一級親屬患肺癌的家族聚集性研究

一級親屬患肺癌的家族聚集性研究

肺癌已成為世界范圍內(nèi)的一個重要健康問題，每年產(chǎn)生大約100萬人死亡。但肺癌發(fā)病的原因尚未完全明了,一般認(rèn)為肺癌的發(fā)生是環(huán)境與遺傳因素相互作用的結(jié)果。四十多年前Tokuhata和Lilienfeld發(fā)現(xiàn)肺癌患者親屬中肺癌致死的人數(shù)高于對照組親屬,家族聚集現(xiàn)象是肺癌危險性的一個家族性成分。家族危險性表示為病例組較對照組更可能報告有肺癌的家族史。但關(guān)于肺癌家族聚集性的研究結(jié)果并不完全一致。本文收集2009年11月以前國內(nèi)外公開發(fā)表的肺癌家族聚集性的病例對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評價,從循證醫(yī)學(xué)的角度探討肺癌家族史作為肺癌發(fā)生危險因素的作用。1數(shù)據(jù)和方法1.1數(shù)據(jù)來源1.2搜索策略2結(jié)果3肺癌家族聚集性與肺癌遺傳組織關(guān)系現(xiàn)在已經(jīng)明確,肺癌是一種環(huán)境相關(guān)疾病,大約有90%的肺癌均與煙草的暴露有關(guān)。然而吸煙者中僅有10%-15%發(fā)生肺癌,而有10%-15%的肺癌發(fā)生于非吸煙者中。顯然,對肺癌致癌物的易感性存在個體差異,肺癌的發(fā)生并非完全由環(huán)境接觸因素所決定。肺癌家族聚集現(xiàn)象的存在提示遺傳易感性可能是一非環(huán)境接觸因素。某種疾病的家族聚集性是提示存在一個致病遺傳組分的第一個證據(jù)。本系統(tǒng)評價證實先證家系一級親屬患肺癌的風(fēng)險明顯增加,為對照組的1.88倍。但是不能單純的把1.88倍的肺癌發(fā)生風(fēng)險完全歸因于惡性腫瘤家族史,因為除了惡性腫瘤家族史外其他因素如共同的生活環(huán)境、家系結(jié)構(gòu)等在肺癌的發(fā)生中也可能起到了作用,而且在進(jìn)行病例對照研究時這些作用不太可能通過匹配的方法達(dá)到完全消除。另外在研究肺癌家族聚集性時吸煙是需要重點考慮的一個因素,因為吸煙在肺癌發(fā)生中的作用要大于肺癌家族史本身,因此在系統(tǒng)評價中我們對吸煙這個因素進(jìn)行了分層分析,非吸煙先證者一級親屬患肺癌的風(fēng)險是對照組的1.42倍;而吸煙先證者一級親屬患肺癌的風(fēng)險是對照組的1.73倍,較非吸煙者高。吸煙和家族史相互作用,使有雙重特質(zhì)的人群(家族史陽性的吸煙者)具有高度的肺癌風(fēng)險性。分層分析的結(jié)果顯示先證家系中雙親患肺癌的風(fēng)險性明顯增加,該分層分析的結(jié)果穩(wěn)定性較好,各研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性,同時每個病例只有一對雙親,不受家系結(jié)構(gòu)的影響;先證家系中兄弟姐妹患肺癌的風(fēng)險是對照組一級親屬的1.92倍,雖然該層次研究結(jié)果也不存在明顯異質(zhì)性,但其受家系結(jié)構(gòu)(不同家系中兄弟姐妹的個數(shù)不同)的影響較為嚴(yán)重,其結(jié)果的穩(wěn)定性可能受到一定的影響;女性和男性肺癌先證者一級親屬患肺癌的風(fēng)險性分別是對照組中女性和男性一級親屬的1.89倍和1.99倍。提示先證家系中男性親屬可能更容易受肺癌家族史的影響,但由于家系結(jié)構(gòu)的影響,其結(jié)果穩(wěn)定性也受到影響。在不考慮家系結(jié)構(gòu)對結(jié)果穩(wěn)定性影響的情況下,肺癌先證家系中男性親屬患肺癌的風(fēng)險性最高(為對照組的1.99倍),原因可能為肺癌先證家系中男性親屬吸煙者較多,該吸煙因素增加了患肺癌的風(fēng)險。分析肺癌家族聚集性的原因可能有以下幾種解釋:(1)造成肺癌危險的一個遺傳組分;(2)家族成員中共有的環(huán)境危險因素如吸煙等;(3)影響家族危險因素特征的家族結(jié)果(如家系大小和年齡構(gòu)成)在病例組和對照組不同。該研究對上述造成肺癌家族聚集性的原因進(jìn)行了分層分析,分析結(jié)果在平衡環(huán)境因素和家系結(jié)構(gòu)的影響后提示造成肺癌一個遺傳組分的存在。通過該項研究我們可以看到,除了環(huán)境接觸因素外遺傳因素在肺癌發(fā)生過程中起到了一定的作用,但遺傳因素是如何發(fā)生作用的呢?一般認(rèn)為,慢性病(如腫瘤)的遺傳屬于多基因遺傳,肺癌的遺傳并非肺癌的本身,而是個體對肺癌的遺傳易感性。它的遺傳方式并不符合孟德爾單基因遺傳的遺傳規(guī)律,而是屬于多基因遺傳(多因子遺傳),即多個微小效應(yīng)的基因,在某個或某些環(huán)境因子的作用下產(chǎn)生一個總效應(yīng)從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。但是,要想證實肺癌是一個遺傳性疾病最直接的證據(jù)是找出導(dǎo)致肺癌發(fā)生的突變基因。那么在肺癌的遺傳方式中是否存在一個決定肺癌遺傳的主基因呢?近來的一項研究發(fā)現(xiàn)肺癌中可能存在這樣的一個基因座,它在肺癌發(fā)生的遺傳因素中起了重要的作用,但還需要更多的研究結(jié)論予以證實。從病例對照研究的角度來看,進(jìn)行肺癌家族聚集性的研究存在一定的優(yōu)勢,該方面的研究基本可以消除回憶性偏倚。因為對研究人群進(jìn)行調(diào)查時,對于惡性腫瘤家族史有無的回答往往比較肯定,同時也可以查詢當(dāng)?shù)啬[瘤發(fā)病登記處的登記得以證實?；貞浶云惺怯绊懖±龑φ昭芯拷Y(jié)果的一個重要因素,該方面的研究基本消除了回憶性偏倚,使得系統(tǒng)評價的結(jié)論更為可靠。該系統(tǒng)評價也存在一定的缺陷,即未分層分析前各研究之間存在明顯的異質(zhì)性,盡管這種異質(zhì)性可以通過統(tǒng)計學(xué)方法加以修正,但是它對于結(jié)論的影響程度是很難估計的,而且研究之間的異質(zhì)性也不大可能通過因素調(diào)整達(dá)到完全消除。通過計算機(jī)檢索PubMed、CENTRAL、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)收集2009年11月以前國內(nèi)外公開發(fā)表的肺癌家族聚集性的病例對照研究。英文數(shù)據(jù)庫使用自由詞檢索,檢索詞包括:“l(fā)ungcancer”、“l(fā)ungneoplasm”、“neoplasmofthelung”;“risk”;“familyhistory”;“familialaggregation”。檢索語種為英語。中文數(shù)據(jù)庫使用關(guān)鍵詞檢索,檢索詞包括:“肺癌”、“家族聚集”、“家族史”。為盡量避免漏查文獻(xiàn),對所檢索文獻(xiàn)中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索,相關(guān)綜述、會議摘要都被檢索,以發(fā)現(xiàn)可能合格的研究。1.3肺癌病例對照研究(1)發(fā)表時間為2009年11月以前公開發(fā)表的文獻(xiàn);(2)研究類型為病例對照研究;(3)研究對象為病理證實或臨床診斷為肺癌患者;(4)各文獻(xiàn)研究設(shè)計及研究方法相似;(5)原文獻(xiàn)提供原始數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行OR值及95%CI計算;(6)暴露及各因素分層劃分標(biāo)準(zhǔn)基本相似。1.4排除標(biāo)準(zhǔn)(1)文獻(xiàn)質(zhì)量較差,未能提供原始數(shù)據(jù)用以計算OR值及95%CI者;(2)研究類型為非病例對照研究;(3)非中、英文文章。1.5納入研究的文獻(xiàn)篩選結(jié)果2位研究者獨立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文。由2位研究者交叉核對納入研究的試驗結(jié)果,對存在分歧的試驗通過討論或請教該領(lǐng)域的專家決定其是否納入,最終確定納入研究的文獻(xiàn)。提取納入文獻(xiàn)的題目、作者、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源、研究對象的基本情況以及各試驗研究的基本數(shù)據(jù)。1.6質(zhì)量控制對所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,參照病例對照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn),對重復(fù)報告、質(zhì)量較差、報道信息太少等無法利用的文獻(xiàn)予以剔除。1.7病例組和對照組的基本情況閱讀文獻(xiàn),按照系統(tǒng)評價要求整理數(shù)據(jù),建立數(shù)據(jù)庫,并核校數(shù)據(jù)。用優(yōu)勢比(oddsratio,OR)來分析肺癌家族史與肺癌發(fā)生的關(guān)系。所有統(tǒng)計分析用統(tǒng)計軟件RevManversion4.2完成,納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗,如納入研究結(jié)果不存在明顯的異質(zhì)性(P>0.05),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,如果存在異質(zhì)性(P<0.05),則用DerSimonian-Laird法隨機(jī)效應(yīng)模型分析,并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。采用倒漏斗圖來評價發(fā)表偏倚。2.1文獻(xiàn)基本情況納入本次分析的28篇文獻(xiàn)[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29]的基本情況(表1)。其中病例組16936例,對照組21741例,納入研究的每篇文獻(xiàn)均提供了病例組和對照組的原始數(shù)據(jù)。其中有13篇[2,4,5,9,10,11,12,14,15,16,17,21,24]文獻(xiàn)提供了先證家系中雙親患肺癌的情況(表2),研究結(jié)果間不存在明顯的異質(zhì)性(父親:χ2=7.71,P=0.81;母親:χ2=18.38,P=0.10);11篇[2,4,5,9,11,12,14,15,16,17,19]文獻(xiàn)提供了先證家系中兄弟姐妹患肺癌的情況(表2),研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性(χ2=13.76,P=0.18);13篇[2,4,5,9,11,12,16,17,18,21,22,24,26]文獻(xiàn)提供了非吸煙先證者一級親屬患肺癌的情況,研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(χ2=29.6,P=0.003);10篇[2,4,5,9,11,17,20,22,24,26]文獻(xiàn)提供了吸煙先證者一級親屬患肺癌的情況,研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性(χ2=4.91,P=0.84);14篇[2,5,8,11,12,13,15,19,20,21,22,23,25,26]文獻(xiàn)提供了女性肺癌先證者一級親屬患肺癌的情況,研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性(χ2=21.37,P=0.07);5篇文獻(xiàn)提供了男性肺癌先證者一級親屬患肺癌的情況,研究結(jié)果間不存在明顯異質(zhì)性(χ2=8.27,P=0.08)。2.2統(tǒng)計分析結(jié)果肺癌先證家系一級親屬患肺癌的風(fēng)險是對照家系一級親屬的1.88倍(OR=1.88,95%CI:1.66-2.12)。總體檢驗效應(yīng),Z=10.17(P<0.001)(圖1)。分層分析(表3)可見,先證家系的父親、母親及兄弟姐妹患肺癌的風(fēng)險分別是對照家系的1.62倍(P<0.001)、1.96倍(P<0.001)和1.92倍(P<0.001);吸煙和非吸煙先證者一級親屬患肺癌的風(fēng)