足月新生兒缺氧缺血性腦病的研究進(jìn)展

足月新生兒缺氧缺血性腦病的研究進(jìn)展

1圍生期菌株造成的腦損傷新生兒缺氧缺血性腦病（hie）是指出生時窒息窒息引起的腦損傷。是圍生期、新生兒期腦損傷的主要疾病,也是引起日后腦癱、智力低下、生長發(fā)育落后、癲疒間等疾病的重要因素。1.1缺血壓及糖氧代謝本病主要見于有嚴(yán)重窒息的新生兒,且均有宮內(nèi)窘迫史,影響胎兒腦細(xì)胞的能量供應(yīng)。腦的能量來源幾乎全由葡萄糖氧化而來,但腦內(nèi)糖原很少,而葡萄糖及氧主要由血液供給,故缺血缺氧首先影響腦的代謝。在缺氧的情況下,糖酵解作用增加3～10倍,大量丙酮酸被還原成乳酸,產(chǎn)生的三磷酸腺苷量下降。鈉鉀泵的異常引起鉀離子、鎂離子等自細(xì)胞內(nèi)溢出,而鈉離子及鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)造成細(xì)胞毒性水腫。1.2足月兒腦室旁室管膜下血管并發(fā)癥注意使用的問題發(fā)生的部位、程度與缺血持續(xù)的時間及新生兒腦成熟程度有關(guān)。HIE的病理改變有神經(jīng)細(xì)胞水腫、壞死、血管自動調(diào)節(jié)功能障礙、腦梗死、靜脈淤血、靜脈性腦梗死、新生毛細(xì)血管增生、血腦屏障破壞以致紅細(xì)胞及血漿蛋白滲出等。新生兒髓鞘形成活躍,主要在大腦皮層中央前后回、基底節(jié)、丘腦腹外側(cè)等處。其需氧量最高,代謝旺盛,對缺氧缺血最敏感,容易引起細(xì)胞壞死。足月兒腦室旁室管膜下血管發(fā)育成熟,血管分水嶺區(qū)向皮層方向移動,即在大腦前、中動脈與大腦中、后動脈交界處,即矢旁區(qū)。在缺氧缺血時髓鞘形成活躍區(qū)及分水嶺區(qū)的矢旁區(qū)最易發(fā)生病變,有選擇性地發(fā)生于皮層及皮層下白質(zhì)。而早產(chǎn)兒由于血管分水嶺區(qū)是在腦室旁,因此病變主要發(fā)生在腦室旁室管膜區(qū)。1.3妊娠和出生時高度或期內(nèi)壓力以嚴(yán)重影響產(chǎn)程的范圍診斷依據(jù)主要為:(1)有明確的可導(dǎo)致宮內(nèi)缺血缺氧異常的產(chǎn)科病史,如臍帶繞頸、繞身,前置胎盤,胎盤早剝,嚴(yán)重妊高征以及產(chǎn)程延長;(2)有嚴(yán)重宮內(nèi)窘迫;(3)出生時有重度窒息;⑷生后不久出現(xiàn)神經(jīng)癥狀,如意識障礙、過度興奮、易激怒、嗜睡、遲鈍、抽搐、甚至昏迷等。1.4核磁共振檢查法雖然在新生兒期超聲是主要的檢查方法,但矢旁腦組織因靠近顱板是超聲不易探測的區(qū)域。磁共振(MR)掃描則是很適宜的檢查方法。它更準(zhǔn)確地反映腦內(nèi)病變部位、范圍、性質(zhì)及與周圍組織的關(guān)系。同時彌散加權(quán)成像、氫質(zhì)子磁共振頻譜(1H-MRS)等對估計病情輕重程度、判斷預(yù)后也有很大的幫助。1.4.1腦損傷的ct掃描(1)輕度:散在、局灶性白質(zhì)低密度影,分布于兩個腦葉;(2)中度:白質(zhì)低密度影超過兩個葉,灰、白質(zhì)對比模糊;(3)重度:彌漫性白質(zhì)低密度影,灰、白質(zhì)界限消失,但基底節(jié)、小腦尚屬正常(圖1)。雙側(cè)基底節(jié)與丘腦呈對稱性密度增高,提示存在基底節(jié)丘腦損傷。蛛網(wǎng)膜下腔出血時,CT掃描有四種表現(xiàn),即沿大腦表面線狀高密度影(CT值>40HU);腦裂尤其多見于縱裂后部、直竇和竇匯以及各種腦池包括四疊體池、小腦池和小腦環(huán)池等呈高密度影;直竇和竇匯呈“Y”形條狀高密度;小腦天幕上呈“M”形高密度。1.4.2新生兒旁佐區(qū)腦損傷的病理改變腦腫脹及腦水腫:可發(fā)生在窒息后24～48h,T1可較好地顯示腦腫脹的5個征象,包括腦外間隙消失;腦溝標(biāo)志消失;外側(cè)裂變窄或消失;半球間裂變窄;側(cè)腦室前角呈裂隙樣。嚴(yán)重腦腫脹常具有上述所有征象,且伴隨著白質(zhì)和皮層的病變,正常腦組織的解剖細(xì)節(jié)消失。病程第2周,腦腫脹常不再明顯,病理上腦腫脹表示存在腦水腫,但不易區(qū)分血管源性水腫或細(xì)胞毒性水腫,T1常伴隨灰白質(zhì)分界消失。白質(zhì)彌漫性水腫時,T1呈彌漫性低信號;T2呈彌漫性高信號(圖2)。灰白質(zhì)分界消失:正常足月兒灰白質(zhì)分界清楚,一直持續(xù)約3個月,此后隨著白質(zhì)T1、T2值的降低和灰質(zhì)T1、T2值的延長而使得灰白質(zhì)分界不甚明顯?；野踪|(zhì)分界消失是由于正常的灰白質(zhì)信號發(fā)生了變化,皮層由于水腫削弱了其正常的短T1、短T2信號比率,梗死時T1、T2值更加延長,類似于局灶性腦梗死。T1內(nèi)囊后肢高信號消失:正常狀態(tài)髓鞘化形成時可縮短T1和T2,因此T1上呈高信號,T2上呈低信號。內(nèi)囊后肢髓鞘化形成開始于孕齡32～36周,但MR能顯示T1高信號者為孕37周,因此孕40周出生的嬰兒顯示內(nèi)囊后肢髓鞘信號的缺乏為異?，F(xiàn)象,其病理基礎(chǔ)為水腫或梗死。國外研究已證實(shí)內(nèi)囊后肢信號異常是提示HIE患兒預(yù)后不良的早期準(zhǔn)確征象,包括信號減低、不對稱、模糊或消失。皮層、皮層下白質(zhì)及深部白質(zhì)T1上呈高信號:包括3種征象,即皮層及其皮層下有迂曲條帶狀、點(diǎn)狀高信號(圖3),皮層內(nèi)呈雪花狀高信號;兩側(cè)側(cè)腦室前角周圍額葉深部白質(zhì)內(nèi)對稱的點(diǎn)狀高信號,T2不明顯(圖4);沿側(cè)腦室壁尤其三角區(qū)外側(cè)白質(zhì)可見粗條狀高信號,T2上不明顯(圖5)。這種T1上出現(xiàn)的皮層點(diǎn)狀及迂曲條狀高信號,究其原因,一般認(rèn)為有兩方面因素造成。一方面是在HIE時為不完全血管阻塞,一旦毛細(xì)血管灌注恢復(fù),就有反應(yīng)性充血,這些新生毛細(xì)血管壁多不完整,無血腦屏障,在組織學(xué)上有紅細(xì)胞及血漿蛋白滲出,因而造成T1上的點(diǎn)狀及迂曲條狀高信號;另一方面,因皮層神經(jīng)細(xì)胞壞死、嗜酸樣變性、軸索變性及其周圍成膠質(zhì)細(xì)胞、脂肪顆粒及新生毛細(xì)血管等出現(xiàn)有關(guān)。關(guān)于深部白質(zhì)的改變,即在側(cè)腦室前角外側(cè)有兩側(cè)對稱性圓點(diǎn)狀高信號,一般認(rèn)為該區(qū)是額葉的髓靜脈向大腦深部靜脈引流匯集區(qū),在HIE時該處靜脈淤血、擴(kuò)張,形成出血性靜脈腦梗死?；坠?jié)和丘腦T1異常高信號:T1上可見基底節(jié)、丘腦腹外側(cè)呈不均勻高信號,常累及兩側(cè),嚴(yán)重者整個基底節(jié)、丘腦呈均勻高信號,而正常已有髓鞘化的內(nèi)囊后肢的高信號反而消失,呈相對低信號,在T2上改變不明顯。病理改變主要為彌漫性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞壞死、出血。同時缺血性損傷后數(shù)小時毛細(xì)血管增生也可引起T1和T2的縮短。大腦皮層、基底節(jié)、腦干及小腦選擇性神經(jīng)元壞死:是具有特征分布的神經(jīng)元壞死,常與新生兒HIE的其它腦損傷形式同時存在,包括大腦皮層層狀壞死、基底節(jié)壞死、腦干壞死、小腦損傷等。選擇性神經(jīng)元壞死MR表現(xiàn)為T1低、T2高信號改變,亦可伴發(fā)T1條狀高信號改變。矢旁區(qū)腦損傷:指具有特征性分布,即第2額回至旁中央?yún)^(qū),再至后頂枕區(qū)的凸面腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)損傷,為足月兒圍產(chǎn)期窒息的特征性損傷形式,多為雙側(cè),常對稱分布,但一側(cè)半球可比另一側(cè)嚴(yán)重;大腦半球的后部,特別是頂枕區(qū)比腦半球的前部受損重。邊緣區(qū)梗死或分水嶺梗死已被用于描述這種損傷,發(fā)生在大腦前、中動脈或大腦中、后動脈末端交界區(qū)。目前認(rèn)為腦血流量突然明顯的減少是新生兒旁矢旁區(qū)損傷的主要病理機(jī)制。MR上可表現(xiàn)為T1低、T2高信號,但可合并出血的發(fā)生。腦室旁白質(zhì)軟化(periventricularleukomalacia,PVL):PVL指有特征性分布的白質(zhì)壞死,特別易累及三角區(qū)背側(cè)白質(zhì)和半卵圓中心白質(zhì),T1呈低信號,T2為高信號,較周圍未髓鞘化白質(zhì)信號高,可伴白質(zhì)壞死區(qū)出血。多見于早產(chǎn)兒,也可見于足月兒,PVL常與其它腦損傷形式同時存在,其病理機(jī)制是由于腦低灌注導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血引起。根據(jù)白質(zhì)壞死的程度將PVL分為4種類型,即局灶性PVL,指腦室周圍深部白質(zhì)有一個或多個壞死灶(圖6);廣泛性PVL,指腦室周圍深部白質(zhì)廣泛性壞死,多呈海綿樣改變,皮質(zhì)下白質(zhì)未受累;彌漫性PVL,指腦室周圍深部白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)均受累;多囊性腦軟化,指大腦白質(zhì)和灰質(zhì)均受累,出現(xiàn)多個軟化壞死灶(圖7)。局灶性PVL多見于足月兒,而廣泛性和彌漫性PVL多見于早產(chǎn)兒。顱內(nèi)出血:包括硬膜下出血,蛛網(wǎng)膜下腔出血,腦室內(nèi)出血及腦實(shí)質(zhì)出血,此外還可有靜脈竇栓塞(詳見顱腦外傷)。動脈性腦梗死:常發(fā)生于主要腦動脈供血區(qū),大腦中動脈最常受累,左側(cè)發(fā)生率是右側(cè)的3～4倍。常分為3類,即主干梗死;皮層分支梗死;豆紋動脈分支梗死。主干及單一皮層分支梗死多見于足月兒,而豆紋動脈分支梗死多見于早產(chǎn)兒。主要表現(xiàn)為T1低、T2高信號,伴灰白質(zhì)分界消失(圖8),在大腦中動脈梗死的急性階段,可能由于神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能現(xiàn)象引起腦干信號異常及萎縮,稱為Wallerian變性。1.4.3缺血對外周血活檢的影響彌散加權(quán)成像(diffusionweightedimaging,DWI)對微觀水分子的限制性擴(kuò)散非常敏感,在腦缺血梗死的應(yīng)用研究較多。腦動脈閉塞所致的急性局灶性腦缺血時,早期由于細(xì)胞毒性水腫,細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散受細(xì)胞膜及細(xì)胞器等的限制,粘滯度增加,加之細(xì)胞外間隙的游離水減少使缺血區(qū)表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)降低,DWI上呈明顯高信號,且ADC值的下降與細(xì)胞毒性水腫的程度呈線性相關(guān),與缺血損傷的程度密切相關(guān)。目前的研究顯示,急性缺氧缺血所致腦梗死及廣泛腦損傷均可在DWI上表現(xiàn)出高信號,而且DWI較常規(guī)MRI能更早期地發(fā)現(xiàn)缺氧缺血所致的腦損傷。同時,動態(tài)觀測ADC值隨時間的變化可為臨床神經(jīng)保護(hù)治療提供時間窗。2黃疸2.1新生兒腦損傷改變由Schmorl首先提出本病的病理變化,并提出核黃疸這一名稱。由于本病為高膽紅素合并腦損傷所致,故又稱為高膽紅素腦病。任何導(dǎo)致血清間接膽紅素增高達(dá)340μmol/L以上均有發(fā)生核黃疸的可能,并可影響到腦的任何部位,特別是海馬、豆?fàn)詈?、蒼白球、丘腦,尾狀核、下丘腦、橋腦、齒狀核、小腦的絨球和蚓部以及延髓的下橄欖核。核黃疸幾乎僅見于新生兒期,其主要病因有:新生兒溶血癥、紅細(xì)胞膜的缺陷、血腫內(nèi)血的降解、肝細(xì)胞中毒失去功能、其它尚有紅細(xì)胞增多癥、先天性或獲得性膽紅素結(jié)合障礙、胃腸功能或內(nèi)分泌功能障礙均可引起本病。在慢性膽紅素腦病可見蒼白球、下丘腦核、海馬等的損傷。這是由于間接膽紅素是脂溶性,與富含磷脂的腦組織有親和力進(jìn)入腦細(xì)胞后,使其細(xì)胞內(nèi)線粒體氧化磷酸化的偶聯(lián)作用脫節(jié),腦細(xì)胞的能量產(chǎn)生受到抑制,而使腦組織受損。2.2張力增生期生后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)木僵、肌張力低下、抽搐,于生后1周左右出現(xiàn)張力增高、角弓反張,1歲時可出現(xiàn)生長發(fā)育延遲,1歲以后出現(xiàn)錐體外系統(tǒng)癥狀