn)用得好——

哪里的研究就越深入第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物分析的性質(zhì)藥物分析是一門研究與發(fā)展藥品質(zhì)量控制的方法學(xué)科。研究的對(duì)象：化學(xué)合成藥物、中藥與天然藥物，以及生化藥物和生物制品等。采用的手段：運(yùn)用物理學(xué)、化學(xué)、物理化學(xué)或生物學(xué)等方法和技術(shù)。解決的問題：藥品的質(zhì)量控制。2023/12/1530第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)1.藥品的常規(guī)檢驗(yàn)藥品的常規(guī)檢驗(yàn)工作包括：成品的質(zhì)量檢驗(yàn)；生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制；貯藏過程中的質(zhì)量考察。藥廠質(zhì)檢科檢查，各級(jí)藥檢所抽查過程分析藥廠質(zhì)檢科檢查

藥物分析的任務(wù)2023/12/1531第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品的常規(guī)檢驗(yàn)鑒別（Identification）

——判斷真?zhèn)螜z查（Detection）——檢查純度含量測(cè)定（Assay）——有效成分含量2023/12/1532第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)鑒別這是藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的首項(xiàng)任務(wù)藥典收載的鑒別試驗(yàn)——均為用來證實(shí)貯藏的藥物是否為其所標(biāo)示的藥物。這些方法有一定的專屬性，但不能賴以鑒別未知物。對(duì)于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項(xiàng)下的外觀和物理常數(shù)進(jìn)行綜合判斷。常用鑒別方法化學(xué)鑒別法呈色，沉淀，氣體光譜鑒別法紫外，紅外，熒光，原子吸收色譜鑒別法TLC，HPLC，GC2023/12/1533第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)檢查藥物的純度——指藥物的純凈程度藥物的雜質(zhì)檢查——也稱純度檢查雜質(zhì)——指無治療作用，影響藥物穩(wěn)定性和療效，對(duì)人體健康有害的物質(zhì)雜質(zhì)檢查方法——限度檢查(Limittest)2023/12/1534第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)原料，中間體，副產(chǎn)物；試劑，溶劑，催化劑；器皿、裝置、管道；提取分離用溶劑等。制劑過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)；同分異構(gòu)及同質(zhì)異晶現(xiàn)象。保管不當(dāng)、貯藏時(shí)間過長(zhǎng)；濕度、溫度、光、空氣影響；微生物作用。雜質(zhì)的來源生產(chǎn)過程中引入貯藏過程中產(chǎn)生2023/12/1535第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)無機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑一般雜質(zhì)特殊雜質(zhì)信號(hào)雜質(zhì)有害雜質(zhì)雜質(zhì)的分類按來源分按結(jié)構(gòu)分按性質(zhì)分2023/12/1536第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)制劑的常規(guī)檢查片劑的常規(guī)檢查外觀色澤,硬度，重量差異（含量均勻度），崩解時(shí)限（溶出度、釋放度）注射劑的常規(guī)檢查裝量及裝量差異、澄明度(可見異物)、不溶性微粒、無菌、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素2023/12/1537第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定藥物的含量測(cè)定選擇專屬、準(zhǔn)確、靈敏和簡(jiǎn)便的方法?；瘜W(xué)原料藥純度高，含量限度規(guī)定嚴(yán)，首選容量法。制劑與中成藥等成分復(fù)雜藥品應(yīng)考察輔料對(duì)有效成分、有效成分相互間的干擾，首選專屬性高的方法，如色譜法。判斷一個(gè)藥物的質(zhì)量是否符合要求，必須全面考慮各方面的檢驗(yàn)結(jié)果，只要有一項(xiàng)不合格，就是不符合要求2023/12/1538第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)2、在藥物研究與開發(fā)中的應(yīng)用新藥開發(fā)研究中的質(zhì)量跟蹤合成工藝的篩選與優(yōu)化，藥物結(jié)構(gòu)確證微量雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確定和有效控制手性藥物對(duì)映體雜質(zhì)的分離分析藥物穩(wěn)定性研究藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)研究，生物等效性和生物利用度試驗(yàn)新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的制訂等新藥研制單位起草藥物分析的任務(wù)2023/12/1539第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的原則安全有效：堅(jiān)持質(zhì)量第一，對(duì)藥物療效影響大的或毒性較大的雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)格控制技術(shù)先進(jìn)：采用國內(nèi)外新技術(shù)、新方法，達(dá)到或超過國外標(biāo)準(zhǔn)，但也考慮國內(nèi)實(shí)際水平針對(duì)性：根據(jù)生產(chǎn)和使用情況，有針對(duì)性地規(guī)定檢查項(xiàng)目和確定合理的限度規(guī)范化：按照國家藥監(jiān)局制訂的基本原則，基本要求，一般格式進(jìn)行體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則2023/12/1540第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性藥品的研發(fā)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，可分為臨床前研究、臨床研究、生產(chǎn)上市、以及上市后安全性監(jiān)測(cè)四個(gè)階段。藥品研發(fā)從立項(xiàng)到上市，要經(jīng)過小試、中試和工業(yè)化生產(chǎn)三個(gè)階段，對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不同階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其側(cè)重點(diǎn)也有所不同?！吨袊幍洹肥撬幤沸袠I(yè)的最低標(biāo)準(zhǔn)2023/12/1541第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)3、在藥物臨床使用中的應(yīng)用藥品引起患者健康問題的因素：藥品質(zhì)量問題藥品中一些尚未被認(rèn)識(shí)的雜質(zhì)所引起藥品本身固有的性質(zhì)在保證藥品質(zhì)量的前提下如何減少不良反應(yīng)呢？藥品合理使用問題（個(gè)體差異,藥物相互作用）藥物分析的任務(wù)2023/12/1542第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)D＋PPD

血液受體D＋RRD組織D＋TTDD＋EM生物轉(zhuǎn)化吸收排泄分布代謝藥物在體內(nèi)的過程2023/12/1543第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥理作用強(qiáng)度與血液中游離藥物濃度的關(guān)系只有游離藥物可以通過細(xì)胞膜，到達(dá)作用部位，因此，藥物的藥理作用強(qiáng)度與血液中游離藥物的濃度密切相關(guān)。同時(shí)，藥物與血漿蛋白的結(jié)合是非特異性的，結(jié)合率高的可以置換出結(jié)合率低的。若兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位，將導(dǎo)致結(jié)合率低的藥物在血中游離藥物濃度升高，藥效增加，產(chǎn)生意外毒性。第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)置換藥被置換藥結(jié)果水楊酸鹽，保泰松，磺胺類甲磺丁脲低血糖水楊酸鹽，安妥明，水合氯醛華法林（95%結(jié)合）出血水楊酸鹽，磺胺類氨甲蝶呤粒細(xì)胞減少磺胺類硫噴妥鈉延長(zhǎng)麻醉時(shí)間磺胺類膽紅素新生兒核黃疸血漿蛋白結(jié)合的置換示例第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖醛酸結(jié)合硫酸酯化甲基化乙?；被峋Y合谷胱甘肽綴合氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)極性增大，易排泄，滅活滅活激活活性改變極性增加，活性發(fā)生變化藥物代謝類型一相代謝二相代謝藥物代謝反應(yīng)第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物代謝酶一相代謝——細(xì)胞色素P450酶，存在于肝細(xì)胞微粒體中，簡(jiǎn)稱CYP二相代謝——尿甙二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，存在于肝細(xì)胞微粒體中，簡(jiǎn)稱UDPGT性質(zhì)——多重性誘導(dǎo)、抑制2023/12/1547第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物的療效和毒性與血藥濃度的關(guān)系由此可見，藥物在血漿中的濃度受藥酶作用、與蛋白結(jié)合等多種因素影響。研究證明許多藥物的療效和毒性與血藥濃度有關(guān)。因此血藥濃度在擬定給藥方案上具有重要意義。血藥濃度（mg/L）療效50-100鎮(zhèn)痛﹥250抗風(fēng)濕350-400抗炎﹥550中毒1600-1800致死例水楊酸2023/12/1548第3講全面控制藥品質(zhì)量的意義和藥品標(biāo)準(zhǔn)影響血藥濃度的因素同種屬個(gè)體欲獲得相近血藥濃度，劑量相差數(shù)十倍，存在著“化學(xué)上等價(jià)而生物學(xué)上不等價(jià)”的問題。生理因素（年令、性別、婦女妊娠等）病理因素（胃、腸道；肝臟；腎臟疾?。┻z傳因素（代謝酶活性差異如2C19，2D6，乙?；D(zhuǎn)移酶）藥物因素（劑型因素、合并用