大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究進(jìn)展

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究進(jìn)展

macrolida已經(jīng)使用了十多年，并在獸醫(yī)臨床上發(fā)揮了不可替代的作用，為水產(chǎn)養(yǎng)殖帶來(lái)了良好的經(jīng)濟(jì)效益。在預(yù)防疾病和促生長(zhǎng)方面抗生素的濫用被認(rèn)為是產(chǎn)生耐藥性的原因,但在目前我國(guó)集約化、規(guī)模化的現(xiàn)代動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)中,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素仍占有很重要的地位,為了科學(xué)的開發(fā)應(yīng)用這類抗生素,特將一些較為新穎的產(chǎn)品作介紹,以供養(yǎng)殖戶規(guī)范使用。1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素概述大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有14～16圓大環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的弱堿性抗生素。自1952年發(fā)現(xiàn)代表品種紅霉素(erythromycin)以來(lái)已連續(xù)有竹桃霉素(olean-domycin)、螺旋霉素(spiramycin)、吉他霉素(ki-tasamycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、麥迪霉素(medecamycin)、交沙霉素(josamycin)、克拉霉素(clar-ithromycin)及它們的衍生物問世,并出現(xiàn)動(dòng)物專用品種如泰樂菌素(tylosin)、替米考星(Tilmicosin)等。阿維菌素(abamectin)、伊維菌素(ivermectin)也屬大環(huán)內(nèi)酯類,具有廣譜殺寄生蟲作用,并無(wú)抗菌活性。屬十四碳大環(huán)的有紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素(dirithromycin)、泰利霉素(telithromycin)和喹紅霉素(cethromycin)等。阿奇霉素(azithromycin)屬15元大環(huán)內(nèi)酯類。16元大環(huán)內(nèi)酯類包括泰樂菌素、替米考星、麥迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、羅他霉素(roki-tamycin)等。2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機(jī)理2.1抗菌作用機(jī)制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。其機(jī)制為不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位上,14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽酰基t-RNA移位,而16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng),選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。林可霉素、克林霉素和氯霉素在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與大環(huán)內(nèi)酯類相同或相近,故合用時(shí)可能發(fā)生拮抗作用,也易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。由于細(xì)菌核糖體為70S,由50S和30S亞基構(gòu)成,而哺乳動(dòng)物核糖體為80S,由60S和40S亞基構(gòu)成,因此,對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體幾無(wú)影響。2.2耐藥機(jī)制細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥的方式主要有以下幾種:2.2.1產(chǎn)生滅活酶。包括酯酶(esterase)、磷酸化酶(phosphorylase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(gly-cosidase)、乙酰轉(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)和核苷轉(zhuǎn)移酶(nucleotidyltransferase),使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙?；蚝塑栈Щ?。2.2.2靶位的結(jié)構(gòu)改變。細(xì)菌可以針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥基因,由此合成一種甲基化酶,使核糖體的藥物結(jié)合部位甲基化而產(chǎn)生耐藥性。2.2.3攝入減少。細(xì)菌可以使膜成分改變或出現(xiàn)新的成分,導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)入菌體內(nèi)的量減少。2.2.4外排增多。某些細(xì)菌可以通過(guò)基因編碼產(chǎn)生外排泵,可以針對(duì)性的泵出大環(huán)內(nèi)酯。3內(nèi)酯類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)本類抗生素內(nèi)服可吸收,體內(nèi)分布廣泛,膽汁中濃度很高,主要從膽汁排出。紅霉素能廣泛分布到各種組織和體液中,在肝內(nèi)有相當(dāng)量被滅活,主要經(jīng)膽汁排泄,部分在腸道中重吸收,少量以原形經(jīng)尿排泄,豬消除半衰期為1.21h。吉他霉素內(nèi)服吸收良好,2h達(dá)血藥峰濃度,廣泛分布于主要臟器,在肝、肺、腎、肌肉中濃度較高,常超過(guò)血藥濃度,主要經(jīng)尿液排泄。雞內(nèi)服(300mg/kg)吉他霉素,達(dá)峰時(shí)間1.76h,峰濃度為8.02μg/ml,消除較緩慢,消除半衰期為11.84h,24h后在臟器中無(wú)明顯殘留。豬停藥3天后無(wú)組織殘留。在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中,吉他霉素在蛋和蛋黃中的殘留量最低,時(shí)間最短。泰樂菌素內(nèi)服可在腸道吸收,且吸收量大于紅霉素和吉他霉素,能均勻分布于機(jī)體各個(gè)組織,排泄屬中速型。雞按300mg/kg內(nèi)服,1h后血濃度為17.9μg/ml,24h降至1.5μg/ml。泰樂菌素以原型在尿和膽汁中派出。小動(dòng)物的消除半衰期為0.9h,豬的排泄速度比家禽快。4動(dòng)物常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素4.1泰樂菌素泰樂菌素是美國(guó)ELANCO公司于1959年從弗氏鏈霉菌(Streptomycesfradiae)的培養(yǎng)液中獲得的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。泰樂菌素為一種白色板狀結(jié)晶,微溶于水,呈堿性。產(chǎn)品有酒石酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽及乳酸鹽,易溶于水。其水溶液在25℃、pH5.5～7.5時(shí)可保存3個(gè)月,但是若水溶液中含有鐵、銅等金屬離子時(shí),會(huì)使本品失效。4.1.1泰樂菌素的抗菌譜泰樂菌素是一種廣譜抗生素,對(duì)豬肺炎支原體(Mycoplasmahyopneumoniae)、雞毒支原體(M.gal-lisepticum)、牛支原體(M.bovis)、山羊支原體(M.capricolum)、牛生殖道支原體(M.bovigenitalium)、無(wú)乳支原體(M.agalactiae)、關(guān)節(jié)炎支原體(M.arthri-tidis)、豬鼻支原體(M.hyorhinis)、豬滑液囊支原體(M.hyosynoviae)及滑液囊支原體(M.synoviae)等有特效;對(duì)葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球菌屬(Strepto-coccus)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、豬丹毒桿菌(Erysipelothrixrhuriopathiae)、梭菌屬(Clostridium)等多種G+菌具有很強(qiáng)的抗菌作用;還對(duì)巴氏桿菌屬(Pasteurella)、沙門氏菌屬(Salmonella)、大腸桿菌(Es-cherichiacoli)、志賀氏菌屬(Shigella)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、腦膜炎球菌(Meningococcus)、牛莫拉氏菌(Moraxellabovis)、支氣管敗血波氏菌(Bordetellabronchiseptica)、分支桿菌屬(Mycobacterium)、布魯氏菌屬(Brucella)、副雞嗜血桿菌(Haemophilusparagal-linarum)等部分G-菌以及胎兒彎桿菌(Campy-lobacterfetus,過(guò)去稱為胎兒弧菌,即Vibriofetus)、結(jié)腸彎桿菌(C.coli,過(guò)去稱為大腸弧菌,即Vibriocoli等彎桿菌)、痢疾蛇形螺旋體(Serpulinahyodysenteri-ae,過(guò)去稱為豬痢疾密螺旋體,即Treponemalhyo-dysenteriae)、鵝疏螺旋體(Borreliaanserina)等螺旋體、念珠菌屬(Candida)、毛癬菌屬(Trichophytom)等真菌有很高的抗菌活性。4.1.2泰樂菌素在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用近年來(lái),隨著國(guó)產(chǎn)泰樂菌素產(chǎn)量的不斷增多,該抗生素在我國(guó)獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用也越來(lái)越普遍,主要用于防治畜禽呼吸道疾病和促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)。(一)雞毒支原體感染(Mycoplasmagallisepticuminfection)。本病是由雞毒支原體(Mycoplasmagal-lisepticum)引起的一種以慢性呼吸道感染為主要特征的雞傳染性病,也稱為雞慢性呼吸道病。它在雞上表現(xiàn)為氣管炎及氣囊炎,在火雞上則表現(xiàn)為氣囊炎及鼻竇炎。有時(shí)可使雛雞和小火雞發(fā)生結(jié)膜炎。近50年來(lái)由于雞只的高度集中,以及隨之而來(lái)的飼養(yǎng)管理?xiàng)l件和環(huán)境條件的改變,雞的這種呼吸道傳染病的危害性越來(lái)越突出。目前,世界各國(guó)都有發(fā)生,雖病死率不高,但使雞生長(zhǎng)不良,產(chǎn)蛋減少,給養(yǎng)禽業(yè)造成重大損失。泰樂菌素是本病的特效治療藥物,特別是對(duì)臨床癥狀輕微的雞,效果尤為明顯。用酒石酸泰樂菌素500毫克/升飲水,連用5～7天,有良好療效。肉雞可用磷酸泰樂菌素500mg/kg～1000mg/kg飼料,1～5日齡第一次使用,每天1次～2次,然后在3周齡～5周齡再使用24小時(shí)～48小時(shí),可有效地預(yù)防和治療本病。(二)豬支原體肺炎(豬氣喘病,Swineenzooticpneumonia)。本病是由豬肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae)引起的一種接觸性傳染病,又稱豬地方流行性肺炎,習(xí)慣稱豬氣喘病。本病廣泛流行于世界各地,歐、亞、美、非以及大洋洲等主要養(yǎng)豬國(guó)家和地區(qū)均有本病發(fā)生,給養(yǎng)豬業(yè)造成了嚴(yán)重的危害。泰樂菌素10mg/kg體重,肌肉注射,每天2次,連用5天～7天,療效很好。(三)促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)。楊立彬等在生長(zhǎng)豬日糧中添加泰樂菌素、喹乙醇和諾必達(dá)的研究結(jié)果表明,日糧中添加50mg/kg酒石酸泰樂菌素對(duì)生長(zhǎng)豬生產(chǎn)性能促進(jìn)作用最明顯,平均日增重(ADG)顯著提高,飼料消耗顯著降低。鄭春田等的研究結(jié)果表明,肉雞飼料中分別添加20mg/kg、10mg/kg酒石酸泰樂菌素和8.5mg/kg磷酸泰樂菌素,雞的平均增重和飼料消耗均有不同程度的改善。4.2替米考星替米考星是一種以泰樂菌素為前體半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素,二十世紀(jì)八十年代由英國(guó)Elanco動(dòng)物保健品公司首先開發(fā)成功。由于其特殊的抗菌活性和藥動(dòng)學(xué)特征,該藥已被批準(zhǔn)臨床用于牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動(dòng)物感染性疾病的防治,特別是畜禽呼吸道疾病,如家畜放線桿菌性胸膜肺炎、巴氏桿菌病和雞霉形體病等及泌乳動(dòng)物乳房炎的治療。4.2.1抗菌活性替米考星具有同泰樂菌素相似的廣譜抗菌活性,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和某些革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用,對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及霉形體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性。替米考星對(duì)雞霉形體表現(xiàn)出較強(qiáng)的體外抗菌活性,對(duì)6株雞敗血霉形體的MIC值分別為:<0.0125、0.0025、0.0025,>12.5、0.004、0.1、0.0125、0.006和0.025μg/ml。替米考星對(duì)乳房炎金黃色葡萄球菌和鏈球菌均很敏感,其中對(duì)化膿性鏈球菌活性最強(qiáng)(MIC-90為0.04μg/ml)。替米考星在小于3.12μg/ml時(shí)能抑制90.8%的其它革蘭氏陽(yáng)性乳房炎致病菌。4.2.2藥代動(dòng)力學(xué)替米考星在家畜體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)特征是:內(nèi)服和皮下注射吸收快,血中消除半衰期較長(zhǎng),具有良好的組織穿透力,能迅速而較完全地從血液進(jìn)入乳房,乳汁中藥物濃度高,維持時(shí)間長(zhǎng),乳汁中消除半衰期長(zhǎng)達(dá)1d～2d。此外,替米考星在肺組織中藥物濃度高,體內(nèi)表觀分布容積大。臨床上,美國(guó)和歐洲一些國(guó)家已應(yīng)用200mg/kg～400mg/kg拌料給藥預(yù)防由APP和PM引起的豬肺炎并取得良好效果。通過(guò)體外試驗(yàn)應(yīng)用豬初級(jí)肺泡巨噬細(xì)胞在含替米考星10μg/ml和20μg/ml的培養(yǎng)基質(zhì)中孵育,測(cè)定進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度,結(jié)果同牛肺泡巨噬細(xì)胞相似,豬初級(jí)肺泡巨噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的藥物積聚能力,并隨時(shí)間延長(zhǎng)濃度明顯升高。由此可見家畜肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)替米考星的高累積為臨床上肺炎的有效防治提供了基礎(chǔ),即血液和肺組織中藥物水平低于致病菌的MIC值。研究還證實(shí),豬繁殖與呼吸綜合征病毒(Porcinereproductiveandrespiratorysyn-dromevirus,PRRS)和豬圓環(huán)病毒(Porcinecircovirustype2,PVC-2)兩種病毒同時(shí)感染時(shí)能減少豬體內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量,同時(shí)降低其免疫功能,而這時(shí)投給替米考星,則會(huì)協(xié)助巨噬細(xì)胞使其免疫功能接近正常。4.2.3臨床應(yīng)用研究替米考星臨床上主要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、霉形體等感染),家禽霉形體病和泌乳動(dòng)物乳房炎等。(一)牛替米考星按10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg單劑量皮下注射,治療自然感染巴氏桿菌的犢牛肺炎,均能顯著降低體溫(24h內(nèi)),緩解臨床癥狀、肺組織病變程度,降低肺中巴氏桿菌數(shù)量和死亡率。(二)豬ue004替米考星一般是通過(guò)拌料給藥進(jìn)行豬肺炎的預(yù)防和治療。替米考星按200mg/kg～400mg/kg拌料,連用15d時(shí)對(duì)豬肺炎發(fā)病率及其嚴(yán)重程度有顯著降低,能較好地預(yù)防細(xì)菌性肺炎(如放線桿菌或/和巴氏桿菌)。ue003(三)家禽由于替米考星對(duì)家禽霉形體具有較強(qiáng)的抗菌活性,已被用于治療家禽霉形體病,并取得較好的效果。替米考星和泰樂菌素治療雞敗血霉形體病療效比較(Jordan等)結(jié)果表明,替米考星(0.25g/l)與泰樂菌素(0.5g/l)療效相近。ue003獸醫(yī)臨床上將替米考星用于預(yù)防和治療畜禽肺炎和乳房炎等疾病時(shí),皮下注射10mg/kg～20mg/kg,一次即可取得良好療效。在預(yù)防和治療豬霉形體肺炎時(shí)可采取200mg/kg～400mg/kg拌料給藥15d的方式,家禽常按100mg/l～200mg/l飲水連用5d,可預(yù)防和治療霉形體病,但不用于產(chǎn)蛋雞。替米考星治療乳房炎的確切療效有待驗(yàn)證,但一般認(rèn)為在奶牛干乳期內(nèi)皮下注射10mg/kg或乳房?jī)?nèi)灌注300mg/次,能較好地減輕癥狀和抑制致病菌的生長(zhǎng)、繁殖,起到預(yù)防作用。4.3泰拉霉素(tulathromycin)泰拉霉素是半合成的豬牛專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,由美國(guó)輝瑞動(dòng)物保健公司開發(fā)。該藥2004年在歐盟和美國(guó)上市,主要用于胸膜肺炎放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌、支氣管敗血性博德特菌等引起的豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的防治。4.3.1抗菌活性泰拉霉素是廣譜抗菌藥,對(duì)引起豬和牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌,如溶血性曼氏桿菌、豬巴氏桿菌、睡眠嗜血桿菌、支原體、胸膜肺炎的放線桿菌、支氣管敗血性博德特菌、副豬嗜血桿菌等尤其敏感。與其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用機(jī)理相同,泰拉霉素能與敏感菌的核蛋白體50s亞基結(jié)合,通過(guò)刺激移位過(guò)程中肽酰tRNA從核糖體上的解離,從而抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽的過(guò)程,使肽鏈的合成和延長(zhǎng)受阻,影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。4.3.2藥代動(dòng)力學(xué)泰拉霉素經(jīng)單劑量皮下或肌肉注射給藥后吸收迅速,有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng),消除緩慢,在肺內(nèi)可維持較高而且持久的藥物濃度。按2.5mg/kg體重皮下注射泰拉霉素治療人工感染牛傳染性角膜結(jié)膜炎的有效選擇。以2.5mg/kg體重單劑量肌肉注射泰拉霉素治療人工感染豬的放線桿菌胸膜肺炎時(shí),與每天3mg/kg體重連續(xù)3天重復(fù)給予頭孢噻呋的療效,差異不顯著,但效果優(yōu)于連續(xù)5天按5.0mg/kg劑量給予恩諾沙星組,與恩諾沙星治療組相比,泰拉霉素治療組豬肺炎組織的相對(duì)重量和日增重不明顯,但咳嗽、肺損傷傷痕癥狀卻較輕。4.3.3毒性研究泰拉霉素口服,急性和亞急性毒性很低。犬和鼠的致死劑量分別大于1000毫克/千克體重和2000毫克/千克體重?？诜?000毫克/千克體重時(shí),犬和鼠的呼吸率、心率、體溫、血壓等都與正常無(wú)異。鼠的最高無(wú)癥狀劑量為300毫克/千克體重;靜脈注射時(shí),犬和鼠的最大無(wú)致死量為10毫克/千克體重。在特殊毒性方面,大鼠的致畸試驗(yàn)以及大鼠繁殖試驗(yàn)證實(shí)無(wú)致畸或胚胎毒性。應(yīng)用泰拉霉素防治牛和豬呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)必須在獸醫(yī)指導(dǎo)下進(jìn)行,不能用于哺乳期奶牛或未反芻犢牛。牛的休藥期為18天,豬的休藥期為5天。牛皮下注射給藥時(shí),每個(gè)注射部位不要超過(guò)10毫升;豬肌肉注射給藥時(shí),每個(gè)注射部位不要超過(guò)2.5毫升。泰拉霉素給藥劑量的90%以原形從糞便和尿液排泄,結(jié)腸內(nèi)容物和糞便的PH值均能顯著降低泰拉霉素的抗菌活性。因此,使用推薦劑量的泰拉霉素,并不會(huì)對(duì)環(huán)境中的生物產(chǎn)生嚴(yán)重的危害。4.3.4臨床應(yīng)用目前,獸醫(yī)臨床上被批準(zhǔn)泰拉霉素可單劑量胃腸外給藥用于防治豬和牛的呼吸道疾病,在靶組織中有較高的活性濃度、對(duì)呼吸系統(tǒng)病病原菌藥效迅速且持久、單次注射有效性強(qiáng),因此,泰拉霉素將會(huì)有很廣闊的市場(chǎng)前景。4.4酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素(AcetylisovalerylTylosinTartrate)酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素是英國(guó)EcoAni-malHealth公司開發(fā)的獸用半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素產(chǎn)品。2004年在拉丁美洲、亞洲、南非及歐洲上市,用于治療雞支原體病和鏈球菌病,2005年在意大利上市,預(yù)防和治療豬的豬喘氣病、鏈球菌病。我國(guó)農(nóng)業(yè)部于2002年通過(guò)注冊(cè)批準(zhǔn)。目前有兩種劑型,一種為預(yù)混劑,適用于豬;另一種為水溶性粉劑,采用混飲給藥,適用于雞。4.4.1抗菌活性酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素對(duì)支原體、螺旋體、大部分革蘭氏陽(yáng)性菌(如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、化膿性棒狀桿菌等)和部分革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。尤其對(duì)支原體的抗菌活性特別大。和泰樂菌素相比,對(duì)許多對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有抗性的Staphylococcusaureus菌株有更優(yōu)良的生物活性。4.4.2藥代動(dòng)力學(xué)雞在飼喂30分鐘后,酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素的血藥濃度可達(dá)到7.8mcg/ml,對(duì)應(yīng)的泰樂菌素只有2.4mcg/ml;豬在飼喂60分鐘后,酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素的血藥濃度達(dá)到6.8mcg/ml,對(duì)應(yīng)泰樂菌素只有2.1mcg/ml。兩小時(shí)后,酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素的血藥濃度達(dá)到8.4mcg/ml,對(duì)應(yīng)泰樂菌素在三小時(shí)后才達(dá)到峰值,且只有酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素峰值的1/2以下。4.4.3臨床應(yīng)用(一)對(duì)雞毒支原體的預(yù)防與治療。雞毒支原體(MycoplasmaGallisepticum)感染是造成雞呼吸道疾病的最主要病因,雖然死亡率不高,但繼發(fā)感染其他病原時(shí),也會(huì)引起高死亡率,并使生長(zhǎng)受阻,飼料轉(zhuǎn)化率降低,造成較大的經(jīng)濟(jì)損失。實(shí)驗(yàn)表明,酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素經(jīng)飼料(50mg/kg～200mg/kg)或飲水(125mg/kg～300mg/kg)給藥,對(duì)經(jīng)人工氣囊接種誘發(fā)的雞毒支原體感染能明顯地減少死亡、減輕氣囊病變,減少失重和降低血清抗體的陽(yáng)性率。鑒于我國(guó)雞支原體感染有上升趨