單分散聚乙二醇及其衍生物的合成829

單分散聚乙二醇及其衍生物的合成1、單分散康乙二醇及其衍生物的合成方法1.1單分散聚乙二醉的合成方法由于單分散的聚乙二醇在運(yùn)用廣泛且合成工作具有一定的挑戰(zhàn)性，近年來一直頗受業(yè)界的重視。目前以報(bào)道的單分散的長鏈聚乙二醇的合成路線主要有如下兩條(Scheme2-1):路線一路線一是使一份子縮乙二醇的末端連接保護(hù)基，另一分子縮乙二醇的兩個(gè)末端羥基均連接活化基團(tuán)，進(jìn)行縮合后得到產(chǎn)物。路線二是將一分自縮乙二醇的兩個(gè)末端羥基分別連接保護(hù)基與活化基團(tuán)，最后與縮乙二醇直接縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。根據(jù)己有文獻(xiàn)報(bào)道，常見的縮乙二醇的羥基活化基團(tuán)有如下幾種:路線一是使一份子縮乙二醇的末端連接保護(hù)基，另一分子縮乙二醇的兩個(gè)末端羥基均連接活化基團(tuán)，進(jìn)行縮合后得到產(chǎn)物。路線二是將一分自縮乙二醇的兩個(gè)末端羥基分別連接保護(hù)基與活化基團(tuán)，最后與縮乙二醇直接縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。根據(jù)己有文獻(xiàn)報(bào)道，常見的縮乙二醇的羥基活化基團(tuán)有如下幾種:1.1.1對甲苯磺?；鶠榛罨鶊F(tuán)KimbrlyM30等嘗試使用對甲苯磺?；鶠榛罨鶊F(tuán)，此方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)雜質(zhì)較少，原料與產(chǎn)物極性相差很大，容易通過打漿純化產(chǎn)物;此方法的主要缺點(diǎn)在于堿的用量過大，反應(yīng)過程中需要控溫，大規(guī)模生產(chǎn)不夠經(jīng)濟(jì)(Scheme2-2)。1.1.2甲烷磺酰基為活化基團(tuán)Altenbger3嘗試使用甲磺?；鶠槟┒溯p基的活化基團(tuán)，此方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于原料與甲磺酞氯反應(yīng)迅速;此方法的主要缺點(diǎn)在于反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，只能通過柱層析純化，且由于該反應(yīng)的雜質(zhì)與產(chǎn)物極性相近，即使通過柱層析純化其產(chǎn)物純度也無法讓人滿意，此外甲磺酰氯的購買較為困難，這也限制了此方法在工業(yè)生產(chǎn)的應(yīng)用(Scheme2-3)。1.1.3鹵素為活化基團(tuán)Budern32等人嘗試使用氯為末端羥基的活化基團(tuán)，此方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于操作簡單，原料價(jià)格低廉;該方法的主要缺點(diǎn)為SOCI2酸性較強(qiáng)，反應(yīng)雜質(zhì)較多，且只能通過柱層析純化產(chǎn)物，大規(guī)模生產(chǎn)較為困難(Scheme2-4)根據(jù)己有文獻(xiàn)報(bào)道，常見的縮乙二醇的輕基活化基團(tuán)有如下幾種:1.1.4三甲基苯基為保護(hù)基團(tuán)FM.Manger33等嘗試用三苯基甲基保護(hù)末端羥基，此方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于三苯基甲基脫除較為容易，反應(yīng)條件也較為溫和。該方法的主要缺點(diǎn)在于反應(yīng)時(shí)間長、原子經(jīng)濟(jì)性低、產(chǎn)品純度較差(Scheme2-5)。1.1.5、2-氯甲基萘為保護(hù)基團(tuán)MSchaepns等嘗試用核普5’一羥基保護(hù)末端羥基，2-氯甲基萘是一種在化學(xué)合成中廣泛使用的羥基保護(hù)基，本方法中使用的2-氯甲基)萘高達(dá)10eq，且該方法使用DMF為溶劑，后處理時(shí)溶劑去除非常困難;故該保護(hù)基方法產(chǎn)率不高且原子經(jīng)濟(jì)性較低(Scheme2-6)。1.1.6芐基為保護(hù)基團(tuán)Beadle等嘗試用節(jié)基保護(hù)末端羥基，此方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)產(chǎn)率較高，芐基脫除容易且雜質(zhì)較少;原料價(jià)廉易得此路線的主要缺點(diǎn)時(shí)BnBr刺激性與毒性較大，生產(chǎn)時(shí)對操作人員危害大，產(chǎn)物沸點(diǎn)高，必須通過高溫減壓蒸餾純化，操作較為復(fù)雜(Scheme2-7)。2、路線選擇及可行性分析2.1單分散聚乙二醇合成的路線選擇與可行性分析聚乙二醇己經(jīng)被運(yùn)用在醫(yī)藥、材料、化工等多個(gè)領(lǐng)域，目前市場上供應(yīng)的聚乙二醇類化合物大都是由大量乙二醇聚合而成的聚合物，這類聚乙二醇類化合物分子量并不確定，而是分布在一定區(qū)間內(nèi)，由于其分子量較為分散，時(shí)機(jī)運(yùn)用時(shí)會對其修飾的化合物定量帶來困難。此外聚乙二醇類化合物由于結(jié)構(gòu)類似分離純化極為困難，故而設(shè)計(jì)一種單分散聚乙二醇的合成方法就變得尤為重要。單分散聚乙二醇由于分子量確定，無法通過聚合反應(yīng)得到產(chǎn)物，必須通過基礎(chǔ)的聚乙二醇片段加以適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)方可獲得。目前單分散聚乙二醇類合成較為困難，文獻(xiàn)報(bào)道較少且文獻(xiàn)重現(xiàn)性較差，市場上所售的單分散聚乙二醇價(jià)格也極其昂貴?；谏鲜鲈颍O(shè)計(jì)一種經(jīng)濟(jì)高效的單分散聚乙二醇合成方法，可以提供質(zhì)量更高價(jià)格更低廉的單分散聚乙二醇產(chǎn)品。本文依據(jù)現(xiàn)行文獻(xiàn)的報(bào)導(dǎo)進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)與優(yōu)化，并進(jìn)行放大生產(chǎn)后總結(jié)出兩條合成路線。在合成策略一(Scheme2-8)，先將一份子四甘醇連接保護(hù)基，再將連接保護(hù)基的四甘醇的另一端羥基連接活化基，隨后后再將兩分子分別連接保護(hù)基與活化基的四甘醇與一份子四甘醇縮合，最后將縮合后產(chǎn)物脫去保護(hù)基得十二甘醇。該路線中縮合反應(yīng)的產(chǎn)率較低，對整條路線的產(chǎn)率影響較大，故而舍棄。2、路線選擇及可行性分析2.1單分散聚乙二醇合成的路線選擇與可行性分析聚乙二醇己經(jīng)被運(yùn)用在醫(yī)藥、材料、化工等多個(gè)領(lǐng)域，目前市場上供應(yīng)的聚乙二醇類化合物大都是由大量乙二醇聚合而成的聚合物，這類聚乙二醇類化合物分子量并不確定，而是分布在一定區(qū)間內(nèi)，由于其分子量較為分散，時(shí)機(jī)運(yùn)用時(shí)會對其修飾的化合物定量帶來困難。此外聚乙二醇類化合物由于結(jié)構(gòu)類似分離純化極為困難，故而設(shè)計(jì)一種單分散聚乙二醇的合成方法就變得尤為重要。單分散聚乙二醇由于分子量確定，無法通過聚合反應(yīng)得到產(chǎn)物，必須通過基礎(chǔ)的聚乙二醇片段加以適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)方可獲得。目前單分散聚乙二醇類合成較為困難，文獻(xiàn)報(bào)道較少且文獻(xiàn)重現(xiàn)性較差，市場上所售的單分散聚乙二醇價(jià)格也極其昂貴?；谏鲜鲈颍O(shè)計(jì)一種經(jīng)濟(jì)高效的單分散聚乙二醇合成方法，可以提供質(zhì)量更高價(jià)格更低廉的單分散聚乙二醇產(chǎn)品。本文依據(jù)現(xiàn)行文獻(xiàn)的報(bào)導(dǎo)進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)與優(yōu)化，并進(jìn)行放大生產(chǎn)后總結(jié)出兩條合成路線。在合成策略(Scheme2-8)，先將一份子四甘醇連接保護(hù)基，再將連接保護(hù)基的四甘醇的另一端經(jīng)基連接活化基，隨后后再將兩分子分別連接保護(hù)基與活化基的四甘醇與一份子四甘醇縮合，最后將縮合后產(chǎn)物脫去保護(hù)基得十二甘醇。該路線中縮合反應(yīng)的產(chǎn)率較低，對整條路線的產(chǎn)率影響較大，故而舍棄。合成策略二(Scheme2-9)，以四甘醇為原料，分別將四甘醇連接保護(hù)基與活化基，隨后將兩分子連接保護(hù)基的四甘醇與一分子連接活化基的四甘醇縮合，縮合產(chǎn)物脫去保護(hù)基后得十二甘醇。該策略在使用多種保護(hù)基與活化基的產(chǎn)率均高于策略一，故最終采用該合成策略。合成策略三(Scheme2-10)，先以四甘醇為原料，將四甘醇連接保護(hù)基，再以六甘醇為原料，將六甘醇鏈接活化基，隨后將兩分子連接保護(hù)基的四甘醇與一分子連接活化基的六甘醇縮合，縮合產(chǎn)物脫去保護(hù)基后得十二甘醇。該策略雖然產(chǎn)率較高，但由于六甘醇價(jià)格本身就較為昂貴，故經(jīng)濟(jì)性遠(yuǎn)不如策略二。路線一(SchemeZ-11)，以四甘醇為原料，叔丁基二甲基硅基為保護(hù)基，甲烷磺酞基為活化基。該路線主要缺點(diǎn)在于:1.TBS結(jié)構(gòu)沒有紫外吸收，純度監(jiān)測比較困難;2.縮合反應(yīng)經(jīng)過多次優(yōu)化產(chǎn)率仍然較低，嚴(yán)重影響總產(chǎn)率。路線二(Scheme2-12)，以四甘醇為原料，三苯基甲基為保護(hù)基，甲烷磺?；鶠榛罨?。該路線主要缺點(diǎn)在于:1.三苯基甲基分子量較大，作為保護(hù)基原子經(jīng)濟(jì)性較低。2.脫去保護(hù)基后，體系中殘留的三苯基甲醇去除有一定的困難，對該部反應(yīng)的產(chǎn)率與產(chǎn)品質(zhì)量影響較大。路線三(Scheme2-13)，以四甘醇為原料，節(jié)基為保護(hù)基，甲烷磺酞基為活化基。以節(jié)基為保護(hù)基優(yōu)勢顯著:1.節(jié)基脫去后的體系中殘留物為甲苯，減壓即可蒸除。2.節(jié)基分子量較小，單節(jié)基保護(hù)的四甘醇可減壓蒸餾純化，簡化的純化操作，提高了中間體質(zhì)量。該路線主要缺點(diǎn)在于:1.甲烷磺酞基的活性較弱，嘗試多種縮合條件后反應(yīng)產(chǎn)率仍然較低。2.節(jié)基結(jié)構(gòu)需通過Pd/C加氫的方式脫去，大規(guī)模生產(chǎn)的成本高于前兩條路線，此外大規(guī)模的Pd/C加氫也有一定的危險(xiǎn)性，操作時(shí)需格外注意。路線四((Scheme2-14)，針對路線三的不足，以四甘醇為原料，節(jié)基為保護(hù)基，活化基選用活性更高的對甲苯磺酞基。以對甲苯磺酞基為活化