氨基糖苷類藥物的臨床應(yīng)用

氨基糖苷類藥物的臨床應(yīng)用

氨基糖苷類抗生素是臨床上的一種重要的抗感染藥物。具有良好的流動性、穩(wěn)定性、廣泛的抗菌譜、強的抗菌能力和良好的吸收和排泄性。近年來，其他抗毒高效藥物的挑戰(zhàn)被拒絕，但許多抗毒類藥物的臨床應(yīng)用仍然受到了歡迎。1糖數(shù)目及其抗菌作用氨基糖苷類抗生素按其來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)及抗菌作用分類見表1。根據(jù)氨基糖數(shù)目分為假三糖類和假二糖類。按抗菌作用可分為3代。第1代除鏈霉素、新霉素外,均已少用。第2代抗菌范圍擴大(主要對綠膿桿菌有效),抗菌作用增強。第3代為氨基環(huán)醇上氮位取代衍生物,對鈍化酶穩(wěn)定。2抗菌活性化合物(1)主要對需氧革蘭陰性桿菌有強大殺菌作用,是治療此類細菌感染最主要和常用的藥物。對某些革蘭陽性也有良好的殺菌作用。與青霉素類或頭孢菌素類合用,?？扇〉脜f(xié)同作用。其殺菌活力在一定范圍內(nèi)為濃度依賴性,并具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)。(2)能影響細菌蛋白質(zhì)合成的許多環(huán)節(jié):①起始階段,抑制70S始動復(fù)合物的形成;②選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合,使mRNA上的密碼錯譯,導(dǎo)致異常無功能的蛋白質(zhì)合成;③阻礙終止因子(R)與核蛋白體A位結(jié)合,使已合成的肽鏈不能釋放并阻止70S核蛋白體的解離,最終造成菌體內(nèi)核蛋白體的耗竭。此外,可通過離子吸附作用附著于菌體表面造成胞膜缺損致使胞膜通透性增加,細胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏,導(dǎo)致細菌死亡。氨基糖苷類為殺菌藥,對靜止期細菌有較強的作用。3新生兒血藥濃度分布胃腸道不吸收或極少吸收。胃腸疾病時,吸收增加。于創(chuàng)面、燒傷潰瘍面或關(guān)節(jié)腔內(nèi)長期局部給藥可引起中毒。肌肉注射后吸收迅速且完全,符合一級動力學(xué)過程。靜脈內(nèi)給藥,濃度高低隨劑量而異。難以進入細胞內(nèi)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部,除鏈霉素外,很少與血清蛋白結(jié)合。表觀分布容積約是體重的25%,主要分布在細胞外液。分泌液和組織中的濃度低,而在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)淋巴及圍淋巴液中濃度高,此為該類藥物引起耳腎毒性的重要原因。腦脊液藥物濃度則不到血藥濃度的1%,即使腦膜有炎癥時,也不能達到有效濃度,因此本類藥物治療革蘭陰性桿菌腦膜炎時,除全身給藥外,常需合并鞘內(nèi)給藥。胎兒血藥濃度約為母體血藥濃度的25%。腎功能正常時,血漿T1/2為2h~3h。腎功能減退時,其濃度與T1/2均明顯增加。氨基糖苷類幾乎完全以原形經(jīng)腎小球濾過排出。其排泄符合一級動力學(xué)過程,尿藥濃度極高,但腎功能減退時尿藥濃度可顯著減低。4氨基糖苷類抗生素的副作用4.1管型尿、紅細胞尿主要損害腎小管上皮細胞,臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、紅細胞尿等,而尿量不減少,嚴重者可致氮質(zhì)血癥、腎功能減退等,其損害程度與劑量大小、療程長短成正比,大多數(shù)為可逆性,應(yīng)注意及時停藥。4.2血藥濃度與預(yù)后的關(guān)系可分為:(1)前庭功能損害,有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙。(2)耳蝸神經(jīng)損害,表現(xiàn)為聽力減退或耳聾。其程度和發(fā)生率與劑量及療程大致成正相關(guān)。早期變化為可逆的,但超越一定程度時,此種變化即不可逆轉(zhuǎn)。為防止和減少耳毒性反應(yīng),在治療過程中應(yīng)注意觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀的出現(xiàn),進行聽力監(jiān)測,并根據(jù)患者的腎功能調(diào)整給藥方案,有條件時應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度,以調(diào)整用量。應(yīng)避免與利尿劑或其他耳毒性藥物合用,療程一般不宜超過14d;如病情需要延長療程時應(yīng)定期作電測聽及前庭功能試驗。4.3并發(fā)癥原料可引起心肌抑制、周圍血管性血壓下降和呼吸衰竭等,腎功能減退、血鈣過低、合用肌肉松弛劑或同時患有重癥肌無力者易發(fā)生。雖然少見,但是有潛在的嚴重性。4.4其他如造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)、藥物過敏、二重感染等。5阿米卡星耐藥隨著氨基糖苷類抗生素的廣泛使用,導(dǎo)致細菌對其產(chǎn)生不同程度的耐藥,同時細菌對氨基糖苷類可呈自然性耐藥。主要耐藥機制為:(1)氨基糖苷類鈍化酶的產(chǎn)生,是臨床上耐藥性的最重要原因;(2)細胞壁滲透性改變或細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運異常,多見于對阿米卡星耐藥的細菌;(3)作用靶位的改變,使藥物進入菌體后不能與核糖體結(jié)合而發(fā)揮抗菌作用,較少見?？刂颇退幍牟呗园?(1)對氨基糖苷類抗生素進行結(jié)構(gòu)改造;(2)使用鈍化酶抑制劑;(3)合理的臨床用藥。6氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用6.1各類抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用由于其毒性緣故,此類抗生素必須被嚴格限制用于危及生命感染和低毒抗生素?zé)o效的感染的治療。此類抗生素(常與一種青霉素或一種頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用)通常用于治療敏感的嚴重革蘭陰性細菌感染,尤其是綠膿桿菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、沙雷菌屬和其他低毒性抗生素耐藥菌株感染以及尿路感染、菌尿、燒傷性感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎和中耳炎。臨床試驗中,本類藥物對敏感細菌所致感染的療效約80%;慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等的療效無顯著差別。6.1.1主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌(包括銅綠假單胞菌感染)所致嚴重全身感染,如膽道感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎、敗血癥、尿路感染(不用于治療無并發(fā)癥的尿路感染)、腦膜炎、皮膚軟組織感染等。常需聯(lián)用廣譜半合成青霉素類或頭孢菌素類。妥布霉素、慶大霉素以及阿米卡星治療銅綠假單胞菌感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的β-內(nèi)酰胺類或其他抗生素聯(lián)用。一般認為確診為銅綠假單胞菌感染的患者宜首選妥布霉素。阿米卡星尤其適用于對慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株所致的感染。近年來隨著對革蘭陰性桿菌具有強大活性的抗菌藥日益增多,加之耐氨基糖苷類的革蘭陰性桿菌和銅綠假單胞菌逐年增多,因此有人主張選用其他抗菌藥如頭孢他啶、哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢曲松等來治療嚴重革蘭陰性桿菌和假單胞菌引起的感染。奈替米星不被多數(shù)氨基糖苷滅活酶代謝,耳腎毒性較低,適用于對其他氨基糖苷類耐藥的嚴重革蘭陰性桿菌感染。國外試用于臨床290例,并以阿米卡星作對照,治療皮膚感染、下呼吸道及尿路等感染,奈替米星有效率90%~92%;阿米卡星有效率86%。國內(nèi)報道其對敏感細菌所致的各種感染的臨床療效為70%以上。依替米星是我國獨立研制開發(fā)的國家一類新藥,臨床上報道治療敏感細菌引起的各種感染性疾病的總有效率為87.2%~93.5%。臨床試驗表明,依替米星與奈替米星的有效性與安全性沒有差別。6.1.2治療病原菌未明的嚴重感染:預(yù)計以需氧革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌引起者可能性較大時可采用此類抗生素,常需聯(lián)用其他抗菌藥。最常聯(lián)合的是廣譜半合成青霉素類或青霉素類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方,或第3或第4代頭孢菌素,或氟喹諾酮類等。6.1.3嚴重葡萄球菌或腸球菌感染治療的聯(lián)合用藥之一。慶大霉素可與青霉素或氨芐西林聯(lián)合治療腸球菌心內(nèi)膜炎。6.1.4抗結(jié)核治療:鏈霉素主要用于結(jié)核病初治病例,與異煙肼、利福平等聯(lián)合應(yīng)用。阿米卡星亦可用于結(jié)核病的聯(lián)合治療,國內(nèi)報道的以阿米卡星和左氧氟沙星為主的多藥聯(lián)合的方案,治療肺結(jié)核病取得了較好的療效:痰菌陰轉(zhuǎn)率87%,肺部病灶顯著吸收率為50%,空洞閉合率為62.5%。6.1.5大觀霉素僅適用于單純性淋病,限于對青霉素、四環(huán)素等耐藥的淋病或患者對青霉素過敏者。國內(nèi)報道的治愈率多在86%以上,多半達到100%。6.1.6預(yù)防性應(yīng)用:指征不多。慶大霉素與青霉素(或氨芐西林)聯(lián)用于心臟瓣膜病患者進行腹部手術(shù)或盆腔手術(shù)前后,以預(yù)防心內(nèi)膜炎(尤其腸球菌所致者)。青霉素過敏患者可改為與萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用。6.1.7其他:鏈霉素或慶大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布魯菌病。慶大霉素或新霉素口服可用于腸道感染或結(jié)腸手術(shù)前準備。新霉素局部應(yīng)用可用于化膿性皮膚病,燒傷、潰瘍面的感染及眼部感染。慶大霉素局部滴眼可用于敏感細菌所致的眼部感染等。6.2間隔給藥法1日多次給藥為了減少毒性反應(yīng)和耐藥菌的產(chǎn)生,最大程度地發(fā)揮療效,臨床上應(yīng)注意合理用藥。必要時需作血藥濃度測定,實行個體化給藥,避免局部給藥,根據(jù)藥敏試驗選擇適當(dāng)?shù)目股亍Ｄ壳芭R床上普遍采用一種長間隔給藥法(1日1次給藥法)。其將傳統(tǒng)的1日多次給藥的總量1次給予。動物實驗和臨床試驗皆證實此法能獲得較傳統(tǒng)給藥法相同或更好的治療效果,安全性相當(dāng),甚至更安全。國外報道的慶大霉素和妥布霉素的1日1次給藥法,其腎毒性的發(fā)生率為1.2%,僅3例出現(xiàn)前庭毒性的臨床表現(xiàn);該院采用1日1次給藥方案以前的腎毒性發(fā)生率為3%~5%。1日1次給藥法還更經(jīng)濟、更方便。國外文獻報道了兩個給藥方案前瞻性的費用分析,顯示1日1次給藥方案可使醫(yī)療費減少58%,每年為醫(yī)院節(jié)約10萬美元以上。對于腎功能減退者,給藥間隔時間可適當(dāng)延長。但須注意的是,此給藥方法并非適合所有人。6.3血藥濃度監(jiān)測(1)不用作輕中度感染和門診一線用藥;(2)可通過胎盤進入胎兒循環(huán)引起先天性耳聾,孕婦避免使用;(3)腎功能減退者應(yīng)采取較小治療量;(4)新生兒和嬰幼兒應(yīng)慎用,因為藥物在內(nèi)耳停留時間更長;(5)療程不宜超過2周,應(yīng)用時應(yīng)監(jiān)測聽力、尿常規(guī)及腎功能、前庭功能,有條件的應(yīng)監(jiān)測血藥濃度;(6)出現(xiàn)藥源性毒性反應(yīng),應(yīng)立即停藥,可應(yīng)用血管擴張藥、能量合劑、多種維生素和鈣劑等治療;(7)盡量避免與加重毒性作用的藥物聯(lián)用,如呋塞米(速尿)、頭孢噻吩、萬古霉素、紅霉素、肌松藥、兩性霉素B、