預(yù)防醫(yī)學(xué)課件：第6次課 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)ExperimentalEpidemiology2內(nèi)容提要概述現(xiàn)場試驗(yàn)研究臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)與隊(duì)列研究的比較

第一節(jié)概述簡史實(shí)驗(yàn)的概念實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的基本原則實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的分類41919年

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法英國Topley

動物群感染模型英國的Wilson和Greenwood

德國的Neufeld

美國的Webster

（一）簡史518世紀(jì)

經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究

JamesLindvitC與壞血病

GeorgeBaker鉛與腹絞痛

GoldergervitB與糙皮病61955年

Francis進(jìn)行的疫苗現(xiàn)場試驗(yàn)是迄今規(guī)模最大的人群實(shí)驗(yàn)

1979年前后

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預(yù)防克山病的現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)蘇德隆等在啟東進(jìn)行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）7

觀察：對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀”。

實(shí)驗(yàn)：對研究對象有所“介入”或“安排”；在一定的條件下，研究者有意改變一個(gè)或多個(gè)因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。（二）概念8

將來自同一總體的研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，研究者對實(shí)驗(yàn)組人群施加某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)?。ㄋ劳觯┣闆r或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法。實(shí)驗(yàn)流行病—定義9對照的原則隨機(jī)的原則盲法的原則

（三）基本原則10按研究場所劃分現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）按所具備設(shè)計(jì)的基本特征劃分真實(shí)驗(yàn)（trueexperiment）

類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）即半實(shí)驗(yàn)（semi-experiment）（四）分類11現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）

個(gè)體試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)

個(gè)體分組試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖研究對象（未患病者）實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)組）無效無效有效對照組

有效12現(xiàn)場隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖選擇社區(qū)測定基線值，建立監(jiān)測系統(tǒng)隨機(jī)選擇實(shí)驗(yàn)組和對照組

對照組（無干預(yù)）

實(shí)驗(yàn)組（有干預(yù)）遷移

繼續(xù)監(jiān)測

遷移

失訪（結(jié)局不知）

失訪（結(jié)局不知）結(jié)局可知13

臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）

研究對象（病人）實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）無效無效有效對照組

有效1415

真實(shí)驗(yàn)（trueexperiment）

具備這四個(gè)基本特征的實(shí)驗(yàn)稱為真實(shí)驗(yàn)

前瞻性研究施加一種或多種干預(yù)措施對象必須是來自一個(gè)總體的隨機(jī)抽樣人群平行的實(shí)驗(yàn)組和對照組16

類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）即半實(shí)驗(yàn)（semi-experiment）

不設(shè)對照組

設(shè)對照組

第二節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)研究定義原理設(shè)計(jì)基本原則與步驟資料收集與分析倫理問題1718

以正常人為研究對象，以個(gè)體或群體為研究單位，將研究對象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，將所研究的干預(yù)措施給予實(shí)驗(yàn)組人群后，隨訪觀察一段時(shí)間并比較兩組人群的結(jié)局，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、健康狀況改變情況等，對比分析兩組之間效應(yīng)上的差別，從而判斷干預(yù)措施的效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法。（一）定義19

研究對象是正常人，即未患所研究疾病的人群選擇可比性的社區(qū)隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組給實(shí)驗(yàn)組施加干預(yù)措施隨訪取得兩組人群的結(jié)局資料判斷或評價(jià)干預(yù)措施的效果（二）原理201.明確研究目的2.研究對象的選擇3.確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場4.樣本大小的確定5.隨機(jī)化分組6.設(shè)立對照7.盲法的應(yīng)用（三）基本原則與步驟211.明確研究目的2.研究對象的選擇對干預(yù)措施有效預(yù)期發(fā)病率較高干預(yù)對其無害能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底依從性(compliance)好22人口穩(wěn)定，流動性小，并有足夠的數(shù)量疾病發(fā)病率在該地區(qū)較高而且穩(wěn)定評價(jià)疫苗免疫學(xué)效果時(shí)，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受，協(xié)作條件較好3.確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場234.樣本量確定干預(yù)措施實(shí)施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率第I型（α）錯誤出現(xiàn)的概率第II型（β）錯誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對象分組數(shù)量24樣本量計(jì)算：

非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：

p1：對照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小25例如：假設(shè)對照組的發(fā)病率為40%，通過干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定α水平為0.01，β水平為5%，把握度（1-β）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問兩組要觀察多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可從表6-1查出，雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zα為2.58，Zβ為1.64=（0.4+0.2）/2=0.3

代入公式:即每組需觀察184例26

不同α或β水平的Zα和Zβ值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡表α(或β)單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zα(或Zβ*)雙側(cè)檢驗(yàn)Zα0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28*雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zβ與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同

查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)：兩組中較小率為：20%兩組間率之差為：20%α=0.01，β=0.05用查表法（參考有關(guān)統(tǒng)計(jì)書），每組需樣本大小為180例，與公式計(jì)算法近似。27

連續(xù)變量樣本量計(jì)算：

σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式

以上公式適用于N≥30時(shí)28例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2

，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，α水平為0.05、β為0.05，試計(jì)算各組樣本數(shù)。σ為25，d為15，從表6－2查得Zα為1.96，Zβ為1.64，代入公式：

即每組需觀察72例

查表法，首先計(jì)算每組需樣本大小為74例，與公式計(jì)算法接近

295.隨機(jī)化分組

簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）

整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）

30例如：將10名研究對象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：

研究對象編號12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）

31優(yōu)點(diǎn)：簡單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。因此，研究對象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。

簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）

32

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）

方法：按研究對象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等）先進(jìn)行分層，然后在每層內(nèi)隨機(jī)地把研究對象分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）和乙（對照組）。

33

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）

例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成18層，每層研究對象隨機(jī)分成4組，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等組。甲（實(shí)驗(yàn)組）和乙（對照組）34優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對象名單這一點(diǎn)上具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)

分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）35

整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）

方法：按社區(qū)或團(tuán)體分配，即以一個(gè)家庭、一個(gè)學(xué)校、一個(gè)醫(yī)院、一個(gè)村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組。該分組法要求各群內(nèi)變異和整個(gè)研究對象變異一樣大，即抽到的人群能充分代表總體，而各群間變異越小越好。但常常非常困難。優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):抽樣誤差大，分析工作量大。366.設(shè)立對照

設(shè)立對照的原因：

不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）潛在的未知因素的影響37不能預(yù)知的結(jié)局（unpredictableoutcome）影響因素：

1.一般特征：年齡、性別、種族等2.免疫狀態(tài)

3.遺傳因素4.精神心理狀態(tài)對于一些自然史不清楚的疾病，其效應(yīng)可能是疾病發(fā)展的自然結(jié)果，不設(shè)立可比的對照組，則很難與預(yù)防措施的真實(shí)效果區(qū)分開來?；羯Ｐ?yīng)（Hawthorneeffect

）

38安慰劑效應(yīng)（placeboeffects）

某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感覺的改善情況作為干預(yù)措施效果評價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能包括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi)。潛在的未知因素的影響

人類的知識總是有局限性的，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認(rèn)識。

39設(shè)立對照的方式標(biāo)準(zhǔn)療法對照；安慰劑對照；自身對照；交叉對照；

此外，尚有歷史對照、空白對照等非均衡對照，由于這類對照缺乏可比性，除某種特殊情況外，一般不宜采用。

407.盲法的應(yīng)用

單盲（singleblind）研究對象不知分組情況

雙盲（doubleblind）研究對象、研究者不知分組情況

三盲（tripleblind）研究對、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況

非盲法實(shí)驗(yàn)（開放試驗(yàn)（opentrial））

研究對象和研究者均知道試驗(yàn)組和對照組的分組情況，試驗(yàn)公開進(jìn)行。41（一）偏倚的防止1．排除（exclusions）

經(jīng)過排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究對象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。

四資料收集與分析研究對象42

不合格（ineligibility）不依從（noncompliance）失訪（losstofollow-up）2．退出（withdrawal）

實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出（drop-out）實(shí)驗(yàn)組，對照組成員不遵守對照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加入（drop-in）實(shí)驗(yàn)組。研究對象不遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種：①實(shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。②研究對象對?shí)驗(yàn)不感興趣。③研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。43（二）實(shí)驗(yàn)效果的主要評價(jià)指標(biāo)

用定性指標(biāo)并盡可能用客觀定量指標(biāo)測定方法有較高的真實(shí)性和可靠性易于觀察和測量，易為受試者所接受44有效率（effectiverate）1.評價(jià)治療措施效果主要指標(biāo)

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）

45有效率（effectiverate）治療有效例數(shù)應(yīng)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù)

治愈率（curerate）

46

生存率（survivalrate）

病死率（casefatalityrate）

472.評價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo)

保護(hù)率

（protectiverate，PR）

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

抗體陽性率

抗體幾何平均滴度（GMT）

48

保護(hù)率（protectiverate，PR）

n1、n2分別為對照組、實(shí)驗(yàn)組人數(shù)

P1、P2分別為對照組、實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率Q1=1-P1，Q2=1-P249

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

抗體陽性率

抗體幾何平均滴度（GMT）

C：編碼滴度為零時(shí)，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。M:編碼滴度之算術(shù)均數(shù)?；?0

治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長短及病后攜帶病原狀態(tài)、后遺癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)評價(jià)考核病因預(yù)防可用疾病發(fā)病率、感染率等指標(biāo)評價(jià)51

慢性非傳染性疾病評價(jià)指標(biāo)常用中間結(jié)局變量：

人群認(rèn)知、態(tài)度、行為改變行為危險(xiǎn)因素變化，如控?zé)?、合理膳食、體育運(yùn)動、高危人群的生活指標(biāo)等生存質(zhì)量變化，包括生理機(jī)能、心理機(jī)能、社會機(jī)能、疾病癥狀體征、對健康感受和滿意程度等主要方面干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評價(jià)等

52

必須具有科學(xué)依據(jù)公平選擇研究對象獲得社區(qū)知情同意對照組選擇和“善后”處理較長試驗(yàn)期限導(dǎo)致“延誤”問題

五現(xiàn)場試驗(yàn)研究--倫理問題第三節(jié)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)定義原理基本特征基本原則主要用途注意的問題5354（一）定義

在病人中進(jìn)行的，通過比較治療組與對照組的結(jié)果而確定某項(xiàng)治療或預(yù)防措施的效果與價(jià)值的一種前瞻性研究。55（二）原理

選定患有某種疾病的病人(住院病人或非住院病人），將他們隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組和對照組，對實(shí)驗(yàn)組病人施加某種預(yù)防或治療的干預(yù)措施后，隨訪并觀察一段時(shí)間，比較兩組病人的發(fā)病結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的預(yù)防或治療效果。56一種特殊的前瞻性研究干預(yù)（intervention）必須有正確的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在人體上進(jìn)行的，不能強(qiáng)迫病人（三）基本特征57（四）基本原則

對照隨機(jī)化分組盲法試驗(yàn)常使用標(biāo)準(zhǔn)療法對照58（五）主要用途治療研究診斷研究篩檢研究預(yù)后研究病因研究

591.臨床依從性（六）注意的問題2.臨床不一致性3.安慰劑效應(yīng)4.向均數(shù)回歸60指患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度

1.臨床依從性（clinicalcompliance）61（1）衡量依從性方法：

計(jì)數(shù)患者剩余的處方藥量藥物水平測定方法從治療預(yù)期效果分析依從性直接詢問病人62（2）低依從性原因：

患者文化素養(yǎng)及醫(yī)學(xué)知識限制疾病癥狀不明顯或輕微，尚未影響患者健康、生活和工作因經(jīng)濟(jì)和社會原因不能接受有效、系統(tǒng)的治療某些治療過于復(fù)雜或療程太長，患者不易堅(jiān)持某些措施毒副作用太大，使患者終止治療醫(yī)務(wù)人員服務(wù)態(tài)度差或技術(shù)水平低，患者不滿或失去信任就診手續(xù)繁雜困難63

宣教患者遵從醫(yī)囑并提高醫(yī)生人際能力防治措施簡單方便提高醫(yī)療技術(shù)水平，用藥高效低副作用將服藥習(xí)慣的養(yǎng)成與日常生活行為結(jié)合起來改進(jìn)管理，改善醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量社會和家庭的關(guān)懷和支持（3）改善依從性措施：642.臨床不一致性（clinicaldisagreement）

臨床醫(yī)生在工作中經(jīng)常發(fā)生臨床意見分歧即同一醫(yī)生對同一病人連續(xù)幾次檢查結(jié)果，或者不同醫(yī)生對同一病人的檢查結(jié)果不相符。65（1）臨床不一致性產(chǎn)生原因：

被檢查者生理、心理反應(yīng)差異檢查者感覺的生理變異

檢查儀器、方法、試劑問題，檢查環(huán)境中的干擾因素等66（2）減少臨床不一致性措施：創(chuàng)造良好的診斷環(huán)境加強(qiáng)責(zé)任心，建立良好的醫(yī)患關(guān)系加強(qiáng)人員訓(xùn)練，熟練掌握操作技術(shù)統(tǒng)一檢查、診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)復(fù)查病史，引用資料，避免主觀臆斷、先入為主邀請專家和不了解病情的醫(yī)生會診，核實(shí)資料的準(zhǔn)確性用輔助檢查技術(shù)進(jìn)行復(fù)查67（3）臨床不一致性描述：

常用Kappa值，實(shí)際一致率與非機(jī)遇一致率的比來表示不一致性。例如：甲乙兩位眼科醫(yī)生檢查同樣的眼底圖象100張，結(jié)果

甲醫(yī)生合計(jì)輕或無視網(wǎng)膜病中或重度視網(wǎng)膜病乙醫(yī)生輕或無視網(wǎng)膜病46（a）10（b）56（r1）中重度視網(wǎng)膜病12（c）32（d）44（r2）合計(jì)58（c1）42（c2）100（N）Kappa值=55.14%6869或者用推算公式：70根據(jù)判斷標(biāo)準(zhǔn)可知兩者的檢查結(jié)果具有中度一致性。

判斷Kappa一致性的強(qiáng)度Kappa值一致性強(qiáng)度<0

弱0～0.20

輕0.21～0.40

尚好0.41～0.60

中度0.61～0.80

高度0.81～1.00

最強(qiáng)71測量值3.安慰劑效應(yīng)4.向均數(shù)回歸

第四節(jié)類實(shí)驗(yàn)定義原理研究設(shè)計(jì)7273（一）定義

完全流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)必須有四個(gè)基本特征：對照隨機(jī)抽樣分組干預(yù)措施隨訪觀察結(jié)局

如果一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究缺少其中一個(gè)或幾個(gè)特征，這種實(shí)驗(yàn)就稱為類實(shí)驗(yàn)。74

（二）原理1.與真實(shí)驗(yàn)研究基本一致2.與真實(shí)驗(yàn)研究不同的是：（1）有對照組但沒有隨機(jī)分配（2）沒有對照組，作自身前后對照或與已知結(jié)果作比較75（三）研究設(shè)計(jì)1.不對等比較組設(shè)計(jì)就是沒有隨機(jī)分配的平行對照設(shè)計(jì)2.分組方法

組間分配不是隨機(jī)的，采用的是配比技術(shù)。（1）個(gè)體配比（2）成組配比（3）整群配比76

（1）個(gè)體配比

基本情況（如年齡、性別、教育程度和社會經(jīng)濟(jì)地位等）相似的兩個(gè)（配比）或多個(gè)（配伍）個(gè)體，人為地分配進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組和對照組。這種分組方法在選擇合適的配比個(gè)體上比較