抗腫瘤藥物及臨床評價課件

抗惡性腫瘤藥物及臨床應(yīng)用楊

靜 教授武漢大學基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理學系惡性腫瘤常稱癌癥治療方法：局部治療外科手術(shù)放射治療

全身治療:藥物治療化療強調(diào)全身治療抗惡性腫瘤藥物(antineoplastic

drugs)抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個階段抑制免疫功能的藥物細胞毒劑40年代50年代后調(diào)節(jié)免疫功能藥物70年代后惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進展從姑息性治療向根治目標邁進目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過化療治愈但占所有腫瘤中90％的實體瘤治療效果不佳實體瘤治療效果不佳原因：藥物毒性反應(yīng)現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細胞選擇性不強,在殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織細胞也有損傷化療時用量受限的關(guān)鍵因素腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性化療失敗重要原因按生物化學機制分干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡一、抗腫瘤藥分類按藥物作用的周期或時相特異性周期特異性藥物：烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)鉑類配合物周期非特異性藥物：抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)長春堿類細胞群體動力學3.增殖期細胞無增殖能力或已分化靜止期(G0期)細胞G1期：DNA合成前期S

期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M

期：有絲分裂期細胞生物學機制S期G1期G2期M期細胞增殖周期無增殖能力死亡G0期CCSACCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類長春堿類抗代謝藥G1

/S期,S/G2期,G2

/M期存在調(diào)控機制抗腫瘤藥物通過影響細胞周期生化事件和調(diào)控機制對不同周期腫瘤細胞殺傷延緩細胞周期的時相過渡CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺鉑類配合物：順鉑、卡鉑抗生素：絲裂、博萊霉素放線菌素殺滅增殖周期各時相瘤細胞作用強、迅速殺滅腫瘤劑量反應(yīng)曲線接近直線僅對周期某時相細胞敏感對靜止期細胞不敏感作用較弱、較緩慢CCSAS

期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶(5-FU)巰嘌呤(6-MP)阿糖胞苷(Ara-C)M

期長春堿類細胞數(shù)%骨髓干細胞淋巴瘤細胞嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管嘌呤巰嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶羥基脲烷化劑,順鉑,絲裂霉素博萊霉素喜樹堿三尖杉酯堿阿糖胞苷放線菌D阿霉素,柔紅霉素L-門東酰胺酶長春堿類紫杉醇化療失敗重要原因天然耐藥性(natural

resistance)G0期瘤細胞對多數(shù)藥物不敏感獲得性耐藥(acquired

resistance)最突出、最常見的是多藥耐藥性

(multidrug

resistance,MDR)或多向耐藥性(pleiotropic

resistance)三、耐藥性機制常用抗腫瘤藥物抑制核酸生物合成的藥物此類藥物又稱抗代謝藥化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似主要作用于S期,為CCSA脫氧胸苷DNA合成受阻二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸MTX氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成另外,可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷,以偽品形式摻入RNA中用于消化和生殖泌尿腫瘤對骨髓和消化道毒性大脫發(fā)、肝腎損害胸苷酸合成酶抑制藥阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制DNA多聚酶摻入DNA中干擾其復(fù)制與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥成人急粒、單核細胞白血病嚴重骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)DNA多聚酶抑制藥化學性質(zhì)高度活潑具有一或兩個烷基烷基與細胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA均屬CCNSA烷化劑(alkylatingagents)最早治療惡性腫瘤的藥物含雙功能烷化基團用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogen

mustard)順鉑(cisplatin)金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)抗瘤譜廣對睪丸癌效果最好頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好腎毒性鉑類配合物絲裂霉素(mitomycin

C)烷化作用與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)抑制DNA復(fù)制、或使DNA斷裂抗瘤譜廣骨髓抑制明顯而持久破壞DNA的抗生素喜樹堿(camptothecin,CPT)真核細胞拓撲結(jié)構(gòu)由拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)喜樹堿特異性地抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ活性拓撲異構(gòu)酶抑制藥嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄阻止mRNA形成干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物放線菌素D(dactinomycin更生霉素)多肽類抗生素嵌入DNA雙螺旋G-C堿基之間與DNA成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶合成RNA抗瘤譜較窄有放療增敏作用阿霉素(adriamycin

,ADM多柔比星)嵌入DNA堿基對之間阻止RNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制抗瘤譜廣療效高對耐藥腫瘤有效心臟毒性抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物干擾核蛋白體功能干擾微管蛋白聚合影響氨基酸供應(yīng)長春堿類結(jié)合腫瘤細胞微管蛋白、抑制其聚合紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯為CCSA外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性微管蛋白活性抑制藥紫杉醇

(paclitaxel)促微管聚合,抑解聚紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯對多種耐藥腫瘤療效較好對卵巢癌和乳腺癌療效獨特三尖杉酯堿(harringtonine)抑制蛋白合成起始階段分解核蛋白體CCNSA急粒效佳干擾核蛋白體功能藥物L-門冬酰胺酶(L-asparaginase)L-門冬酰胺為重要氨基酸某些腫瘤細胞不能自己合成,需從胞外攝取L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺正常細胞所受影響較少急性淋巴細胞白血病影響氨基酸供應(yīng)藥物乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生發(fā)展與激素失調(diào)有關(guān)可用調(diào)節(jié)激素水平抑制其生長激素全身作用廣泛,易致多種反應(yīng)影響激素平衡藥物潑尼松(prednisone)抑制淋巴組織,淋巴細胞溶解治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快但不持久,易產(chǎn)生耐藥對慢性淋巴性白血病可降并發(fā)癥對其它腫瘤無效,甚至加重糖皮質(zhì)激