研究方案項(xiàng)目名稱中文基于深度學(xué)習(xí)的糖網(wǎng)病病變智能篩查與輔助0002

研究方案工程名稱中文基于深度學(xué)習(xí)的糖網(wǎng)病病變智能篩查與輔助研究方案工程名稱〔中文〕：基于深度學(xué)習(xí)的糖網(wǎng)病病變智能篩查與輔助診斷技工程名稱工程名稱〔英文〕：Deeplearningbasedautomateddetectionandgradingofdiabeticretinopathyforscreeningprogramme研究單位：上海市第六人民醫(yī)院研究負(fù)責(zé)人：吳強(qiáng)申辦者：上海市第六人民醫(yī)院一、研究背景糖尿病性視網(wǎng)膜病變〔diabeticretinopathy,簡稱DR〕是工作年齡人群第一位的致盲性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示2014年全球范圍的糖尿病患病率為4.22億人次，我國成人糖尿病患者已超過1.02億〔占全球24.4%〕,是全球糖尿病患者最多的國家［1］。隨著糖尿病患者病程的延長，DR的患病率逐年增加，致盲率也逐年升高。一項(xiàng)共納入全球12,620名糖尿病患者的meta分析研究數(shù)據(jù)顯示，DR患病率目前已經(jīng)到達(dá)35.36%,其中嚴(yán)重影響視力的DR患病率為11.72%|2］o在我國臨床實(shí)踐中，DR在糖尿病患者人群中的患病率為24.7%?37.5%|3］o由于糖尿病性黃斑水腫和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變分別是導(dǎo)致DR患者視功能損害和致盲的主要原因，對(duì)于糖尿病患者進(jìn)行DR早期篩查、診斷、干預(yù)及隨訪能顯著降低DR患者嚴(yán)重視力損傷的比例［4］。目前WHO和各個(gè)相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)指南都建議對(duì)糖尿病患者進(jìn)行定期視網(wǎng)膜病變篩查［5］,定期篩查已成為及時(shí)發(fā)現(xiàn)DR病變、把握治療時(shí)機(jī)的最有效方法，構(gòu)建面向社區(qū)糖尿病患者的定期視網(wǎng)膜病篩查與輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于我國和上海市的糖尿病防控具有重要意義。對(duì)于DR眼底圖片的診斷主要依據(jù)國際糖尿病視網(wǎng)膜病變分級(jí)及糖尿病黃斑水腫分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［6］。雖然醫(yī)學(xué)界就早期糖尿病視網(wǎng)膜病臨床研究的DR評(píng)判金標(biāo)準(zhǔn)是基于30。35mm的7個(gè)視野眼底攝片拼圖判定⑺。但由于7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)視野的眼底攝片操作復(fù)雜、技術(shù)要求較高、ETDRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容過多、難以記憶，難以適用于在我國和上海市大規(guī)模社區(qū)里進(jìn)行人口基數(shù)較大DR篩查工作，國內(nèi)學(xué)者在篩查的圖像采集手段和方式上有很多探索，比方JieXu等人在北京20-80歲成人糖尿病患者中采用的45°數(shù)字化免散瞳眼底相機(jī)采集后極部1個(gè)視野圖像,篩查DR的檢出率為23.0%［8］；ZhongXin等人采用散瞳后標(biāo)準(zhǔn)7個(gè)視野眼底照片,35歲以上的糖尿病患者中DR的檢出率為23.7%［9］。由于DR篩查中存在圖片采集視野、視場標(biāo)準(zhǔn)不一的問題，醫(yī)學(xué)界對(duì)于不同的圖片采集標(biāo)準(zhǔn)一直在進(jìn)行比照分析，比方有研究提出單視野的眼底攝片檢測DR的靈敏度和特異性分別到達(dá)78%和86%［10］；低于2個(gè)視野眼底攝片檢測DR的靈敏度為96%、特異性到達(dá)89%|11|；3個(gè)視野眼底攝片靈敏度和特異性可分別到達(dá)92%和97%|12|o美國眼科學(xué)會(huì)報(bào)道，相較于ETDRS7個(gè)視野眼底照片拼圖，1個(gè)視野的眼底攝片對(duì)于威脅到視力的DR篩查靈敏度為61?90%,特異度為85?97%,1個(gè)視野的眼底攝片雖然不適用于全面的眼科檢查，但可作為糖尿病患者中篩查DR推薦進(jìn)一步眼科評(píng)估和治療的手段〔I級(jí)證據(jù)〕［13］；英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所指南指出在DR篩選試驗(yàn)檢測應(yīng)分別具有的至少80%的靈敏度和95%的特異性［14］?；谀壳癉R篩查，存在設(shè)備參差不齊、眼底圖像采集視野、視場標(biāo)準(zhǔn)不一的事實(shí)，我們認(rèn)為面向我國與上海市社區(qū)DR篩查的臨床實(shí)踐，研究并制定眼底攝片采集與篩查標(biāo)準(zhǔn)，使得圖像采集工作簡便易行、經(jīng)濟(jì)適用，具有非常重要的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。目前，上海市目前正在積極探索開展以社區(qū)衛(wèi)生效勞中心為核心的DR篩查模式，以社區(qū)為根底，通過局域網(wǎng)路傳輸資料，三級(jí)醫(yī)院遠(yuǎn)程診療，構(gòu)建“健康宣教?篩查?轉(zhuǎn)診?治療?隨訪〞為主線的DR防治模式。上海市的17個(gè)區(qū)縣共有244個(gè)社區(qū)，共有常住人口2394萬人，每萬人擁有11.9個(gè)基層社區(qū)衛(wèi)生效勞中心醫(yī)技人員115］,基于社區(qū)糖尿病眼底篩查盡早發(fā)現(xiàn)DR,將干預(yù)窗口前移，對(duì)改善患者預(yù)后有著極其重要的意義。同時(shí)，由于眼底圖像篩查與判讀目前仍然主要采用人工定性分析，工作量大、主觀性強(qiáng)、缺乏量化手段，難以適應(yīng)我國和上海市糖尿病大規(guī)模社區(qū)篩查實(shí)踐和管理,采用計(jì)算機(jī)圖像識(shí)別與分析技術(shù)對(duì)于DR進(jìn)行自動(dòng)化智能分析研究成為解決該問題的重要手段。在這方面，美國的Joslin視覺網(wǎng)絡(luò)［16］和新加坡糖尿病視網(wǎng)膜病變方案［17］建立了有關(guān)DR篩查和評(píng)估的網(wǎng)絡(luò)信息化工程，并開展計(jì)算機(jī)輔助的眼底彩色圖像分析，顯著降低了篩查工作的人力本錢，擴(kuò)大了篩查人群范圍。目前基于眼底彩色圖像的自動(dòng)化分析工作，主要涉及對(duì)眼底圖像預(yù)處理、圖像的病變特征與結(jié)構(gòu)信息提取和病變區(qū)域的量化標(biāo)注。在對(duì)微血管瘤的檢測方面，Mizutani等人［18］使用兩個(gè)同心圓環(huán)的圖形濾波器，比擬大小同心圓平均像素灰度值的差值來檢測微血管瘤；Quellec［19］等人提出了基于小波變換的微血管瘤自動(dòng)檢測方法。；在對(duì)硬性滲出的檢測方面，AlirezaOsareh等人版本號(hào)：1.0版本日期：2016年11月27日［20］研究在顏色標(biāo)準(zhǔn)化和比照度增強(qiáng)的根底上，采用模糊K均值聚類方法對(duì)圖像分割，在變換后的顏色空間中提取特征；Daniela等人［21］提出通過閾值化和形態(tài)學(xué)操作完成對(duì)出血區(qū)的檢測。Nayak等人［22］開發(fā)了一個(gè)基于滲出物特征和網(wǎng)絡(luò)模型的自動(dòng)區(qū)分軟件來區(qū)分眼底圖像是否有糖尿病性黃斑水腫；同時(shí)國際上也已有一些基于眼底圖像的計(jì)算機(jī)輔助分析軟件，如英國的iGradingM［23］,美國的EyeArt［24］以及葡萄牙的RetmarkerDR［25］。但是，這樣些已有的研究軟件首先僅重視視網(wǎng)膜背景的修正和單一病變的識(shí)別，僅做出簡單的是否存在DR分級(jí)，無法實(shí)現(xiàn)客觀和標(biāo)準(zhǔn)化的量化病變檢測與輔助診斷的目的；其次不能結(jié)合圖像病變特征與診斷文本信息，較難區(qū)分表現(xiàn)相近病變〔如微動(dòng)脈瘤與出血〕；第三，這樣軟件往往依賴于特定數(shù)據(jù)庫模型的判定，不能根據(jù)修正信息進(jìn)行在線學(xué)習(xí)優(yōu)化，存在固有的局限性。Google目前正方案利用與英國NHS合作，利用超過100萬匿名的眼底圖像及其診斷數(shù)據(jù)利用AlphaGo深度學(xué)習(xí)技術(shù)幫助診斷眼部疾病，因而亟需構(gòu)建基于機(jī)器學(xué)習(xí)并具有中國特色的DR自動(dòng)篩查與輔助診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。上海市第六人民醫(yī)院在與上海交通大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程系的前期合作研究中，已提出了基于深度學(xué)習(xí)的圖像—文本結(jié)合的微血管瘤、硬性滲出和軟性滲出的自動(dòng)檢測技術(shù)。深度學(xué)習(xí)模仿人腦分析學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制來解釋數(shù)據(jù)，例如圖像，聲音和文本，通過組合低層特征形成更加抽象的高層表示屬性類別或特征，以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的分布式特征表示。并采用多層篩選深度卷積網(wǎng)絡(luò)〔MS-CNN〕，把生成的病變圖像與原始圖像作為輸入，訓(xùn)練好的MS-CNN將給出眼底DR的最終分割結(jié)果，軟件可以對(duì)眼底圖像進(jìn)行全自動(dòng)的微血管瘤的檢測，定量計(jì)算病變面積、病變數(shù)量，初步驗(yàn)證了其準(zhǔn)確度和有效性〔見表1〕。同時(shí)，六院眼科與上海交大合作基于Gabor特征構(gòu)建了眼底圖像血管的精確提取技術(shù)，相關(guān)成果發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)影像期刊MedicalImageAnalysis上。上海市第六人民醫(yī)院眼科已經(jīng)和徐匯區(qū)的13個(gè)社區(qū)建立醫(yī)聯(lián)工程，并已建立圖像信息中心，根本實(shí)現(xiàn)社區(qū)眼科檢查數(shù)據(jù)上傳協(xié)同效勞平臺(tái)，以區(qū)域PACS數(shù)據(jù)集中存儲(chǔ)為根底，在聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)即時(shí)調(diào)閱影像，不斷開展探索構(gòu)建糖尿病眼病社區(qū)醫(yī)院檢查、三級(jí)醫(yī)院遠(yuǎn)程診療模式。同時(shí)，上海市第六人民醫(yī)院眼科與內(nèi)分泌科長期合作，已協(xié)助上海市糖尿病研究所主持的“上海糖尿病研究〞項(xiàng)目中共同開展糖尿病眼病流行病學(xué)調(diào)查，這些工程的開展和實(shí)施提供了可靠的眼底圖像數(shù)據(jù)庫。二、研究目的通過建立基于社區(qū)糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查的圖像采集標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)，研發(fā)基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)的大規(guī)模糖尿病眼底圖像篩查與輔助診斷技術(shù)，建立并向社區(qū)推廣糖尿病視網(wǎng)膜病變智能篩查和輔助診斷技術(shù)。三、研究概況整體的研究設(shè)計(jì)和方案本研究為一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、觀察性研究。研究人群明確診斷為糖尿病患者，同時(shí)選取同時(shí)期的健康體檢作為對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡三18歲；(2)明確診斷為糖尿病患者；(3)無影響眼底檢查的屈光介質(zhì)混濁及瞳孔縮小(4)簽署患者知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)合并其他眼底病變，如眼部腫瘤的患者伴有嚴(yán)重的糖尿病急性并發(fā)癥、全身性免疫性疾病或惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾病患者中途退出標(biāo)準(zhǔn)1〕參與者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，或自已要求停止研究，可以在任何時(shí)間選擇退出研究。2〕研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試驗(yàn)者不適合繼續(xù)參加研究，會(huì)決定讓其退出研究。3〕申辦方或者監(jiān)管機(jī)構(gòu)在研究期間終止研究。病例數(shù)及分組方法本研究分為2組，一組是明確有糖尿病患者，一組是年齡匹配的健康作為對(duì)照組。研究步驟及相關(guān)檢查.所有參與者了解研究并簽署知情同意書。.在入選研究前，醫(yī)生將詢問并記錄患者病史及糖尿病控制情況，并進(jìn)行篩選檢查。排除：1〕患有其他眼底病包括老年性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、青光眼、眼內(nèi)腫瘤、眼內(nèi)炎癥等；2〕既往行眼底激光或行眼科手術(shù)治療的患者；3〕確診的全身性免疫性疾病或其他嚴(yán)重疾病。.對(duì)入選參與者對(duì)其進(jìn)行相關(guān)眼科檢查及相關(guān)病情采集。1〕所有患者性裂隙燈檢查、屈光度、最正確矯正視力和直接眼底鏡檢查2〕彩色眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描.眼底彩色照相的預(yù)處理：圖像色彩標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理、光源均一度調(diào)整、圖像增強(qiáng)等。兩位醫(yī)生對(duì)圖像病變標(biāo)記并及相應(yīng)診療意見。.采用級(jí)聯(lián)深度卷積網(wǎng)絡(luò)與在線學(xué)習(xí)構(gòu)建圖像與病灶的映射模型，對(duì)眼底圖像進(jìn)行全自動(dòng)的微血管瘤、出血、滲出、血管異常的檢測，定量計(jì)算病變面積、病變數(shù)量，獲得自動(dòng)化DR病變標(biāo)記、分期并給予相應(yīng)輔助診療建議系統(tǒng)。.根據(jù)采集圖片和國際糖尿病公共數(shù)據(jù)庫圖片進(jìn)行軟件準(zhǔn)確性和有效性驗(yàn)證：從采集的眼底圖像中隨機(jī)選取1000張，利用計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)軟件對(duì)病變標(biāo)記并進(jìn)行嚴(yán)重程度判定，同時(shí)分別由兩位高資質(zhì)眼科專業(yè)醫(yī)生單獨(dú)人工標(biāo)記并判定分級(jí)，完成計(jì)算機(jī)輔助軟件進(jìn)行終期驗(yàn)證。3.5終點(diǎn)指標(biāo)完成眼底照相，分別進(jìn)行人工及計(jì)算機(jī)自動(dòng)圖像病變標(biāo)記、分期及給予相應(yīng)輔助診療建議。健康對(duì)照組采集相關(guān)信息：姓名、性別、年齡、屈光度、OCT、眼底照相。糖尿病患者相關(guān)糖尿病資料包括：姓名、性別、年齡、屈光度、糖尿病病程、血生化檢查包括空腹血糖、糖化血紅蛋白等、OCT、眼底照相等。四、不良事件觀察定義：免散瞳眼底照相機(jī)在臨床上主要用于眼底照相檢查，在使用中可能會(huì)發(fā)生導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的可疑不良事件，主要表現(xiàn)為拍照閃光可能致患者眼部不適，圖像偽影、機(jī)器黑屏、死機(jī)，顯影模糊、、眼底圖像無法顯示等不良事件等。眼底圖像計(jì)算機(jī)智能篩查與輔助診斷軟件在使用過程中可能會(huì)發(fā)生導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的可疑不良事件，主要表現(xiàn)為分析數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，無法病變標(biāo)記，軟件運(yùn)行異常等不良事件等處理：對(duì)臨床出現(xiàn)的不良事件，找出事件發(fā)生的原因，采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，隨訪至事件解決，并如實(shí)記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸；隨訪未緩解的不良事件：所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。五、統(tǒng)計(jì)分析樣本含量估計(jì)病例對(duì)照研究，大約納入2000例研究對(duì)象研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，連續(xù)型變量符合正態(tài)分布的以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比擬采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分衛(wèi)數(shù)M(P25,P75)表示，組間比擬采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類變量以個(gè)數(shù)，百分比(n,%)表示，組間比擬用X2檢驗(yàn)；六、研究相關(guān)倫理學(xué)倫理委員會(huì)審核本方案和書面知情同意書及與受試者直接相關(guān)的資料必須提交倫理委員會(huì)，獲得倫理委員會(huì)書面批準(zhǔn)前方可正式開展研究。研究者必須至少每年(如果適用)向倫理委員會(huì)提交研究年度報(bào)告。在研究中止和/或完成時(shí)，研究者必須書面通知倫理委員會(huì)；研究者必須及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告所有研究工作中發(fā)生的變化(如方案和/或知情同意數(shù)的修訂)，并且在未獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之前不得執(zhí)行這些變動(dòng)，除非是為了消除對(duì)受試者明顯且直接的風(fēng)險(xiǎn)而做出的變更。在發(fā)生這類情況時(shí)，將通知倫理委員會(huì)。知情同意獲得知情同意的程序研究者必須向受試者或其法定代理人提供易于理解的并且經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書，并給與受試者或其法定代理人充分的時(shí)間考慮本項(xiàng)研究，在從受試者獲得簽署的書面知情同意書之前，受試者不得入組。在受試者參與期間，將向受試者提供所有更新版本的知情同意書以及書面信息。知情同意書應(yīng)作為臨床試驗(yàn)的重要文檔保存?zhèn)洳椤Ｆ?、保密措施通過本工程研究的結(jié)果可能會(huì)在醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表，但是我們會(huì)按照法律的要求為患者的信息保密，除非應(yīng)相關(guān)法律要求，患者的個(gè)人信息不會(huì)被泄露。必要時(shí)，政府管理部門和醫(yī)院倫理委員會(huì)及其有關(guān)人員可以按規(guī)定查閱患者的資料。八、研究工程的預(yù)期進(jìn)度和完成日期2017年2017年第一季度：上海市第六人民醫(yī)院眼科已有DR數(shù)據(jù)庫，眼底彩色照相的預(yù)處理：圖像色彩標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理、光源均一度調(diào)整、圖像增強(qiáng)等。兩位醫(yī)生對(duì)圖像病變標(biāo)記并及相應(yīng)診療意見。2017年第二季度：根據(jù)國際公共糖尿病圖像數(shù)據(jù)庫和上海市第六人民醫(yī)院眼科已有DR數(shù)據(jù)庫，采用級(jí)聯(lián)深度卷積網(wǎng)絡(luò)與在線學(xué)習(xí)構(gòu)建圖像與病灶的映射模型，研發(fā)DR眼底圖像智能篩查與輔助診斷系統(tǒng)。2017年第三季度：門診及住院新病人糖尿病篩查采集眼底圖像，DR篩查及眼底彩色照相的預(yù)處理。依據(jù)醫(yī)生判讀及修正意見反應(yīng)，對(duì)眼底圖像病變〔微血管瘤、出血、滲出、血管異?！尺M(jìn)行在線學(xué)習(xí)，進(jìn)一步對(duì)DR診斷及分級(jí)，構(gòu)建糖尿病眼底圖像自動(dòng)篩查與輔助診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。2017年第四季度：門診及住院新病人糖尿病篩查眼底圖像，隨機(jī)抽取500張，完成糖尿病眼底圖像自動(dòng)篩查與輔助診斷系統(tǒng)進(jìn)行中期驗(yàn)證，預(yù)期定性診斷的敏感性和特異性分別到達(dá)90%和80%。2018年2018年第一季度：進(jìn)行隨機(jī)雙盲終期驗(yàn)證：從眼底圖像中隨機(jī)選取1000張，完成糖尿病眼底圖像自動(dòng)篩查與輔助診斷系統(tǒng)進(jìn)行終期驗(yàn)證，預(yù)期敏感性和特異性分別到達(dá)95%和85%。2018年第二季度：應(yīng)用開發(fā)完成的已有基于眼底彩色照相進(jìn)行解析和數(shù)據(jù)挖掘；實(shí)行整個(gè)工程標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)推廣應(yīng)用，建立一套行之有效、符合標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病篩查的體系和標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病患者DR的篩查監(jiān)測、動(dòng)態(tài)跟蹤、遠(yuǎn)程診療2018年第三季度：數(shù)據(jù)分析、文章撰寫及相關(guān)專利申請(qǐng)工作；2018年第四季度：文章投稿，工程驗(yàn)收。九、參考文獻(xiàn)Worldwidetrendsindiabetessince1980:apooledanalysisof751population-basedstudieswith4.4millionparticipants.NCDRiskFactorCollaboration(NCD-RisC).Lancet.2016Apr9;387(10027):1513-30.YauJW,RogersSL,KawasakiR,etal.Globalprevalenceandmajorriskfactorsofdiabeticretinopathy.[J].DiabetesCare,2012,35(3):556-64.中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組.我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)J].中華眼科雜志,2014,50(11).ZakiWMDW,ZulkifleyMA,HussainA,etal.Diabeticretinopathyassessment:Towardsanautomatedsystem[J].BiomedicalSignalProcessingandControl,2016,24:72-82.AlanDFleming,KeithAGoatman,SamPhilip,etal.Automaticdetectionofretinalanatomytoassistdiabeticretinopathyscreening,Phys.Med.Biol.2007,52:331-345.WilkinsonCP;FerrisFL3rd;KleinRE;LeePP;AgardhCD;DavisM;DillsD;KampikA;PararajasegaramR;VerdaguerJT;GlobalDiabeticRetinopathyProjectGroup.Proposedinternati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