口服鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片治療癌痛的mea分析

口服鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片治療癌痛的mea分析

慢性癌的疼痛將影響患者的生活質(zhì)量。因此，有效控制疼痛不僅可以減輕患者的痛苦，而且可以提高患者的生活質(zhì)量，尤其是晚期腫瘤患者。鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片在中重度癌痛的治療中得到了廣泛的應(yīng)用,對(duì)兩者的療效和副作用進(jìn)行評(píng)價(jià)將有助于臨床醫(yī)師合理選擇止痛藥物。目前國內(nèi)有關(guān)口服鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量參差不齊,且均為小樣本,臨床參考價(jià)值有限。因此本研究擬通過Meta分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)口服鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片在治療中晚期癌性疼痛的臨床療效及安全性。1數(shù)據(jù)和方法1.1文獻(xiàn)檢索和資料收集以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1979~),中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(CBM)(1978~),維普數(shù)據(jù)庫(1989~)為檢索來源,以“鹽酸羥考酮”、“嗎啡”、“癌痛”為檢索詞。中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索方法包括主題詞檢索和基本檢索,其余數(shù)據(jù)庫采用基本檢索,后者檢索詞的搜索范圍限制在“摘要”內(nèi)。收集的相關(guān)文獻(xiàn)限于2011年7月31日之前發(fā)表的。(1)原始研究的類型為前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究,患者同質(zhì)性好,如年齡、性別、病情輕重、癌癥種類有較好的配對(duì)。(2)研究對(duì)象為中重度癌痛患者,且疼痛部位未進(jìn)行放射治療、30d內(nèi)未接受化學(xué)藥物或免疫治療,無阿片類藥物過敏史以及濫用阿片類藥物史,無伴隨腫瘤急癥。(3)研究內(nèi)容為有關(guān)口服鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛療效對(duì)比的臨床研究。(4)原始研究有規(guī)范的療效和毒副作用評(píng)價(jià)指標(biāo)。(5)原始文獻(xiàn)有明確的止痛治療時(shí)間跨度及治療截尾時(shí)的例數(shù)。1.3藥物及毒性研究(1)原始研究的類型為歷史性對(duì)照、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例復(fù)習(xí)、回顧性研究和綜述性文獻(xiàn)等。(2)原始研究的患者有嚴(yán)重的心腦血管疾病,嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病,肝、腎功能障礙或有其他重大疾病將影響止痛藥的安全使用者。(3)原始研究沒有對(duì)療效和毒副作用資料進(jìn)行詳細(xì)記錄,以致無法用于Meta分析。數(shù)據(jù)提取由兩名評(píng)價(jià)員使用統(tǒng)一的提取表獨(dú)立進(jìn)行,并交叉核對(duì),如遇分歧通過討論或由第三方評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。使用Jadad對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),其中包括(1)研究隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法(2分);(2)雙盲法(2分);(3)對(duì)退出和失訪有無處理(1分)。1.5森林圖的結(jié)構(gòu)分析Meta分析由軟件RevMan5.0版完成,主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是疼痛緩解率和不良反應(yīng)的發(fā)生率(便秘、惡心嘔吐及頭暈嗜睡)。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD),同時(shí)計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性,若P<0.1,I2≥50%,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,反之,則采用固定效應(yīng)模型Mantel-Haenszel法進(jìn)行合并分析。繪制森林圖展示Meta分析的結(jié)果與特征。同時(shí)采用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。2結(jié)果2.1試驗(yàn)結(jié)果及方差分析初檢出265篇相關(guān)文獻(xiàn),通過閱讀文題、摘要及全文后,排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和重復(fù)研究等,最終共有6個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[1~6]被納入,共計(jì)399例。Jadad評(píng)分量表結(jié)果顯示,6個(gè)試驗(yàn)得分均為:(1)隨機(jī)性:試驗(yàn)提到隨機(jī)分配,但產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法未予交待得1分;(2)盲法:試驗(yàn)僅提及采用雙盲法,得1分;(3)退出與失訪:沒有提到退出與失訪,得0分。由于6個(gè)試驗(yàn)均未提及隨機(jī)分組的具體方法和盲法的使用情況,Jadad評(píng)分均為2分。2.2固定效應(yīng)模型的建立6篇研究報(bào)道口服鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌性疼痛有效率比較(圖1),Meta分析的同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,同質(zhì)性較好(χ2=0.68,P=0.98),故采用固定效應(yīng)模型Mantel-Haenszel法分析?？诜}酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片的疼痛緩解率分別是88.8%(175/197)和87.6%(177/202),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.02,95%CI:0.95~1.09,P=0.66)。2.3固定效應(yīng)模型4個(gè)臨床試驗(yàn)[1~4]提供了便秘發(fā)生率的數(shù)據(jù),總病例數(shù)233例。同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,同質(zhì)性較好(χ2=0.73,P=0.87),采用固定效應(yīng)模型Mantel-Haenszel法分析。鹽酸羥考酮組發(fā)生便秘的概率小于硫酸嗎啡組(19.5%vs35.8%),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.54,95%CI:0.35~0.83,P=0.006)。見圖2。2.3.2固定效應(yīng)模型5個(gè)臨床試驗(yàn)[1~5]提供了惡心嘔吐發(fā)生率的數(shù)據(jù),總病例數(shù)339例。同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,同質(zhì)性較好(χ2=1.86,P=0.76),采用固定效應(yīng)模型MantelHaenszel法分析。鹽酸羥考酮組發(fā)生惡心嘔吐的概率小于硫酸嗎啡組(32.3%vs47.1%),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.67,95%CI:0.51~0.86,P=0.002)。見圖3。2.3.3固定效應(yīng)模型4個(gè)臨床試驗(yàn)[1~4]提供了頭暈嗜睡發(fā)生率的數(shù)據(jù),總病例數(shù)233例。同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,同質(zhì)性較好(χ2=1.42,P=0.70),采用固定效應(yīng)模型MantelHaenszel法分析。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.90,95%CI:0.53~1.53,P=0.069)。見圖4。2.4復(fù)合研究的重新分析結(jié)果口服鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片對(duì)于癌痛療效的Meta分析中,逐一排除某項(xiàng)研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較,改變不明顯(文獻(xiàn)1~6,P值分別為0.52、0.77、0.69、0.66、0.78、0.73),說明此Meta分析結(jié)果較可靠。3治療慢性癌痛的藥物藥物的安全性分析診斷癌癥時(shí)約1/4、抗癌治療過程中約1/2、晚期癌癥中約3/4患者伴有癌痛,而藥物治療是控制癌痛的主要手段。根據(jù)癌痛的三階梯治療原則,慢性中重度癌痛主要選擇阿片類藥物。鹽酸羥考酮和硫酸嗎啡片屬于阿片類藥物,是治療中重度癌痛的主要方法。鹽酸羥考酮控釋片的主要特點(diǎn)為:口服生物利用度高達(dá)87%,高效、半衰期短,對(duì)神經(jīng)病理性疼痛療效較好;雙相吸收模式,1h內(nèi)快速起效,并能持續(xù)12h穩(wěn)定控制疼痛,用藥24~36h即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度;無劑量封頂效應(yīng),長期用藥無蓄積;可直接進(jìn)行劑量滴定,每12h服用1次,方便、安全,不良反應(yīng)較少,并具有良好的耐受性,隨著用藥時(shí)間延長,不良反應(yīng)明顯減少。本研究中口服鹽酸羥考酮控釋片與硫酸嗎啡控釋片的疼痛緩解率分別是88.8%(175/197)和87.6%(177/202),即兩者的鎮(zhèn)痛效果相近且均可以有效地控制中重度慢性癌痛。這也證實(shí)了目前將兩者作為控制中重度慢性癌痛的一線用藥的觀點(diǎn)。國外King等的Meta分析同樣得出相似的結(jié)果。在不良反應(yīng)方面,本研究結(jié)果顯示鹽酸羥考酮控釋片與硫酸嗎啡控釋片相比,口服鹽酸羥考酮控釋片便秘、惡心嘔吐發(fā)生率均較口服硫酸嗎啡控釋片低。便秘、惡心嘔吐這類消化道癥狀是阿片類藥物最常見的不良反應(yīng),而不同于其他的不良反應(yīng),阿片類藥物導(dǎo)致的便秘是不可耐受的,常伴隨整個(gè)止痛治療過程,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,成為患者拒絕繼續(xù)治療的常見原因。而口服鹽酸羥考酮控釋片毒副反應(yīng)發(fā)生率低于口服嗎啡控釋片,特別是便秘發(fā)生減少,可能有助于提高患者的生活質(zhì)量及治療的依從性。鹽酸羥考酮控釋片較硫酸嗎啡控釋片不良反應(yīng)較輕的機(jī)制可能是:(1)這些不良反應(yīng)主要與μ受體的作用有關(guān),羥考酮對(duì)μ受體作用較小;(2)羥考酮主要通過外周к受體止痛,避免了中樞受體興奮引起的不良反應(yīng),另外к受體激動(dòng)劑不抑制腸道蠕動(dòng),不引起便秘。但是由于本研究納入的研究均未提及隨機(jī)分組的具體方法和盲法的使用情況,文獻(xiàn)樣本量太少,并且沒有納入未發(fā)表文獻(xiàn),可能導(dǎo)致信