氨基糖苷類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

氨基糖苷類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

1藥物療效1.1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的確定氨基糖苷類抗生素具有濃度依賴性和長期抗生素抗生素的作用。中性粒細(xì)胞減少小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),皮下注射妥布霉素后的前數(shù)小時(shí)(h)內(nèi),其殺菌速率隨給藥劑量(由4mg/Kg增至20mg/Kg)的增加而明顯加快。當(dāng)妥布霉素的血藥濃度小于其最小抑菌濃度(MIC)時(shí),仍可在隨后的3~7h內(nèi)保持對(duì)銅綠假單胞菌的抑制作用,這種抗生素后效應(yīng)隨給藥劑量的增加而延長(圖1)。此外,高氧癥似乎也能延長妥布霉素對(duì)綠假單胞菌的抗生素后效應(yīng),這一點(diǎn)可能對(duì)接受高壓氧的銅綠假單胞菌感染患者具有重要的臨床意義。圖1描述了阿米卡星(15mgKg,模擬人體血藥濃度)對(duì)腎功能損傷(可延緩藥物的清除)中性粒細(xì)胞減少小鼠的殺菌(銅綠假單胞菌)活性以及抗生素后效應(yīng)。研究表明,阿米卡星對(duì)銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌的抗生素后效應(yīng)分別為10.2h和>12h。與高頻次小劑量氨基糖苷類抗生素方案相比,低頻次大劑量方案(即使在相同的總給藥量下)的早期殺菌速率更快。例如,1項(xiàng)體外藥動(dòng)學(xué)模型研究結(jié)果表明,奈替米星每日1次給藥方案對(duì)腸桿菌屬及金葡菌的早期殺菌效果的確優(yōu)于每次8h方案,但二者的24h總體殺菌效果非常相似。另1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),奈替米星每日1次方案對(duì)銅綠假單胞菌也表現(xiàn)出更強(qiáng)的早期殺菌效果,但隨后可見耐藥突變株增值,而避免出現(xiàn)這種耐藥性的條件是血峰濃度(Cmax)/MIC>8。決定給藥方案總體藥效的最重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可通過劑量分級(jí)研究加以確認(rèn)。例如,1項(xiàng)對(duì)中性粒細(xì)胞減少小鼠(股部感染)的研究發(fā)現(xiàn),決定慶大霉素對(duì)大腸埃希菌感染以及妥布霉素對(duì)銅綠假單胞菌感染療效的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與給藥頻次相關(guān)。當(dāng)給藥間隔為1~6h和8~24h時(shí),相應(yīng)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為藥-時(shí)曲線下面積(AUC)和血藥濃度大于MIC的時(shí)間(T>MIC)。這種差別源于氨基糖苷類藥物在小型嚙齒動(dòng)物體內(nèi)的快速消除(如其在小鼠體內(nèi)的半衰期僅為15~20min)。對(duì)腎功能損傷小鼠(以模擬藥物在人體的消除)的研究結(jié)果表明,給藥間隔為6~24h時(shí),阿米卡星和異帕米星(在腎功能損傷小鼠體內(nèi)的半衰期為90~120min)對(duì)各種腸桿菌屬感染的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為AUC。1項(xiàng)劑量分級(jí)研究結(jié)果顯示(圖2),與阿米卡星對(duì)肺炎克雷伯菌感染小鼠的療效相關(guān)性最強(qiáng)的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)指數(shù)是AUC0~24h/MIC,其次是Cmax/MIC。例如,AUC0~24h/MIC為50時(shí)顯示抑菌作用,為100時(shí)則可殺死1~2個(gè)菌落形成單位。對(duì)銅綠假單胞菌而言,在經(jīng)給藥后的初期殺菌后,MexXY-OprM外排泵(主要耐藥機(jī)制)將過度表達(dá),從而導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)阿米卡星或其他氨基糖苷類藥物產(chǎn)生更強(qiáng)的耐藥性,故Cmax/MIC與其藥效的相關(guān)性最強(qiáng)。家兔心內(nèi)膜炎模型的研究結(jié)果相同。Moore等對(duì)4項(xiàng)臨床試驗(yàn)(氨基糖苷類抗生素治療革蘭陰性菌感染)結(jié)果進(jìn)行比較分析后發(fā)現(xiàn),Cmax/MIC是決定其臨床療效的重要指數(shù)。當(dāng)Cmax/MIC為0~2時(shí),臨床有效率為55%,為8~10時(shí)其臨床有效率高達(dá)90%(圖3)。此外,試驗(yàn)所涉及的4種氨基糖苷類抗生素其給藥間隔均為8h,故AUC(未專門測(cè)定)也被認(rèn)為與臨床應(yīng)答相關(guān)。1項(xiàng)有關(guān)重度革蘭陰性菌感染的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),AUC0~24h/MIC可預(yù)測(cè)妥布霉素單一療法的治療效果。例如,當(dāng)AUC0~24h/MIC<110時(shí),臨床有效率僅為47%,而當(dāng)AUC0~24h/MIC>110時(shí),臨床有效率則高達(dá)80%。Mouton等對(duì)妥布霉素在銅綠假單胞菌性囊性纖維化患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),Cmax/MIC與第一秒用力呼氣量(FEV1)的增強(qiáng)明顯相關(guān)。1項(xiàng)有關(guān)妥布霉素每日1次方案治療銅綠假單胞菌性囊性纖維化的臨床研究結(jié)果表明,AUC0~24h/MIC是與療效相關(guān)的惟一指數(shù)。Kashuba等以各種革蘭陰性菌性院內(nèi)肺炎患者(78例)為樣本,研究和比較了Cmax/MIC和AUC0~24h/MIC在決定白細(xì)胞增多及發(fā)熱癥狀迅速消退方面的作用。結(jié)果表明,這兩種指數(shù)均能很好的預(yù)測(cè)上述癥狀的消退情況,但其中Cmax/MIC稍勝一籌。例如,當(dāng)Cmax/MIC≥10時(shí),白細(xì)胞計(jì)數(shù)及發(fā)熱癥狀在7d內(nèi)的消退率均為90%,而欲使白細(xì)胞計(jì)數(shù)和發(fā)熱癥狀在7d內(nèi)的消退率達(dá)到90%,AUC0~24h/MIC則必需分別達(dá)到175和150?；诎被擒疹惪股卦诨颊唧w內(nèi)的血藥濃度,作者進(jìn)一步研究后認(rèn)為,達(dá)到上述目標(biāo)的必要條件是致病菌的MIC≤0.3μg/mL。然而,致病菌的敏感性標(biāo)準(zhǔn)在美國被定為MIC≤4μgmL。當(dāng)氨基糖苷類抗生素的給藥劑量為7mg/Kg時(shí),MIC≤1μg/mL的致病菌可在90%的給藥間期內(nèi)達(dá)到Cmax/MIC≥10。而對(duì)MIC值為2μg/mL和4μg/mL的致病菌而言,欲達(dá)此目標(biāo)則需將給藥劑量分別增至略大于10mg/Kg和20mg/Kg。此外,如與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用,氨基糖苷類抗生素(二者存在協(xié)同作用)給藥劑量為7mg/Kg時(shí),對(duì)MIC值為2μg/mL和4μg/mL的致病菌同樣可以達(dá)到上述目標(biāo)?？傊?氨基糖苷類抗生素對(duì)腸桿菌屬的總體殺菌作用與AUC0~24h/MIC的相關(guān)性最強(qiáng),而對(duì)銅綠假單胞菌的總體殺菌作用與Cmax/MIC的相關(guān)性稍強(qiáng)于AUC0~24h/MIC(源于該菌MexXY-OprM外排泵的過度表達(dá))。此外,早期殺菌率(即使對(duì)腸桿菌屬及葡萄球菌屬)取決于給藥劑量,其中低頻次大劑量方案有助于提高這類藥物的早期殺菌率。1.2腎毒性臨床研究氨基糖苷類抗生素每日1次給藥方案的療效在不同動(dòng)物感染模型中的研究結(jié)果并不一致。例如,對(duì)非中性粒細(xì)胞減少中型動(dòng)物(銅綠假單胞菌感染)而言,每日1次與每日多次給藥方案等效,而對(duì)中性粒細(xì)胞減少的小型嚙齒動(dòng)物(各種腸桿菌屬感染)而言,每日1次給藥方案的療效通常低于每日多次方案。事實(shí)上,相對(duì)于中大型動(dòng)物及人類,氨基糖苷類抗生素在小型嚙齒動(dòng)物體內(nèi)可迅速經(jīng)腎消除,這正是造成上述研究結(jié)果不同的主要原因。此外,銅綠假單胞菌與大多數(shù)腸桿菌屬相比其在體內(nèi)的生長更為緩慢,氨基糖苷類抗生素對(duì)銅綠假單胞菌的抗生素后效應(yīng)也更長。對(duì)中性粒細(xì)胞減少小鼠的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)其腎功能正常時(shí),阿米卡星或異帕米星每日1次給藥方案的療效低于總劑量相同下的每次6h或每次12h方案。而當(dāng)采用硝酸鈾酰誘導(dǎo)小鼠腎功能損傷(此時(shí)氨基糖苷類抗生素的半衰期與人體相似)后,則上述兩種給藥方案等效。此外,藥理學(xué)家利用動(dòng)物感染模型也研究了(氨基糖苷類抗生素+β-內(nèi)酰胺類抗生素)聯(lián)合方案的療效。例如,(妥布霉素+替卡西林)或(奈替米星+頭孢他啶)方案治療小鼠股感染的結(jié)果表明,當(dāng)妥布霉素或奈替米星的給藥間隔為12h或24h時(shí),上述兩種聯(lián)合方案的協(xié)同效應(yīng)最強(qiáng)。多項(xiàng)(≥45項(xiàng))前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)已對(duì)氨基糖苷類抗生素每日1次與傳統(tǒng)的每日2~3次給藥方案的臨床療效及安全性進(jìn)行了比較。這些試驗(yàn)涉及革蘭陰性菌感染、腹腔內(nèi)感染、肺炎、發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥、盆腔炎、尿路感染等多種感染性疾病,患者6500多例(主要為非中性粒細(xì)胞減少成年患者),使用藥物包括慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星以及奈替米星,療程7~14d。基于上述臨床試驗(yàn)結(jié)果,發(fā)表了9項(xiàng)薈萃分析報(bào)道。其中5項(xiàng)分析結(jié)果表明,每日1次給藥方案的療效雖僅略優(yōu)于其他方案,但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3項(xiàng)分析結(jié)果顯示,每日1次給藥方案的腎毒性發(fā)生率明顯低于其他方案。此外,這些薈萃分析結(jié)果還表明,每日1次給藥方案的耳毒性相當(dāng)于或低于其他方案。其他臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),慶大霉素每日1次給藥方案誘發(fā)的腎毒性一般遲于常規(guī)的每日3次方案,但療程若延至10~14d,兩種給藥方案腎毒性的發(fā)生率非常相似。Rougier等對(duì)阿米卡星AUC與腎毒性相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)給藥總量相同時(shí),每日1次給藥方案引起腎毒性遲于每日2次方案。這兩種給藥方案的腎毒性差異在累積AUC為2500mg·h/L(相當(dāng)于1000mg/d,連續(xù)6d)時(shí)達(dá)到最大。而累積AUC>2500mg·h/L時(shí),兩種給藥方案的腎毒性差異將逐漸減少直至零。1項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)(短期)結(jié)果顯示,阿米卡星、慶大霉素或妥布霉素每日1次給藥方案的腎毒性發(fā)生率顯著低于每日2次方案。另1項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)與慶大霉素及妥布霉素每日1次或每日2次方案相關(guān)的腎毒性的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)AUC0~24h>100mg·h/L時(shí),每日2次給藥方案可觀察到腎毒性的發(fā)生,而每日1次給藥方案未觀察到腎毒性(但預(yù)計(jì)其腎毒性將產(chǎn)生于AUC>700mg·h/L時(shí))。本研究還證明,與萬古霉素(而非兩性霉素B)合用時(shí),上述兩種給藥方案將更早出現(xiàn)腎毒性。總之,每日1次給藥方案的臨床療效相當(dāng)于或略優(yōu)于每日多次方案,其腎毒性的發(fā)生也遲于后者(采用較短療程時(shí))。目前對(duì)所有氨基糖苷類抗生素每日1次給藥方案的最長推薦療程為5~6d。此外,與萬古霉素合用可使氨基糖苷類抗生素的腎毒性更早出現(xiàn),其中每日1次給藥方案的臨床療效低于每日多次方案。2氨基糖苷類抗生素的比較2.1氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素的藥動(dòng)學(xué)非常相似。因其胃腸道吸收差(<1%),故需肌肉或靜脈給藥。單劑慶大霉素、妥布霉素或奈替米星7mg/Kg(輸注時(shí)間>30min)的血藥濃度為15~20μg/mL(相當(dāng)于AUC為70~100mg·h/L),單劑阿米卡星15mg/Kg(輸注時(shí)間為30min)的Cmax和AUC分別為41~49μg/mL和110~145mg·h/L。這類抗生素的血清蛋白結(jié)合率很低(通常<10%),其上皮細(xì)胞襯液濃度為血藥濃度的32%~54%。氨基糖苷類抗生素主要分布于細(xì)胞外液(藥物分子不易進(jìn)入細(xì)胞),它們?cè)跀⊙Y、重度燒傷、發(fā)熱、充血性心力衰竭以及腹膜炎患者體內(nèi)的分布容積通常較大(致其Cmax較小),在腎功能正常患者體內(nèi)以原藥形式經(jīng)腎快速消除(半衰期為1.8~2.6h),而在腎功能障礙(肌酐酸清除率<10mL/min)患者體內(nèi)的消除非常緩慢,其平均半衰期長達(dá)30~56h。與腎功能正?；颊呦啾?氨基糖苷類抗生素在腎功能障礙患者體內(nèi)的Cmax和AUC更大。基于成年患者肌酸酐清除率的不同,四種常用氨基糖苷類抗生素的推薦首劑量及給藥頻次見表1?？梢?當(dāng)肌酸酐清除率≤30mL/min時(shí),氨基糖苷類抗生素的給藥間隔長達(dá)48h。此外,經(jīng)6h血液透析大約可清除給藥量的40%~50%。目前已廣泛用于重癥監(jiān)護(hù)室的連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)和連續(xù)性腎臟替代療法等新技術(shù)也有助于這類藥物的清除。對(duì)病態(tài)肥胖患者而言,這類抗生素的劑量可根據(jù)其體重的折算值[標(biāo)準(zhǔn)體重+(總體重-標(biāo)準(zhǔn)體重)×0.45]給藥。在此需提請(qǐng)臨床醫(yī)師注意的是,藥物濃度的監(jiān)測(cè)對(duì)于優(yōu)化氨基糖苷類抗生素給藥方案具有重要意義。2.2氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素普遍存在腎累積現(xiàn)象,其累積占比可達(dá)給藥量的40%。不同氨基糖苷類抗生素的腎累積及細(xì)胞凋亡激活作用各異。其中,慶大霉素和奈替米星的腎累積更甚于妥布霉素和阿米卡星,而奈替米星和阿米卡星的凋亡激活作用弱于妥布霉素和慶大霉素。1項(xiàng)對(duì)1975-1982年間發(fā)表的有關(guān)氨基糖苷類抗生素臨床研究(涉及患者約1萬例)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星的腎毒性發(fā)生率分別為14.0%、12.9%、9.4%和8.7%。1項(xiàng)對(duì)涉及1500名臨床患者的研究結(jié)果顯示,氨基糖苷類抗生素誘發(fā)腎毒性的危險(xiǎn)因素包括合用萬古霉素、療程較長、肺炎、快速致命性預(yù)后、白血病、腎或肝病史、休克、藥物分布容積較大、男性、高齡以及收治于重癥監(jiān)護(hù)室。其中的很多因素源于重度革蘭陰性菌感染,但如果采用每日1次、短程(≤5~6d)給藥方案,其產(chǎn)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)將顯著降低。2.3氨基糖苷類抗生素慶大霉素和其他氨基糖苷類抗生素可滲透進(jìn)入內(nèi)淋巴、前庭和耳蝸組織,其中對(duì)內(nèi)淋巴的滲透很緩慢,而離開則更緩慢。如療程≥10d,氨基糖苷類抗生素除誘發(fā)腎損傷外,也可引發(fā)耳毒性。其中耳蝸及前庭毒性明顯,但二者并不總是同時(shí)產(chǎn)生。毒性機(jī)制主要是對(duì)耳蝸和迷宮組織中的感覺毛細(xì)胞產(chǎn)生損傷,但耳毒性與其藥動(dòng)學(xué)之間的關(guān)系不明。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),耳毒性與藥物在耳蝸內(nèi)淋巴中的AUC(其大小與血清AUC成正例)相關(guān)。提示每日給藥總量相同時(shí),耳毒性的發(fā)生率也將相同。由此可解釋氨基糖苷類抗生素每日1次與每日多次給藥方案誘發(fā)的耳毒性沒有明顯差異的臨床事實(shí)。氨基糖苷類抗生素療程≤5~6d時(shí)其耳毒性的發(fā)生率極低。然而,1種罕見的耳毒性已有報(bào)道,其與線粒體12S核糖體rRNA基因中出現(xiàn)的5種不同突變相關(guān)。具有這種耳毒性家族史者應(yīng)禁止使用氨基糖苷類抗生素。此外,阿司匹林可明顯降低氨基糖苷類抗生素(如必須使用較長療程時(shí))誘發(fā)耳毒性的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn),阿司匹林組(100例)和安慰劑組(100例)中慶大霉素的耳毒性發(fā)生率分別為3%和13%。2.4氨基糖苷類抗生素神經(jīng)肌肉阻滯是氨基糖苷類抗生素的一種罕見不良反應(yīng),可見于對(duì)腎功能損傷患者靜脈給藥和/或與神經(jīng)肌肉阻斷劑或麻醉劑同時(shí)使用時(shí)。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn),慶大霉素6mg/kg,每日1次方案對(duì)接受機(jī)械通氣患者的最大吸氣壓無任何影響,而氨基糖苷類抗生素也并非誘發(fā)重癥監(jiān)護(hù)室患者的肌肉細(xì)胞膜出現(xiàn)異常興奮的重要危險(xiǎn)因素。阿米卡星對(duì)大鼠和小鼠的急性致死劑量是慶大霉素和妥布霉素的10倍,故本品可能是最安全的氨基糖苷類抗生素。2.5抗假單胞菌感染氨基糖苷類抗生素的活性譜主要覆蓋革蘭陰性菌及葡萄球菌,但不同品種的特點(diǎn)各異。其中,妥布霉素對(duì)銅綠假單胞菌的活性最強(qiáng),其MIC僅為慶大霉素的1/2~1/4,而Cmax/MIC和AUC0~24h/MIC較大,故被認(rèn)為抗假單胞菌感染最為有效。此外,相對(duì)于慶大霉素,不動(dòng)桿菌屬對(duì)妥布霉素也更為敏感,但已有耐藥株的報(bào)道。慶大霉素是這類藥物中抗腸桿菌屬活性最強(qiáng)者,因而成為臨床治療這類細(xì)菌感染(特別是沙雷菌屬感染)的首選藥物。盡管阿米卡星對(duì)腸桿菌屬的MIC值是慶大霉素的2~4倍,但其最顯著的特點(diǎn)是對(duì)>80%的腸桿菌屬以及對(duì)慶大霉素和妥布霉素耐藥的25%~85%的銅綠假單胞菌有活性。對(duì)金黃色葡萄球菌活性最強(qiáng)的氨基糖苷類抗生素當(dāng)屬慶大霉素和奈替米星。3抗菌藥的篩選早期臨床研究結(jié)果表明,氨基糖苷類抗生素單一療法對(duì)某些革蘭陰性菌感染的療效劣于與β-內(nèi)酰胺或喹諾酮的聯(lián)合療法。這一結(jié)論并不令人意外,因?yàn)榛谠跇?biāo)準(zhǔn)給藥劑量下所得到的Cmax/MIC和AUC0~24h/MIC比值,慶大霉素、妥布霉素和奈替米星僅對(duì)MIC≤0.5μg/mL的致病菌有效,而阿米卡星僅對(duì)MIC≤2μg/mL的致病菌有效。然而,這些抗生素的敏感性拐點(diǎn)被定為上述相應(yīng)MIC值的約8倍,故它們實(shí)際上并不能有效治療被認(rèn)為敏感而其MIC值大于上述值的致病菌引起的感染。事實(shí)上,每日1次,7mgkg慶大霉素、妥布霉素或奈替米星方案可覆蓋MIC為1μg/mL的致病菌,而每日1次,20mg/kg阿米卡星方案可覆蓋MIC為2~4μg/mL的致病菌?；谝陨戏治?氨基糖苷類抗生素應(yīng)與β-內(nèi)酰胺類抗生素(主要)或喹諾酮聯(lián)合使用。這一點(diǎn)已得到了近期臨床研究結(jié)果的有力佐證:采用聯(lián)合方案治療革蘭陰性菌感染性休克患者時(shí)的早期死亡率低于氨基糖苷類抗生素單一療法。3.1氨基糖苷類抗生素近年的幾項(xiàng)臨床研究均表明,使用(氨基糖苷類抗生素+β-內(nèi)酰胺類抗生素)聯(lián)合方案可改善對(duì)革蘭陰性菌感染性休克和菌血癥的治療效果。例如,Martinez等研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合方案對(duì)革蘭陰性菌血癥(中性粒細(xì)胞減少癥患者)的療效優(yōu)于單一療法。Micek等的研究結(jié)果顯示,聯(lián)合方案對(duì)由革蘭陰性菌血癥引起的膿毒癥的治療效果更為明顯。此外,氨基糖苷類抗生素對(duì)感染性致病菌的活性譜比喹諾酮更廣。Lepper等研究發(fā)現(xiàn),革蘭陰性菌暴露于氨基糖苷類抗生素中時(shí)釋放的內(nèi)毒素明顯低于β-內(nèi)酰胺類抗生素。其他研究結(jié)果表明,與妥布霉素相比,妥布霉素與頭孢呋辛合用時(shí)將引起包括大腸埃希菌在內(nèi)的多種革蘭陰性菌釋放更少的內(nèi)毒素,且妥布霉素的初濃度越大,釋放的內(nèi)毒素越少。1項(xiàng)膿毒癥纖維蛋白凝塊模型研究發(fā)現(xiàn),使用阿米卡星時(shí)肺炎克雷伯菌釋放的內(nèi)毒素明顯少于頭孢他啶和氧氟沙星?？傊?氨基糖苷類抗生素對(duì)革蘭陰性菌內(nèi)毒素釋放的減少可能有助于降低感染性休克患者使用聯(lián)合方案時(shí)的早期死亡率。(氨基糖苷類抗生素+β-內(nèi)酰胺類抗生素)聯(lián)合方案也常被用于臨床治療葡萄球菌性菌血癥及心內(nèi)膜炎。Cosgrove等因擔(dān)心氨基糖苷類抗生素(如小劑量慶大霉素)的腎毒性危險(xiǎn)而反對(duì)之。另1項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),使用這類抗生素療法可明顯縮短葡萄球菌性心內(nèi)膜炎患者的退熱期(由4d縮至2d)。3.2治療現(xiàn)有進(jìn)展院內(nèi)獲得性肺炎的常見致病菌為革蘭陰性菌,包括銅綠假單胞菌、大腸埃希菌以及克雷伯菌屬或沙雷菌屬等。氨基糖苷類抗生素單一療法的治療效果令人滿意,但與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用時(shí)的療效更好。然而,聯(lián)合療法對(duì)腸桿菌屬引起的革蘭陰性菌性肺炎的治療效果并不優(yōu)于β-內(nèi)酰胺類抗生素單一療法。此外,聯(lián)合療法對(duì)銅綠假單胞菌性肺炎的療效不明,但短程(數(shù)日)聯(lián)合療法對(duì)于休克或低血壓患者可能是有用的。氨基糖苷類抗生素霧化吸入療法已被用于接受機(jī)械通氣肺炎患者的治療。1項(xiàng)回顧性研究比較了這類抗生素的吸入法與靜注(氨基糖苷類抗生素+β-內(nèi)酰胺類抗生素)聯(lián)合方案對(duì)重度革蘭陰性菌(大多為銅綠假單胞菌)感染的臨床效果及安全性。結(jié)果表明,吸入療法組患者的臨床癥狀完全消除率明顯高于靜注組(分別為81%和31%),微生物治愈率也同樣高于后者(分別為77%和5%)。此外,吸入組患者無1例出現(xiàn)腎功能損傷