過敏性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制及治療

過敏性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制及治療

過敏炎（ac，又名變應(yīng)性炎）是過敏疾病中最常見的類型。近年,由于空氣污染加重及佩戴角膜接觸鏡的人數(shù)增多,發(fā)病率逐年上升,世界人口約3%因AC就診。根據(jù)臨床表現(xiàn)、病程及預(yù)后的不同分為季節(jié)過敏性結(jié)膜炎(seasonallergicconjunctivitis,SAC)、常年過敏性結(jié)膜炎(perennialallergicconjunctivitis,PAC)、春季角結(jié)膜炎(vernalkeratoconjunctivitis,VKC)、巨大乳頭性結(jié)膜炎(giantpapillaryconjunctivitis,GPC)和異位性角結(jié)膜炎(atopickeratoconjunctivitis,AKC,又稱特應(yīng)性角結(jié)膜炎)。AC常見癥狀為眼癢、流淚、燒灼感、畏光及黏液性絲狀分泌物增加,發(fā)病主要由特異性免疫球蛋白E(immunoglobulinE,IgE)介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)引起,抗原第一次進(jìn)入機(jī)體后作用于漿細(xì)胞,產(chǎn)生抗體IgE,并固定于組織中的肥大細(xì)胞表面;抗原第二次進(jìn)入機(jī)體時與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合,導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化,釋放多種炎癥介質(zhì)(組胺、前列腺素、白三烯、趨化因子等),引起變態(tài)反應(yīng)。其中組胺起重要作用,與組胺H1受體結(jié)合可產(chǎn)生眼癢癥狀,與組胺H2受體結(jié)合可使血管擴(kuò)張、組織充血、分泌物增多。因此,治療AC的藥物主要包括抗組胺藥,肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑,非甾體抗炎藥,以及局部糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑?，F(xiàn)將目前常用的AC藥物治療研究進(jìn)展作一綜述。1抗藥物作用口服抗組胺藥可改善除眼以外的其他過敏癥狀,但與滴眼劑相比,起效較慢。為使眼表組織有較高藥物濃度且能避免全身不良反應(yīng)的發(fā)生,現(xiàn)臨床主張應(yīng)用局部抗組胺藥,常用的有依美斯汀和左卡巴斯汀,兩者可通過直接阻斷組胺受體,下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1抑制炎性細(xì)胞趨化而發(fā)揮作用。1.1美斯塔治療ac患者的療效依美斯汀為選擇性H1受體阻斷劑,對腎上腺素受體、多巴胺或5-羥色胺受體無明顯作用。使用依美斯汀治療6周能改善AC患者的體征和癥狀,在改善瘙癢和充血上明顯優(yōu)于奈多羅米,改善充血癥狀上與左卡巴斯汀相同,改善瘙癢和抑制球結(jié)膜腫脹上明顯優(yōu)于左卡巴斯汀。兒童使用依美斯汀后,3min內(nèi)瘙癢癥狀明顯減輕,8min內(nèi)充血癥狀明顯改善,耐受性好,可用于3歲的幼兒患者。1.2球結(jié)石的抗菌性能左卡巴斯汀也是選擇性H1受體阻斷劑,改善瘙癢癥狀上優(yōu)于人工淚液,治療充血、球結(jié)膜水腫、瘙癢等癥狀優(yōu)于賦形劑,持續(xù)4h有效,耐受性好。140例患者參與的臨床試驗中,左卡巴斯汀在改善瘙癢、充血、流淚、畏光、分泌物增加、眼瞼腫脹、結(jié)膜水腫等癥狀及體征上療效確切,與色甘酸鈉沒有明顯差異,其作用弱于酮咯酸。2優(yōu)化帶著性質(zhì)液改造肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑通過抑制細(xì)胞膜鈣通道,阻止抗原與肥大細(xì)胞膜上IgE結(jié)合,抑制肥大細(xì)胞脫顆粒,阻止組胺和其他過敏介質(zhì)釋放而發(fā)揮作用。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑起效相對較慢,對已發(fā)作的患者治療效果差,需在接觸過敏原之前使用。常用的有4%色甘酸鈉、0.1%洛度沙胺和0.1%吡嘧司特。2.1預(yù)防過敏反應(yīng)色甘酸鈉是典型的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑,作用機(jī)制是穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜,制止肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯、5-羥色胺、緩激肽及慢反應(yīng)物質(zhì)等致敏介質(zhì),預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生,療效有濃度依賴性。色甘酸鈉不影響鈣通道,可通過調(diào)節(jié)氯通道以致鈣離子內(nèi)流。色甘酸鈉可使細(xì)胞保持正常休息的生理狀態(tài),副作用較少。陳世銘等分別用4%色甘酸鈉、2%色甘酸鈉和0.1%地塞米松滴眼劑治療變應(yīng)性AC,結(jié)果表明,4%色甘酸鈉療效最持久,未見不良反應(yīng)。2.2眼底多次反應(yīng)洛度沙胺通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒,降低靶細(xì)胞膜對鈣離子的通透性抑制I型速發(fā)變態(tài)反應(yīng)。Adefule-Ositelu等評價了洛度沙胺減少VKC患者臨床癥狀的效果,患者使用0.1%洛度沙胺滴眼液點眼,4次/d,治療6周,用藥后1d、2～3d、7d,分別評價眼部的臨床癥狀和體征;第6周時行臨床病理學(xué)和結(jié)膜活組織檢查。結(jié)果顯示,洛度沙胺顯著減少了結(jié)膜組織中的炎癥細(xì)胞尤其是嗜酸性粒細(xì)胞的密度。對用藥后癥狀和體征評分,給洛度沙胺72h后癥狀開始減輕,1周后明顯改善,第5周末癥狀完全消失,表明洛度沙胺通過抑制炎癥細(xì)胞,尤其是嗜酸性粒細(xì)胞的遷移,高效地緩解了VKC患者的癥狀和體征。2.3吡芐斯吡芐體吡嘧司特為特異性I型變態(tài)反應(yīng)抑制劑,能劑量依賴性地抑制抗原-抗體反應(yīng)引起的組胺、白三烯D4和白三烯B4、血小板激活因子(PAF)、前列腺素D2(PGD2)、血栓素A2(TXA2)和B細(xì)胞激活因子等的釋放。吡嘧司特鉀還可抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化性,阻止嗜酸性粒細(xì)胞介質(zhì)釋放。臨床研究表明:吡嘧司特在抑制與AC相關(guān)的瘙癢癥狀上顯著優(yōu)于安慰劑。在改善SAC過敏癥狀如充血、結(jié)膜水腫、眼癢和眼瞼腫脹上,與奈多羅米和溴芬酸鈉等效,但吡嘧司特的舒適度好,不良反應(yīng)發(fā)生率低。據(jù)報道,4424病例中50例(1.13%)出現(xiàn)不良反應(yīng),主要是眼刺激感,分泌物增加,結(jié)膜充血,眼瞼痛癢等。3早期反應(yīng)改善此類藥物有拮抗組胺受體及穩(wěn)定肥大細(xì)胞的雙重作用,既可迅速改善早期反應(yīng)癥狀,又能有效保護(hù)機(jī)體免受晚期反應(yīng)損害。常用的有0.2%奧洛他定、0.025%酮替芬、0.05%依匹斯汀、0.05%氮卓斯汀以及2%奈多羅米。3.1治療前評估和療效奧洛他定通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞和結(jié)合H1受體的雙重作用有效抑制AC的體征和癥狀。與第一代抗組胺藥(安他唑啉、非尼拉敏)相比,奧洛他定具有抑制細(xì)胞因子分泌的作用,改善瘙癢、充血、球結(jié)膜水腫和眼瞼腫脹的療效較安慰劑明顯,作用迅速,可維持8h以上。一項結(jié)膜抗原攻擊實驗表明,奧洛他定1滴的療效比用奈多羅米2周好?？乖?min和7min,改善瘙癢和充血癥狀優(yōu)于依匹斯汀。治療SAC的療效優(yōu)于色甘酸鈉,治療11歲以下的患兒耐受性好。最新研究表明,奧洛他定可有效地治療伴有中重度眼干燥癥的AC,不影響眼干燥癥的臨床癥狀。3.2酮替芬的安全性本品兼具組胺H1受體拮抗作用和抑制過敏反應(yīng)介質(zhì)釋放作用,不僅抗過敏作用強(qiáng)且藥效持續(xù)時間長。在體內(nèi),酮替芬劑量依賴性地抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化性。在一項抗原攻擊研究中,酮替芬15min起效,其起效時間和改善眼部癥狀方面明顯優(yōu)于依美斯汀,可持續(xù)作用8h以上;改善眼癢癥狀明顯優(yōu)于奈多羅米、色甘酸鈉和安慰劑;舒適度與安慰劑相當(dāng);在改善VKC患者眼癢、流淚、結(jié)膜充血、分泌物增加和畏光方面優(yōu)于奧洛他定。3.3汀州市對ac氮卓斯汀是一種新結(jié)構(gòu)的2,3-二氮雜萘酮的衍生物,是潛在的長效抗過敏化合物,具有H1受體拮抗劑的特點。動物實驗表明,高濃度鹽酸氮卓斯汀可阻止過敏反應(yīng)中某些化學(xué)介質(zhì)(白三烯、組胺、5-羥色胺)的合成和釋放,同時可阻止I-CAMI的上調(diào)和嗜酸性細(xì)胞的移行,發(fā)揮廣泛的抗炎作用。2000年6月由FDA批準(zhǔn)用于治療AC。James等的研究顯示:用藥第3天,氮卓斯汀的應(yīng)答率85.4%、色甘酸鈉83.0%、安慰劑組56.3%,治療組改善結(jié)膜炎的眼癢、流淚和充血癥狀均療效顯著,至第7天和14天有持續(xù)的改善效果,耐受性好,療效明顯優(yōu)于安慰劑組。3.4眼癢,水腫,局部血清濃度,左卡頓色制劑依匹斯汀是Hl和H2雙重受體拮抗劑,也是肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑。一項抗原攻擊研究表明,依匹斯汀在3min起效,持續(xù)作用28h,在改善眼癢和結(jié)膜充血方面與左卡巴斯汀相當(dāng)甚至更好?？乖艉?min,依匹斯汀抑制眼瞼腫脹率為72%,安慰劑組則僅7%。Ousler等報道,患有SAC的健康志愿者滴用依匹斯汀,2次/d,患者淚液量、眼球熒光黃染色評分和BUT用藥前后變化不明顯,表明使用依匹斯汀不增加眼表損害和干眼癥的危險。3.5小鼠骨髓嗜酸性細(xì)胞因子sac、vkc的治療奈多羅米是一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑,能抑制超敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放,減少嗜酸性粒細(xì)胞趨化和遷移。體外研究表明,奈多羅米對嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的功能均有抑制。奈多羅米治療SAC和VKC有效地改善了80%患者的眼部瘙癢和刺痛癥狀。其安全性類似色甘酸鈉,治療慢性眼過敏疾病如VKC的效果更為顯著。另一項研究顯示:奈多羅米配合低劑量的非索那定能顯著降低眼癢、疼痛、流淚、紅腫、沙礫感和畏光評分,能有效地控制過敏性鼻結(jié)膜炎的眼部過敏癥狀。4抗炎及藥物作用非甾體消炎藥(NSAIDs)通過抑制環(huán)加氧酶(COX)阻斷花生四烯酸合成炎癥介質(zhì)前列腺素(prostaglandinPG),尤其是PGE和PGI,它們對結(jié)膜黏膜有很強(qiáng)致瘙癢作用;同時NSAIDs能抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化,發(fā)揮抗炎和止痛作用。酮咯酸是獲FDA批準(zhǔn)用于治療急性SAC的局部用NSAIDs。0.5%酮咯酸可用于治療急性期AC,改善嚴(yán)重眼癢。它在改善瘙癢、充血、水腫等過敏癥狀上優(yōu)于左卡巴斯汀和賦形劑。Yaylali等研究顯示,酮咯酸改善眼部瘙癢和充血癥狀優(yōu)于安慰劑,改善瘙癢癥狀比奧洛他定差。5局部局部抗炎藥糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎、抗過敏及免疫抑制作用,同時抑制某些促進(jìn)炎癥介質(zhì)生成的酶而增強(qiáng)抗炎抗過敏作用。局部使用皮質(zhì)類固醇可導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高、病毒感染和白內(nèi)障形成、抑制角膜愈合及免疫抑制作用。通常用于其他藥物無效的嚴(yán)重AC患者,適合短期應(yīng)用,以免引起白內(nèi)障、眼壓升高、角膜上皮愈合延遲等并發(fā)癥。常用的滴眼液有0.1%地塞米松、0.02%或0.1%氟米龍、0.5%氯替潑諾、0.1%地塞米松等。Ilyas臨床研究發(fā)現(xiàn),患者使用改良的類固醇“氯替潑諾異碳酸酯”12個月無眼內(nèi)壓升高、白內(nèi)障形成等與類固醇相關(guān)的副反應(yīng),表明氯替潑諾是安全的局部甾體抗炎藥,治療SAC或PAC可以常年使用。另一項結(jié)膜過敏原攻擊實驗表明,SAC患者用此藥治療14d后,患者眼內(nèi)壓顯著增加。6下一步臨床資料免疫抑制劑主要用于需要使用類固醇治療的嚴(yán)重AC,它可以很快地控制局部炎癥及減少類固醇用量。局部用免疫抑制劑環(huán)孢素(cyclosporin)可通過影響Th細(xì)胞分化,減少IL-2生成而起免疫抑制作用。7例對局部類固醇、抗組胺藥和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑不應(yīng)答的重度AC患者,局部使用0.05%的環(huán)孢素A滴眼液治療6個月,全部病例的臨床癥狀和體征顯著改善,類固醇依賴的患者用藥量減少甚至停藥。在8～18個月的跟蹤期沒有出現(xiàn)副反應(yīng)。18例類固醇依賴性SAC患者接受2%環(huán)孢素A局部治療,4次/d,同時使用類固醇,治療1個月后,11例(61%)患者炎癥被控制,不再使用類固醇,4例(22%)患者炎癥控制,類固醇用量減少,3例(17%)提高了類固醇劑量,炎癥控制,治療3個月后,結(jié)果相似。表明局部應(yīng)用2%