硫酸依替米星的抗菌作用研究

硫酸依替米星的抗菌作用研究

硫酸依米星（eticinsulfat，編號89-07）是一種半合成氨基糖苷類抗生素，為白色或白色粉末或松散塊。其抗菌譜廣,抗菌活性強、抗交叉耐藥性好,且耳腎毒性遠低于其他氨基糖苷類抗生素。其化學結(jié)構(gòu)式如下:1對常見致病菌的保護作用體外抗菌作用研究表明,本品抗菌譜廣,對多數(shù)病原菌都有較好的抗菌作用。對流感嗜血桿菌、肺炎克雷白桿菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌、枸櫞酸腸桿菌及奇異變形桿菌等G-菌的MIC分別為0.031,0.125,0.25,0.25,0.25和0.5μg/ml,與奈替米星相當。對產(chǎn)氣腸桿菌、沙雷菌及不動桿菌屬的MIC分別為0.125,0.5及0.25μg/ml,略優(yōu)于奈替米星。對志賀菌屬、沙門菌屬及綠膿假單胞菌的MIC分別為0.25,0.5,及8μg/ml,略遜于奈替米星。對表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌及金葡球菌等G+菌的MIC分別為0.031,0.031和0.062μg/ml,略優(yōu)于奈替米星。對糞鏈球菌的MIC為1μg/ml,對甲型鏈球菌的MIC為2μg/ml,略遜于奈替米星。該研究還表明,本品對1106株常見致病菌的抗菌活性、殺菌作用均與慶大霉素相似或優(yōu)于慶大霉素,對甲氧西林耐藥金葡球菌,耐慶大霉素、小諾米星和頭孢唑林的金葡球菌,大腸桿菌等耐藥菌侏有半數(shù)或半數(shù)以上的菌株MIC值均為0.5～8μg/ml,均在本品的安全有效的血藥濃度范圍內(nèi)。余蘭香等用金葡球菌、肺炎桿菌、大腸桿菌及綠膿桿菌分別感染小鼠,以本品與奈替米星、慶大霉素、阿米卡星及妥布霉素進行藥效學比較,結(jié)果表明:本品對金葡球菌、肺炎桿菌、大腸桿菌感染的保護作用略遜于奈替米星,但比慶大霉素和阿米卡星優(yōu)越或相似。對小鼠膀胱大腸桿菌28上行性感染,本品的保護效果比慶大霉素強6.8倍,略優(yōu)于妥布霉素和阿米卡星。另對7種12株臨床分離菌感染小鼠體內(nèi)保護實驗結(jié)果顯示:靜脈或皮下注射本品對所試感染小鼠有良好療效。其中對金葡球菌92-198感染的小鼠,靜脈或皮下注射的ED50分別為4.08和2.06mg/kg;對大腸桿菌90-20分別為0.83和1.60mg/kg;對綠膿假單胞菌分別為4.07和3.79mg/kg,其體內(nèi)抗菌作用優(yōu)于同類抗生素中的慶大霉素、阿米卡星和妥布霉素,與奈替米星相似,尤其對慶大霉素耐藥菌株仍有較強作用。張燁等用活菌計數(shù)法對本品體外后效應(yīng)(PAE)進行了研究。在濃度為4MIC和1MIC時,接觸時間為1h,對大腸桿菌ATCC25922的PAE分別為(2.38±0.09)和(0.65±0.06)h,對大腸桿菌90-020的PAE分別為(1.87±0.07)和(0.36±0.09)h,對綠膿假單胞菌ATCC27853的PAE分別為(2.93±0.15)和(0.45±0.11)h,對綠膿假單胞菌93-374的PAE分別為(1.26±0.09)和(0.45±0.06)h。由此說明,在接觸時間相同時,其PAE隨濃度升高而延長。本品主要作用于細胞體內(nèi)的核糖體,抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。其殺菌機制為:①抑制70s始動復(fù)合物的形成;②選擇性與30s亞基上靶蛋白結(jié)合,造成A位歪曲,從而使mRNA上的密碼錯譯,導(dǎo)致異常的大功能蛋白合成;③阻礙終止因子(R)與核蛋白A位結(jié)合,使已合成的肽鏈不能釋出并阻止70s核蛋白的解離,造成菌體核蛋白的耗盡;④抑制細胞膜的蛋白質(zhì)合成,并使膜通透性增加,使細胞內(nèi)K+,腺嘌呤核苷酸酶等重要物質(zhì)外漏,使細胞死亡。2肌注2mg/l時,auc及t1/l的尿中泄漏率及血清藥濃度表1本品肌注后吸收迅速。狗分別肌注本品1.5,3.0和4.5mg/kg,Tmax分別為(0.60±0.08),(0.65±0.23)及(0.56±0.20)h。Cmax分別為(5.39±0.99),(8.26±2.10)及(17.45±2.86)mg/L。AUC分別為(12.32±3.47),(22.70±4.68)及(41.23±8.28)(mg·h)/L。t1/2分別為(1.08±0.43),(1.40±0.25)和(1.20±0.26)h。肌注2mg/kg時,其尿中排泄率為85.11%。大鼠實驗表明,本品能分布于各組織中,但以腎臟中濃度最高。健康人一次靜滴本品100,150及200mg后,血清藥物濃度分別為11.30,14.60,19.79mg/L。血清濃度消除半衰期為1.5h,24h內(nèi)80%的原型藥物從尿中排出。q12h,連續(xù)7d,血中無明顯蓄積作用。本品與血清蛋白結(jié)合率約25%。3大素阿米卡星、大激素對耳蝸形態(tài)學的影響戴樹宏等用豚鼠對本品的耳毒性進行了研究,并與慶大霉素、阿米卡星比較了對耳蝸形態(tài)學的影響。用電鐘進行形態(tài)學觀察結(jié)果表明,本品對耳蝸形態(tài)學無明顯影響,而慶大霉素、阿米卡星對耳蝸形態(tài)影響明顯。4藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況本品主要用于敏感菌引起呼吸道感染,如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染及泌尿生殖系統(tǒng)感染。也用于急慢性蜂窩組織炎及創(chuàng)傷、術(shù)后感染的治療與預(yù)防。國內(nèi)Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明,本品臨床總有效率為87.2%,細菌清除率為89.4%,療效與奈替米星相似。不良反應(yīng)發(fā)生率為8.1%,其中耳毒性不良反應(yīng)發(fā)生率為4.2%,腎毒性反應(yīng)率為1.3%。北京、上海、廣州、江蘇等地區(qū)對1779例進行臨床研究,本品200mg溶于200ml5%葡萄糖或氯化鈉注射液中靜滴,60min滴完,qd;或本品100或150mg溶于100ml5%葡萄糖或氯化鈉注射液中靜滴,60min滴完,q12h,療程5～10d。結(jié)果表明,總有效率為89.06%,細菌清除率89.08%,不良反應(yīng)總發(fā)生率4.36%,其中臨床不良反應(yīng)發(fā)生率為2.25%,主要表現(xiàn)為皮疹,輕度胃腸道反應(yīng)和頭暈,耳鳴程度較輕,停藥后即消失。平衡不良反應(yīng)發(fā)生率為0.43%。其中,182例電測聽檢查治療前后除2例外均無變化,聽力不良反應(yīng)發(fā)生率為1.1%,比奈替米星聽力平衡不良反應(yīng)發(fā)生率(3.8%)為低。較慶大霉素聽力不良反應(yīng)發(fā)生率(8.3%)、平衡不良反應(yīng)發(fā)生率(3.2%)也明顯為低。北京醫(yī)院用本品治療下呼吸道感染62例,臨床有效率為93.5%,細菌清除率為81.8%,其中對綠膿假單胞菌、流感染桿菌和副流感桿菌的清除率分別為72.7%(8/11),100%(5/5)和90.9%(11/12),敏感菌百分率為96.36%。不良反應(yīng)發(fā)生率為1.6%,為一過性耳毒。夏冬根等用依替米星100～150mg加5%葡萄糖注射液靜滴,療程(8.2±2.8)d,治療下呼吸道感染。結(jié)果有效率為88%(36/41),細菌清除率為76%(26/34),其中對肺炎克雷白菌的清降率為83%,對D群非腸球菌、非ABD群腸球菌及溶血性金葡球菌也同樣有效。除2例有輕微頭暈、惡心外,未見有其他不良反應(yīng)和耳、腎毒性。李家泰等以奈替米星為對照,采用多中心隨機對照平行開放的試驗方法,評價國產(chǎn)依替米星治療臨床常見細菌性感染的安全性和有效性。奈替米星與依替米星劑量均為100mg,q12h靜注,療程7～10d。本項臨床試驗共入選病例243例,其中依替米星組122例,臨床療效評價病例103例,安全性評價106例;奈替米星組121例,臨床療效評價病例101例,安全性評價病例102例。試驗結(jié)果表明,兩組總有效率分別為87.4%和87.1%。治療各種致病菌感染臨床