高血壓前期利尿劑與替米沙坦的成本效果比較

高血壓前期利尿劑與替米沙坦的成本效果比較

高血壓的初始階段是指收縮壓（sdp）為120.139mm，舒張壓（dap）為80.89mm，即從正常血壓到高血壓的過渡階段。研究表明,我國(guó)人群高血壓前期的發(fā)生率為38.9%～41.3%,正常血壓和處于高血壓前期的人群10年后發(fā)生高血壓的比例分別為22.2%和52.6%。由此可見,為數(shù)眾多的高血壓前期人群是進(jìn)展為臨床高血壓患者的極為重要的來源。另一方面,高血壓前期與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),高血壓前期可導(dǎo)致成年男性心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍、成年女性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。高血壓前期的流行對(duì)整個(gè)社會(huì)都造成較重的疾病負(fù)擔(dān)。近年來多項(xiàng)大型臨床研究對(duì)藥物治療高血壓前期的可行性進(jìn)行了探索,如2006年Julius等進(jìn)行的防治高血壓試驗(yàn)(trialofpreventinghypertension,TROPHY)證明對(duì)高血壓前期進(jìn)行藥物干預(yù)對(duì)于預(yù)防和阻止高血壓前期人群發(fā)生高血壓、降低社會(huì)高血壓負(fù)擔(dān)有顯著的效果。對(duì)高血壓前期用藥進(jìn)行成本效果評(píng)價(jià)具有很大的實(shí)際意義。多狀態(tài)Markov模型和經(jīng)典Cox回歸等一般生存分析模型相比,具有能夠處理無法觀測(cè)到的狀態(tài)轉(zhuǎn)移時(shí)間資料的優(yōu)勢(shì),可以給出更加精確的成本效果評(píng)價(jià)結(jié)果。本文旨在建立Markov模型,對(duì)患者一生的生存狀態(tài)進(jìn)行逐年MonteCarlo模擬,預(yù)測(cè)在中國(guó)采用利尿劑和替米沙坦等不同藥物干預(yù)高血壓前期的成本和效果,具體包含以下幾個(gè)方面:(1)延長(zhǎng)的壽命;(2)延長(zhǎng)的質(zhì)量調(diào)整生命年(qualityadjustedlifeyear,QALY);(3)因高血壓并發(fā)癥死亡的死亡率;(4)累計(jì)經(jīng)濟(jì)成本。由于高血壓相關(guān)疾病是一種老年病,20歲以前幾乎沒有人患高血壓或高血壓前期,所以模擬對(duì)象為從20歲開始的健康人群,在高血壓前期發(fā)生的情況下分為不采取任何藥物干預(yù)(對(duì)照組)、利尿劑干預(yù)和替米沙坦干預(yù)3組,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。1對(duì)象和方法1.1高血壓的本質(zhì)及健康狀態(tài)與高血壓前期相關(guān)的狀態(tài)主要有高血壓前期、高血壓、因病死亡和衰老死亡。本文的健康狀態(tài)僅指血壓在正常范圍的狀態(tài),所以也包括藥物控制下血壓正常的情況。高血壓前期有較大的概率轉(zhuǎn)變?yōu)楦哐獕?在臨床觀察上也有一定的概率轉(zhuǎn)化為健康狀態(tài)。高血壓前期或高血壓都有一定概率因病死亡;這里的健康狀態(tài)僅指沒有患高血壓前期或者高血壓,并不排除其他疾病狀況,所以也有一定的概率因疾病死亡。因此,本文的研究對(duì)象就是健康、高血壓前期、高血壓、因病死亡和衰老死亡這5種健康狀態(tài)及他們之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系。1.2健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率本文針對(duì)健康、高血壓前期、高血壓、因病死亡和衰老死亡這5種健康狀態(tài),建立他們之間相互轉(zhuǎn)化的Markov模型,建立分析和比較不同用藥方案效果的模型,模擬健康狀態(tài)、高血壓前期、高血壓、因病死亡和衰老死亡這5種狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)化關(guān)系。具體的Markov模型見圖1。雙向箭頭代表可以互相轉(zhuǎn)化,單向箭頭指向兩個(gè)吸收態(tài):因病死亡和衰老死亡。模擬中,病人一生的健康狀態(tài)變化都遵循圖1所示的相互轉(zhuǎn)化關(guān)系,以一年為周期進(jìn)行轉(zhuǎn)化:每過一年都以一定的概率轉(zhuǎn)化為其他狀態(tài)或保持原狀態(tài)。轉(zhuǎn)移概率是年齡的函數(shù)?；颊叩拿恳粋€(gè)生理狀態(tài)都對(duì)應(yīng)一個(gè)健康效用值,以評(píng)估處于不同狀態(tài)的人群的生命質(zhì)量。健康狀態(tài)下的健康效用值是1,死亡狀態(tài)下是0,處于患病狀態(tài)則是一個(gè)介于0和1之間的數(shù)。若患者在患有高血壓或高血壓前期的同時(shí),還患有其他并發(fā)癥,則健康效用值更低,需要用患病狀態(tài)的健康效用值減去該并發(fā)癥的傷殘比重(disabilityweight,DW)。將患者一生的健康效用值求和,得到的就是QALY。建立Markov模型后,進(jìn)行MonteCarlo模擬,對(duì)患者從20歲完全健康到死亡的一生的健康情況進(jìn)行逐年隨機(jī)模擬,并且記錄壽命、死亡時(shí)的狀態(tài)、一生的患病時(shí)間、患病狀態(tài)下的累計(jì)經(jīng)濟(jì)花費(fèi)等數(shù)據(jù),進(jìn)行多次模擬求平均值,如平均壽命、QALY、因病死亡率、藥物干預(yù)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等。通過對(duì)比3個(gè)組的結(jié)果,得出結(jié)論。各個(gè)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率的估計(jì)在國(guó)內(nèi)外已發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行分析得到。由于文獻(xiàn)中給出的一般是疾病的患病率,所以下面首先給出患病率與發(fā)病率的一個(gè)基本關(guān)系:假設(shè):患者由A狀態(tài)向B狀態(tài)轉(zhuǎn)移的概率,與之前處于A狀態(tài)的時(shí)間長(zhǎng)度無關(guān)(即狀態(tài)轉(zhuǎn)移具有無記憶性),這其實(shí)就是Markov性。結(jié)論:設(shè)有一個(gè)轉(zhuǎn)移率常數(shù)為r,則n年內(nèi)的轉(zhuǎn)移概率為1-e-nr(1年的轉(zhuǎn)移概率是1-e-r,e為自然對(duì)數(shù))。下面的相關(guān)轉(zhuǎn)移概率的推算都依據(jù)上述基本關(guān)系。根據(jù)衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)年鑒,全國(guó)18～44歲的人群高血壓患病率為9.1%,45～59歲的高血壓患病率為29.3%,60歲及以上的人患病率為49.1%。由患病率與發(fā)病率的基本關(guān)系,可以得到我國(guó)各個(gè)年齡段人群由健康到高血壓的轉(zhuǎn)移概率。相關(guān)研究中表明高血壓前期與高血壓的發(fā)病率之比約為1.2∶1.0,由此得到我國(guó)各個(gè)年齡段人群由健康到高血壓前期的轉(zhuǎn)移概率,見表1。由于本模型的健康狀態(tài)是指未患高血壓前期和高血壓的狀態(tài),所以從健康到因病死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率不為0。根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒和中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒得到城市和農(nóng)村的人數(shù)和分年齡段的患病死亡率,由此得到全國(guó)人群的因病死亡率,這里的死亡率是所有病的綜合死亡率,結(jié)合分年齡人群患其他疾病的同時(shí)患高血壓的比例就可以得到因非高血壓的疾病死亡的比例,即健康狀態(tài)的因病死亡率,見表2。根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》,高血壓患者相對(duì)于正常血壓者,總死亡率的危險(xiǎn)比(riskratio,RR)為1.48,并且相關(guān)研究表明高血壓前期患者與正常血壓者相比較,總死亡率的RR為1.27,也就可以得到高血壓前期和高血壓因病死亡的轉(zhuǎn)移概率。同時(shí)根據(jù)孫佳藝等的研究可以得知高血壓前期、高血壓向健康,高血壓前期和高血壓之間10年的累計(jì)轉(zhuǎn)移率,由累計(jì)轉(zhuǎn)換率和一年為單位的轉(zhuǎn)移概率之間的基本關(guān)系得到高血壓前期和高血壓向健康的轉(zhuǎn)移概率,高血壓和高血壓前期之間的轉(zhuǎn)移概率,見表3。至此所有的轉(zhuǎn)移概率的估計(jì)已經(jīng)完成?；颊叩拿恳粋€(gè)生理狀態(tài)都對(duì)應(yīng)一個(gè)健康效用值,以評(píng)估處于不同狀態(tài)的人群的生命質(zhì)量。完全健康的人,健康效用值是1。因?yàn)楦哐獕呵捌诓⒉皇羌膊?一般也不會(huì)采用藥物或住院治療,對(duì)患者的生活影響很小,因此,假設(shè)高血壓前期患者的健康效用值也是1。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù),在患高血壓時(shí),患者的健康效用值會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而降低,見表4。當(dāng)患者處于患病狀態(tài)時(shí),可能伴隨其他的并發(fā)癥。罹患不同的并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致健康效用值不同程度的降低,降低的程度就是該疾病的DW。心腦血管疾病常見的并發(fā)癥的DW見表5。由于大部分并發(fā)癥的DW都很接近,而并發(fā)癥的種類很多,發(fā)病情況復(fù)雜多變,難以將所有病癥一一列入Markov模型進(jìn)行模擬,所以本模型取所有并發(fā)癥的DW的平均數(shù),作為并發(fā)癥發(fā)作的DW。健康效用值和DW的估計(jì)都依據(jù)WHO的數(shù)據(jù)。高血壓患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)主要有用藥和住院兩部分。研究表明,我國(guó)高血壓患者年均直接醫(yī)療費(fèi)用為2275.08元(包括可能的用藥和住院費(fèi)用)。高血壓前期在不用藥的情況下沒有經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。藥物干預(yù)情況下,高血壓前期向高血壓和健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率會(huì)變化。轉(zhuǎn)移概率依據(jù)阜外醫(yī)院所做的中國(guó)血壓正常高值伴心血管危險(xiǎn)因素者的干預(yù)研究的隨訪數(shù)據(jù)得到。該研究針對(duì)社區(qū)高血壓患者人群進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,記錄用藥情況和健康狀況;統(tǒng)計(jì)2008-2009年患高血壓前期的患者在使用不同藥物情況下的健康變化情況(其中服用利尿劑的患者505例,服用替米沙坦的患者163例),可以得計(jì)算藥物干預(yù)下的轉(zhuǎn)移概率。實(shí)際數(shù)據(jù)中不同年齡段在干預(yù)下的轉(zhuǎn)移概率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,所以這里的轉(zhuǎn)移概率不分年齡段。利尿劑干預(yù)和替米沙坦干預(yù)下的轉(zhuǎn)移概率見表6。高血壓前期用藥也會(huì)產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),成本就是所服藥物的藥費(fèi)。服用利尿劑,直接醫(yī)療費(fèi)用就是利尿劑的價(jià)格。利尿劑有很多種,價(jià)格相近,這里選取比較常用的氫氯噻嗪片,用量為25mg/d,根據(jù)市場(chǎng)價(jià)格,一盒氫氯噻嗪片4.1元,可以服用100d,則可以計(jì)算得一年的藥價(jià)為14.97元。高血壓前期患者服用替米沙坦,直接醫(yī)療費(fèi)用是替米沙坦的價(jià)格,用量為40mg/d,一年的藥價(jià)為430.7元。2結(jié)果2.1藥物干預(yù)效果對(duì)高血壓前期使用不同藥物進(jìn)行干預(yù),使用R軟件進(jìn)行MonteCarlo模擬,對(duì)壽命、QALY、因病死亡率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的影響見表7。從表7可以看出,對(duì)高血壓前期進(jìn)行不同的藥物干預(yù),可以延長(zhǎng)人均壽命0.6～0.7年。從壽命的角度來看,兩種藥的效果非常接近,僅相差0.1年;相比較,替米沙坦的效果稍好一點(diǎn)。不同的藥物干預(yù)可以延長(zhǎng)人們的QALY約1.7～1.8年。從QALY的角度來看,利尿劑和替米沙坦的效果也很接近;替米沙坦的效果稍好一點(diǎn)。藥物干預(yù)可以降低人均因病死亡率約1.82%～2.33%,利尿劑的效果不如替米沙坦明顯。關(guān)于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的結(jié)果比較特殊,在高血壓前期進(jìn)行藥物干預(yù),反而可以減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而,這其實(shí)是合理的:高血壓前期用藥簡(jiǎn)單、藥物便宜,也沒有住院等其他負(fù)擔(dān),所以進(jìn)行藥物干預(yù)的經(jīng)濟(jì)成本相對(duì)很小;然而,藥物干預(yù)可以大大減少高血壓前期轉(zhuǎn)變?yōu)楦哐獕汉突计渌l(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),而治療高血壓的經(jīng)濟(jì)成本很高,這就使得從患者的一生來看經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)反而下降了。與服用替米沙坦相比,服用利尿劑降低的經(jīng)濟(jì)成本更多,多節(jié)省約2157元/人(時(shí)間跨度為患者的一生)。這主要是因?yàn)槔騽┫啾扔谔婷咨程贡阋撕芏?而藥效相差不多,所以干預(yù)效果更明顯。2.2靈敏度的變化為了評(píng)價(jià)平均增量成本和效果的不確定性,進(jìn)行了單因素靈敏度分析,即每次只改變一個(gè)參數(shù),同時(shí)保持其他變量固定于均數(shù)或基線值不變,觀察對(duì)結(jié)果的影響;結(jié)果的變化量相對(duì)于參數(shù)的變化量的比值就是靈敏度。高血壓前期用藥的成本對(duì)經(jīng)濟(jì)成本影響較大;DW對(duì)QALY的影響較大,分別對(duì)他們進(jìn)行靈敏度分析。2.2.1高血壓前期用藥成本對(duì)利尿劑價(jià)格的影響利尿劑現(xiàn)在的價(jià)格很低,只有大約15元/人年,相對(duì)于平均每人一生中的32225元的經(jīng)濟(jì)成本,可以想象,利尿劑的價(jià)格變化對(duì)最終結(jié)果基本沒有影響(即便一人一生有50年處于高血壓前期,也不過是750元的經(jīng)濟(jì)成本),因此,除非利尿劑的成本突然發(fā)生了很大的變化,否則經(jīng)濟(jì)成本基本不會(huì)有太大變化。實(shí)際的模擬中,高血壓前期使用利尿劑進(jìn)行干預(yù),對(duì)利尿劑的價(jià)格產(chǎn)生0～3倍的變化,經(jīng)濟(jì)成本基本沒有變化。所以,高血壓前期用藥干預(yù)的經(jīng)濟(jì)成本對(duì)利尿劑價(jià)格不敏感。替米沙坦的價(jià)格遠(yuǎn)高于利尿劑,約430.7元/人年,模擬顯示,如果它的價(jià)格發(fā)生變動(dòng),對(duì)經(jīng)濟(jì)成本的影響會(huì)比較顯著。模擬中,高血壓前期使用替米沙坦進(jìn)行干預(yù),對(duì)替米沙坦的價(jià)格產(chǎn)生0～3倍的變化,求得靈敏度為0.046,即替米沙坦價(jià)格每上升(或下降)1%,經(jīng)濟(jì)成本上升(或下降)0.046%。2.2.2利尿劑對(duì)dw靈敏度的影響由于本模型沒有細(xì)分不同的并發(fā)癥,DW用典型并發(fā)癥的平均數(shù)代替,所以可能出現(xiàn)不準(zhǔn)確的現(xiàn)象,需要對(duì)DW進(jìn)行靈敏度分析。對(duì)DW產(chǎn)生0.5～1.5倍的變化(基本涵蓋了最小的心絞痛的DW0.137和最大的急性心肌梗死的DW0.403),分別觀察相應(yīng)QALY的變化情況。服用利尿劑時(shí),DW的靈敏度為-0.59,即DW每上升(或下降)1%,使用利尿劑所增加的QALY(原本是1.7年)下降(或上升)0.59%;服用替米沙坦時(shí),靈敏度為-0.64,即,DW每上升(或下降)1%,使用利尿劑所增加的QALY(原本是1.8年)下降(或上升)0.64%?？紤]實(shí)際情況,當(dāng)DW值為原來的0.5倍,即DW=0.128時(shí),使用利尿劑所增加的QALY=1.2年;當(dāng)DW為原來的1.5倍,即DW=0.384時(shí),相應(yīng)的使用利尿劑所增加的QALY=2.2年。在實(shí)際情況中,DW不可能達(dá)到上述極端情況,但是這一較大的靈敏度提示,QALY對(duì)DW的依賴比較大,雖然不會(huì)改變結(jié)論,但是在定量評(píng)價(jià)藥效時(shí),DW應(yīng)當(dāng)盡可能地精確。3替米沙坦的藥價(jià)效果相較于不服藥的對(duì)照組,高血壓前期服用利尿劑,預(yù)計(jì)人均可以延長(zhǎng)壽命0.6年、延長(zhǎng)質(zhì)量調(diào)整生命年1.7年、減少1.82%的因病死亡率、并減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)7704元。服用替米沙坦,預(yù)計(jì)人均可以延長(zhǎng)壽命0.7年、延長(zhǎng)質(zhì)量調(diào)整生命年1.8年、減少2.33%的因病死亡率、并減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)5547元。服用替米沙坦的治療效果稍好一些,相較與服用利尿劑,療效大約可以提升5.9%(根據(jù)QA