基于均勻設(shè)計法的巴布劑處方工藝研究

基于均勻設(shè)計法的巴布劑處方工藝研究

巴布劑是20世紀(jì)70年代根據(jù)粘土劑開發(fā)的一種外用涂層。與傳統(tǒng)橡膠膏相比,巴布劑具有載藥量大、給藥時間長、適合于長期用藥患者的優(yōu)點(diǎn);同時由于巴布劑以親水性高分子材料為基質(zhì),釋藥速率快,釋藥符合零級釋放速率方程,使患者體內(nèi)血藥濃度恒定,減少不良反應(yīng)的發(fā)生;此外巴布劑保濕、透氣,揭貼容易,對皮膚無刺激和過敏性,可重復(fù)使用,因此巴布劑在歐美、日本等國應(yīng)用廣泛。國內(nèi)對巴布劑的研究還處于起步階段,本實驗以卡波姆和聚丙烯酸鈉為骨架材料,研制了一種巴布劑基質(zhì)。1材料和方法1.1烯酸鈉7spas卡波姆(CarbopolUltrez10,U10)和聚丙烯酸鈉7S(PAS7)由美國諾譽(yù)化工公司上海辦事處贈送,藥用甘油、丙二醇、高嶺土、乙醇、三氯化鋁、檸檬酸都購自上?；瘜W(xué)試劑公司,無紡布、防黏層購自上海衛(wèi)生材料廠,攪拌器、涂布器、彈簧秤等自制。1.2b相和c相的制備把處方量的卡波姆溶于60g水中使其充分溶脹,在400r/min攪速下攪拌30min,作為A相,把處方量甘油和丙二醇與8ml乙醇互溶,低速攪拌下分別加入PAS7和高嶺土,攪拌均勻后作為B相,0.2g三氯化鋁與處方量的檸檬酸溶解于8g水中作為C相。攪拌條件下先把C相和B相混合,然后在200r/min攪速下加入A相,充分?jǐn)嚢杈鶆虺绅こ頎畎牍虘B(tài)流體后立即涂布于無紡布上,放于40℃烘箱下烘制0.5h,揮去部分乙醇,蓋上防黏層,過夜,第2日揭下防黏層后再于40℃烘制1h,取出巴布劑,蓋上防黏層,沖切、包裝即得。1.3巴布劑、不銹鋼板的覆蓋按照《中國藥典》(2000版)附錄Ⅱ巴布劑項下方法,取一塊30cm×5cm巴布劑,除去防黏層,置于與水平面成15°的不銹鋼板上,膏面向上,斜面上部10cm和下部15cm用滌綸薄膜覆蓋,中間留出5cm膏面,然后將不同規(guī)格的鋼球自斜面頂端自由滾下,記錄可以黏住鋼球的質(zhì)量。1.4巴布劑流量測試取30cm×5cm巴布劑,除去防黏層,貼于干凈的不銹鋼板上,用2kg的圓滾滾壓2次,放置20min,把巴布劑一端揭開2cm,用彈簧秤夾住,與不銹鋼板成180°以一定速度剝離巴布劑,每隔5cm記錄1次彈簧秤讀數(shù),連續(xù)測量4次,求其平均值。1.5其他組分含量選用U*16(86)表,根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果,選擇各因素水平范圍為卡波姆U10(X1)0.5～2g,聚丙烯酸鈉(X2)3～6.5g,藥用甘油(X3)24～31ml,丙二醇(X4)6～9ml,高嶺土(X5)0.8～3.6g,檸檬酸(X6)0.1～0.25g,實驗中其他成分含量分別為乙醇8ml、水68g、三氯化鋁0.2g。2結(jié)果2.1玻璃強(qiáng)度及黏著力檢測回歸方程將試驗數(shù)據(jù)用均勻設(shè)計軟件(Ver1.00)進(jìn)行多元逐步回歸分析,設(shè)引入因素的臨界值F1=0.25,剔除因素的臨界值F2=0.25,求得剝離強(qiáng)度的回歸方程為Y=-0.163-0.142X1+0.0466X2+0.0528X4+1.75X6,復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.844,檢驗值F=6.806,F>F0.01(4,11),方程有顯著意義(P<0.01)。黏著力回歸方程為Y=-8.31+0.38X1+0.244X3+0.307X5+9.6X6,復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.789,F=4.843,F>F0.05(4,11),方程有顯著意義(P<0.05)。把處方中各成分用量代入回歸方程,求得各處方的玻璃強(qiáng)度和黏著力的理論值,與實驗值比較理論值相差不大。實驗的結(jié)果和方差分析見表1和表2,根據(jù)試驗結(jié)果綜合考慮制劑的黏性和剝離強(qiáng)度,以及巴布劑的外觀、延展性等因素,得出巴布劑的最佳配比為卡波姆U10∶聚丙烯酸鈉7S∶藥用甘油∶丙二醇∶高嶺土∶檸檬酸∶乙醇∶三氯化鋁=0.5∶6.5∶27∶7∶1.6∶0.2∶8∶0.4。2.2y黏著力的計算對回歸方程作標(biāo)準(zhǔn)化,分別得出剝離強(qiáng)度和黏著力的標(biāo)準(zhǔn)化回歸方程:Y剝離強(qiáng)度=-0.428X1+0.288X2+0.318X4+0.671X6;Y黏著力=0.266X1+0.699X3+0.352X5+0.671X6。方程表明,回歸方程中各因素對剝離強(qiáng)度的作用由強(qiáng)到弱依次為檸檬酸、卡波姆U10、丙二醇、聚丙烯酸鈉7S,其中檸檬酸、丙二醇和聚丙烯酸鈉7S與剝離強(qiáng)度呈正相關(guān),卡波姆U10與剝離強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)。各因素對黏著力的作用由強(qiáng)到弱依次為甘油、檸檬酸、高嶺土、卡波姆U10。3巴布劑的配比本實驗選擇卡波姆U10和聚丙烯酸鈉的交聯(lián)物作為巴布劑的基質(zhì),卡波姆U10吸水性好,在水中易分散,在三價鋁離子作用下,與聚丙烯酸鈉交聯(lián)后黏性迅速上升。巴布劑的含水量一般在40%～60%,水分可使角質(zhì)層水化而促進(jìn)藥物的透皮吸收,同時水分的蒸發(fā)帶來清涼的感覺,本實驗通過在105℃下烘干巴布劑測失重的方法得到本品含水量大于54%,符合巴布劑的含水量要求。實驗中我們發(fā)現(xiàn)乙醇可以降低交聯(lián)反應(yīng)的速度,因此有足夠的時間把巴布劑涂布于無紡布上,涂布完成后再烘去部分乙醇,然后過夜。鋁離子屬于常用的交聯(lián)劑,檸檬酸可以和鋁離子反應(yīng)形成環(huán)狀絡(luò)合物,因此可以調(diào)節(jié)鋁離子與卡波姆U10和聚丙烯酸鈉交聯(lián)的強(qiáng)度,使巴布劑基質(zhì)軟硬適中。評價巴布劑時一般希望巴布劑黏著力較大,而剝離強(qiáng)度較小,這樣巴布劑不僅對皮膚的追隨性好,而且在揭下巴布劑時,皮膚不會有疼痛感,同時還要考慮巴布劑的外觀、延展性等因素。本研究綜合考慮以上幾方面因素,最終確定巴布劑的最佳配比,由此得到的巴布劑膏面光滑,黏性適中,經(jīng)志愿者試驗貼于皮膚24h后不脫離,揭下時無痛感,也無基質(zhì)殘留。實驗中由回歸方程計算得到的理論值與實測值相比發(fā)現(xiàn),實驗值和理論值擬合較好,因此可以用回歸方程來預(yù)測處方中的剝離強(qiáng)度和黏著力變化情況。巴布劑的工藝除與各處方用量有關(guān)外,在混合時的攪拌時間和攪拌速度以及烘制時間和溫度的影響也很重要。攪拌速度太快,容易使高分子基質(zhì)的分子鏈斷裂而降低巴布劑的黏性