抗苗勒管激素在不同卵群中的表達(dá)

抗苗勒管激素在不同卵群中的表達(dá)

抗苗抗激素（pmh）是碳水化合物和白色異質(zhì)結(jié)的白色異體糖，是轉(zhuǎn)化生長因子（tgf-a）的超家族成員之一。人類的pmh基因位于19號染色體中，主要通過其由受體（pmh）引起的生物學(xué)效應(yīng)。最初發(fā)現(xiàn)AMH是由睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生的,其生理功能是抑制雄性苗勒管的發(fā)育,參與睪丸的分化和發(fā)育。在雌性個體的早期卵巢中僅存在微量的AMHmRNA,因此胚胎的苗勒管分化為輸卵管、子宮和陰道上段。AMH由妊娠36周的胎兒至絕經(jīng)期女性卵巢初級卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌,通過卵泡局部自分泌和旁分泌途徑在成人卵巢中發(fā)揮作用。AMH抑制原始卵泡的起始募集,參與優(yōu)勢卵泡的選擇,從而調(diào)節(jié)卵泡的生長發(fā)育。血清AMH水平不受月經(jīng)周期和外源性性激素的影響,與竇卵泡數(shù)量和生殖年齡密切相關(guān)。一、pmh與卵巢生殖生物(一)amh在離子束發(fā)酵中的作用卵泡的發(fā)育包括原始卵泡開始成熟的初期募集和小竇卵泡簇發(fā)育選擇為優(yōu)勢卵泡的周期性募集。最初在妊娠36周的女性胎兒卵巢成熟卵泡的顆粒細(xì)胞中可以檢測到AMH,AMH繼續(xù)表達(dá)在這些生長卵泡上,在竇前和小竇卵泡(直徑≤6mm)顆粒細(xì)胞中的表達(dá)達(dá)到峰值。在直徑>6mm的竇卵泡中AMH表達(dá)降低,一旦卵泡刺激素(FSH)依賴的卵泡開始生長,AMH即檢測不到,在閉鎖卵泡中也檢測不到AMH。這種表達(dá)模式說明AMH能夠調(diào)節(jié)原始卵泡池的生長卵泡數(shù)量,且從FSH敏感的卵泡簇中選擇優(yōu)勢卵泡。研究發(fā)現(xiàn)AMH基因敲除小鼠在低水平FSH下,原始卵泡進(jìn)入生長池的比率較野生型顯著增加,其原始卵泡池更早耗竭。說明缺少AMH抑制作用,會導(dǎo)致原始卵泡募集增加。體外培養(yǎng)新生小鼠的卵巢組織和人類卵巢皮質(zhì)的研究也已經(jīng)證實(shí)了AMH在原始卵泡募集中的抑制作用,在體外培養(yǎng)剛出生2d的小鼠卵巢組織中加入AMH,會導(dǎo)致原始卵泡生長減少,初始募集受阻。研究發(fā)現(xiàn)AMH可能在優(yōu)勢卵泡選擇時FSH閾值的微調(diào)中起作用,低表達(dá)AMH的生長卵泡對FSH的敏感性高,即FSH的閾值低,從而被選擇。FSH激活顆粒細(xì)胞增生,誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞中的芳香化酶活性,促進(jìn)雌二醇(E2)的合成與分泌,并誘導(dǎo)和維持黃體生成素(LH)受體的表達(dá)。體外培養(yǎng)時,缺乏AMH的小鼠大竇卵泡對FSH更敏感,而外源性AMH可抑制顆粒細(xì)胞的芳香化酶mRNA的表達(dá),降低LH受體的數(shù)目,使FSH依賴性卵泡的生長受到抑制。研究表明,小竇卵泡的卵泡液AMH水平與E2呈負(fù)相關(guān),而在參與FSH依賴的周期性募集的人大竇卵泡(6～8mm)中,AMH表達(dá)消失,這說明AMH的產(chǎn)生和FSH活性間存在密切的相互關(guān)聯(lián)。AMH和AMHⅡ型受體基因多態(tài)性可以改變竇卵泡分泌E2的行為,誘發(fā)卵泡加速生長,AMH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？蓪?dǎo)致絕經(jīng)提前。提示研制活性較低的配體受體制品可以強(qiáng)化FSH在卵泡生長和激素合成方面的作用?？傊?AMH在卵泡發(fā)育中的作用機(jī)制主要是抑制原始卵泡的初始募集,調(diào)節(jié)原始卵泡池中生長卵泡的數(shù)量;以及降低大竇卵泡對FSH的敏感性,參與優(yōu)勢卵泡的選擇。(二)正常排汗時間和月經(jīng)周期的血清amh水平AMH在卵泡發(fā)育中可能有自分泌和旁分泌機(jī)制,可在血清中檢測到。在健康大鼠中,血清AMH水平隨著年齡增加而逐漸下降,與生長卵泡和原始卵泡下降的數(shù)量呈正相關(guān)。盡管尚不清楚血清AMH的確切來源,但猜測最可能來源于小竇卵泡,因?yàn)樾「]卵泡比竇前卵泡血供更好且顆粒細(xì)胞數(shù)量更多。超排卵導(dǎo)致小竇卵泡數(shù)目逐漸減少和大的優(yōu)勢卵泡數(shù)量增加,伴隨外周血AMH水平明顯下降。在超排卵時,血清AMH水平與小卵泡(≤12mm)相關(guān),而與大卵泡(>12mm)無關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明AMH主要由小竇卵泡分泌入血。相反,口服避孕藥抑制促性腺激素的作用減少了大竇卵泡的數(shù)量,但對AMH水平?jīng)]有影響,說明口服避孕藥對小竇卵泡池產(chǎn)生AMH沒有影響。AMH在出生時即可被檢測到,生后幾周內(nèi)逐漸增加,青春期時達(dá)到最高值。AMH水平隨著女性青春期的開始而逐漸增加,這與女性在由出生到青春期的生長發(fā)育過程中,卵泡大小和竇卵泡數(shù)目逐漸增加相一致。成年婦女的血清AMH水平隨著年齡增加而逐漸下降,絕經(jīng)后即檢測不到。大多數(shù)研究表明血清AMH水平在正常月經(jīng)周期中沒有表現(xiàn)出顯著波動,但最近一項研究得出了相反的結(jié)論,該研究發(fā)現(xiàn)在正常排卵女性的月經(jīng)周期中,LH高峰前4天和LH高峰當(dāng)天,以及LH高峰后的第2天、第4天的血清AMH水平有顯著差異,故AMH與月經(jīng)周期到底有無關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步研究。迄今為止,在長方案研究中給予外源性性激素或促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)調(diào)控FSH,并沒有影響AMH水平,但有一項研究表明口服避孕藥能造成AMH水平短期下降。二、amh在卵巢功能變化和體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用近幾十年來女性初產(chǎn)的平均年齡已經(jīng)明顯增大,而30歲以后女性的生育力隨著年齡的增加和卵巢儲備功能的下降而逐漸減低,不同女性的卵巢儲備變異較大,有必要為準(zhǔn)備妊娠的年齡較大女性檢測卵巢儲備情況。卵巢儲備狀況取決于卵泡池的數(shù)量和質(zhì)量。目前沒有直接測量原始卵泡數(shù)量的方法,由于竇卵泡的數(shù)量與女性年齡和原始卵泡池的大小密切相關(guān),通過經(jīng)陰道超聲竇卵泡計數(shù)(antralfolliclecount,AFC)可在某種程度上間接反映卵巢儲備情況。具有正常排卵功能的女性隨著年齡增加,月經(jīng)第3天血清AMH水平的改變要早于其他內(nèi)分泌指標(biāo),如抑制素B(INHB)、E2、FSH、LH,因此血清AMH水平能更好地反映卵巢竇卵泡的數(shù)量,以及年齡與生育力情況,更準(zhǔn)確地為月經(jīng)正常而生育力下降的女性進(jìn)行卵巢儲備功能診斷,還可以作為圍絕經(jīng)期過渡時卵巢功能改變的可靠標(biāo)志。當(dāng)前對超促排卵和正常月經(jīng)周期卵泡液中AMH水平的研究也表明,AMH能夠很好地反映卵泡和卵母細(xì)胞的反應(yīng)能力,因此可以把AMH作為反映卵巢儲備能力的一個指標(biāo)。在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的過程中,評估卵巢儲備功能、預(yù)測卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性,從而制定個體化的控制性超排卵方案是至關(guān)重要的。Broer等應(yīng)用系統(tǒng)回顧性分析資料,探討了AMH作為IVF結(jié)局預(yù)測因子的準(zhǔn)確度和臨床價值。研究表明AMH能夠充分預(yù)測IVF時卵巢的低反應(yīng)性,其靈敏度和特異度達(dá)到80%和95%,但AMH預(yù)測一次IVF周期后妊娠發(fā)生的能力明顯不足,可能是由于AMH由顆粒細(xì)胞產(chǎn)生,其受體在顆粒細(xì)胞和卵泡膜上表達(dá),所以不能直接反映卵母細(xì)胞及胚胎的質(zhì)量。AMH與IVF的其他相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),與FSH和E2相比,月經(jīng)第2天血清AMH的水平更能準(zhǔn)確地反映IVF的周期取消率和采卵率。IVF患者排卵前卵泡液的AMH濃度越高,其臨床妊娠率與胚胎種植率就越高。另一方面,研究發(fā)現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征(OHSS)患者的基礎(chǔ)血清AMH水平較正常人高6倍,提示基礎(chǔ)血清AMH水平可以在卵巢刺激開始之前提前預(yù)測OHSS,從而制定個體化的治療方案,預(yù)防OHSS的發(fā)生。三、產(chǎn)前疾病和婦科疾病(一)amh在hs-fsh誘導(dǎo)的pcos問題中的應(yīng)用許多研究表明PCOS患者血清AMH水平高于正常水平2～3倍,這與產(chǎn)生AMH的竇前卵泡和小竇卵泡的數(shù)量增加是一致的。血清AMH水平與超聲下卵泡數(shù)目以及血清睪酮(T)和LH水平相關(guān)。因此,高雄激素血癥和(或)不排卵婦女的血清AMH水平可以幫助臨床醫(yī)師診斷PCOS。作為小竇卵泡的標(biāo)志,AMH還可以用來提示PCOS的嚴(yán)重程度,以及預(yù)測減肥后月經(jīng)是否會恢復(fù)正常。PCOS患者卵巢的AMH免疫組化研究結(jié)果顯示,在成熟的初級卵泡中AMH的表達(dá)明顯減少,直接提示了初始卵泡募集的增加。而卵泡募集的增加導(dǎo)致小竇卵泡的數(shù)量增多,使AMH分泌過量,過量的AMH抑制了FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活化,降低了卵泡對FSH的敏感性,導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻,優(yōu)勢卵泡選擇失敗,這可能是造成PCOS患者無排卵性不孕的主要原因。PCOS患者分娩的女性處于青春期前或嬰幼兒期時體內(nèi)AMH水平即升高,提示在嬰幼兒期和成年早期卵巢功能減退的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前,早已存在卵泡發(fā)育異常。另外,長期研究表明,病情未得到較好控制的PCOS患者,其AMH下降程度低于病情得到控制的患者,提示PCOS患者的卵泡池耗竭和絕經(jīng)都會推遲。(二)amh免疫組化染色結(jié)果最新研究表明,16～39歲POF患者的血清平均AMH水平和自然絕經(jīng)后婦女一樣低,其中約60%與雙側(cè)卵巢切除術(shù)后的婦女一樣,血清AMH水平低于檢測閾。然而,應(yīng)用血清AMH評價卵巢儲備功能的預(yù)測價值僅有60%～70%,故不能單獨(dú)用其來評價卵巢儲備功能,但它有助于識別生長期卵泡的存在。對40例POF患者及10例正常女性的卵巢標(biāo)本行AMH免疫組化染色發(fā)現(xiàn),在大多數(shù)POF患者的竇前卵泡中,AMH表達(dá)正常,說明其顆粒細(xì)胞分泌AMH功能正常。而POF患者的竇卵泡卻是不健康的,常為閉鎖卵泡,并多伴隨卵泡膜肥大;有時為顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞過早黃素化。POF婦女竇卵泡產(chǎn)生AMH能力減退,而AMH的減少又加速原始卵泡的募集及消耗,從而形成惡性循環(huán),導(dǎo)致原始卵泡庫存過早衰竭。(三)血清amh水平FHA患者的血清AMH水平正?；蜉p度增加,相反INHB減少,提示在這些患者中小竇卵泡并沒有發(fā)生改變,而是卵巢對FSH缺少反應(yīng)。在較為嚴(yán)重的FHA患者中,血清AMH水平非常低,可以和INHB、FSH水平一起預(yù)測神經(jīng)性厭食患者體重增加后,卵巢功能恢復(fù)的情況。血清AMH水平在PCOS患者中顯著增加,在POF患者中幾乎測不出,而FHA患者血清AMH水平基本正常,因此檢測血清AMH水平可能有助于鑒別繼發(fā)性閉經(jīng)的原因。(四)兩組患者血清amh、引卵母細(xì)胞水平的比較最近Lemos等對患有輕度子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者和單純輸卵管阻塞導(dǎo)致不孕患者的卵巢儲備功能(以FSH、AMH、AFC作為評價指標(biāo))和卵泡簇的一致性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)兩組間血清FSH水平?jīng)]有差異,但患有輕度子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者體內(nèi)血清AMH水平較輸卵管阻塞不孕患者低,而卵泡簇的變異也更大。兩組患者間可選擇卵泡的數(shù)量相近,但直徑有差異,前者的平均卵泡直徑大于后者。該研究證實(shí)了子宮內(nèi)膜異位癥不會改變可選擇卵泡的數(shù)量。兩組患者間