應(yīng)激反應(yīng)與疾病

第七章應(yīng)激反應(yīng)與疾病病理生理學(xué)教研室

郭曉華第一節(jié)穩(wěn)態(tài)、穩(wěn)態(tài)應(yīng)變與應(yīng)激反應(yīng)概論1.穩(wěn)態(tài)（homeostasis）：在多種調(diào)節(jié)機(jī)制的作用下，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)、各組織細(xì)胞及整體的功能與代謝保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)。Theabilityofanorganismtomaintainthevariablesoftheinternalenvironmentinthebestpossiblestableorsteadystatecondition.輕松維持的平衡Easilyobtainedbalance2.穩(wěn)態(tài)應(yīng)變（allostasis）：機(jī)體為適應(yīng)環(huán)境變化和挑戰(zhàn)而產(chǎn)生激素（如糖皮質(zhì)激素，腎上腺素）和其他介質(zhì)（如細(xì)胞因子）的能力，意味著機(jī)體的整體穩(wěn)定性依靠機(jī)體的改變來實(shí)現(xiàn)。Allostasisistheprocessofachievingstability,orhomeostasis,throughphysiologicalorbehavioralchange.(maintainingstabilitythroughchanges).經(jīng)過改變實(shí)現(xiàn)平衡

STRESSStressisyourresponseasyouattempttomaketheadjustment.應(yīng)激反應(yīng)概論應(yīng)激（stress）：機(jī)體對難以應(yīng)付的或認(rèn)為難以應(yīng)付的內(nèi)、外環(huán)境或社會心理因素刺激所產(chǎn)生的全身性適應(yīng)反應(yīng)。Astateoftension!Difficulttodefine!Stress：Thecollectivephysiologicalandemotionalresponsestoanystimulusthatdisturbsanindividual’shomeostasis.壓力下的失衡狀態(tài)Imbalance（一）、應(yīng)激反應(yīng)的傳統(tǒng)概念機(jī)體在受到內(nèi)外環(huán)境因素及社會、心理因素刺激時(shí)所出現(xiàn)的非特異性全身適應(yīng)性反應(yīng)。

心跳加快、BP↑、

支氣管擴(kuò)張、肌肉緊張、胃腸松弛分解代謝↑、血糖↑、負(fù)氮平衡血漿急性期反應(yīng)蛋白↑（一）概念

應(yīng)激原持續(xù)作用于機(jī)體，應(yīng)激表現(xiàn)為動態(tài)的連續(xù)過程，并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。

腎上腺是一個(gè)關(guān)鍵器官。

（二）、普遍適應(yīng)綜合征與穩(wěn)態(tài)應(yīng)變（generaladaptationsyndrome,GAS）警覺期(alarmstage)

抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)（1）機(jī)體防御機(jī)制快速動員（2）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主（1）腎上腺皮質(zhì)激素增多為主（2）對特定應(yīng)激原的抵抗程度增強(qiáng)（1）雖腎上腺皮質(zhì)激素增高，但GC受體數(shù)量和親和力均下降（2）出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)疾病的表現(xiàn)三個(gè)階段是一個(gè)連續(xù)過程上述三個(gè)階段并不一定都依次出現(xiàn)

多數(shù)應(yīng)激只引起第一、第二期的變化，只有少數(shù)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)才進(jìn)入第三期。應(yīng)激對健康的作用是雙重的

適當(dāng)應(yīng)激——?jiǎng)訂T機(jī)體的非特異適應(yīng)系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)能力

應(yīng)激過強(qiáng)、過久——導(dǎo)致不同程度的軀體、心理障礙（三）、應(yīng)激反應(yīng)的現(xiàn)代概念

機(jī)體對難以應(yīng)付的或認(rèn)為難以應(yīng)付的內(nèi)外環(huán)境或社會心理因素刺激所產(chǎn)生的全身適應(yīng)性反應(yīng)。良性應(yīng)激(eustress)劣性應(yīng)激(distress)?PreparingforHolidays?

MakingaterrificimpressionatajobinterviewDivorceDeathLosingajob一定強(qiáng)度、個(gè)體差異（四）、應(yīng)激原（stressor）（一）概念能夠引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激因素被稱為應(yīng)激原。（二）種類1、外環(huán)境因素2、內(nèi)環(huán)境因素3、心理、社會因素溫度劇變、射線、噪聲、低氧、創(chuàng)傷等血液成分改變、心功能低下、心律失常、性壓抑等STRESSORSStressorsarethemultitudeofdailyoccurrencesthatcalluponyoutoadapt.

第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的分子基礎(chǔ)一、激素、神經(jīng)遞質(zhì)與細(xì)胞因子（一）、兒茶酚胺①腦：增加血流，促進(jìn)糖代謝；②心血管系統(tǒng)：心率增快，心肌收縮力增強(qiáng)和外周阻力增加，從而提高心輸出量和血壓；③呼吸系統(tǒng)：兒茶酚胺引起支氣管擴(kuò)張，有利于改善肺泡通氣；兒茶酚胺對機(jī)體的作用④肌肉：交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮時(shí)，皮膚、腹腔內(nèi)臟及腎等血管收縮，而腦血管口徑無明顯變化，冠狀動脈和骨骼肌血管擴(kuò)張；⑤糖、脂肪代謝：兒茶酚胺通過促進(jìn)胰高血糖素分泌及抑制胰島素分泌而促進(jìn)脂質(zhì)動員及糖原分解；⑥胃腸道和泌尿系統(tǒng)：抑制蛋白合成，抑制平滑肌收縮，增加腎素釋放，促進(jìn)胃腸括約肌收縮；○皮膚：減少血流。7受體生理功能α1促進(jìn)肝糖原分解；平滑肌收縮（血管，泌尿生殖）α2平滑肌舒張（胃腸道）；平滑肌收縮（部分毛細(xì)血管）；抑制脂肪分解、腎素釋放、血小板凝集與胰島素分泌；反饋抑制突觸前膜去甲腎上腺素的釋放β1促進(jìn)脂肪分解、心肌收縮（增加心率，增強(qiáng)心肌收縮力）β2促進(jìn)肝糖異生；促進(jìn)肝糖原、肌糖原分解；促進(jìn)胰高血糖素、腎素分泌；舒張平滑?。ㄖ夤?，血管，泌尿生殖，胃腸道）表7-2α腎上腺素能受體和β腎上腺素能受體的生理功能對機(jī)體的不利影響

(1)導(dǎo)致情緒反應(yīng)及行為改變。(2)腹腔內(nèi)臟血管的持續(xù)收縮可導(dǎo)致內(nèi)臟器官缺血。(3)外周小血管的長期收縮可使血壓升高。(4)增加血液粘滯度，促進(jìn)血栓形成。⑸心率增快，心肌耗氧量增加，導(dǎo)致心肌缺血。（二）、皮質(zhì)醇GC提高機(jī)體適應(yīng)能力的機(jī)制：（1）維持正常血壓及血管對兒茶酚胺的反應(yīng)性；（2）促進(jìn)蛋白質(zhì)分解和糖原異生；增加軀體外周脂質(zhì)分解，促進(jìn)面部軀干脂肪合成；（3）抑制Th1細(xì)胞免疫，增強(qiáng)Th2體液免疫；（4）抑制促炎介質(zhì)的生成、釋放和激活。（5）促進(jìn)胃液分泌受影響的功能生物學(xué)效應(yīng)碳水化合物減少外周對糖的攝取利用；促進(jìn)肝臟糖異生。蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)肝臟的蛋白合成；抑制肌肉、淋巴組織、皮膚、骨骼等組織的蛋白合成；增加血漿中的氨基酸水平。炎癥高水平的皮質(zhì)醇抑制炎性反應(yīng)（抑制多種生長因子和細(xì)胞因子的促炎活性），但是長期服用皮質(zhì)醇可導(dǎo)致病人對糖皮質(zhì)激素耐受，增加病人對感染和自身免疫疾病的敏感性；慢性應(yīng)激反應(yīng)時(shí)皮質(zhì)醇可能通過影響糖代謝與脂代謝促進(jìn)自由基產(chǎn)生而增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)。脂肪代謝增加軀體外周脂質(zhì)分解，促進(jìn)面部軀干脂肪合成。免疫學(xué)效應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)抑制Th1細(xì)胞免疫，增強(qiáng)Th2體液免疫。消化功能促進(jìn)胃液分泌結(jié)締組織抑制纖維母細(xì)胞增生，影響傷口愈合心血管系統(tǒng)維持正常血壓；保證血管對兒茶酚胺的反應(yīng)性。骨組織抑制骨形成表7-4皮質(zhì)醇的主要生物學(xué)功能GC對機(jī)體的不利影響(1)抑制免疫反應(yīng)(2)抑制生長發(fā)育

(3)抑制性腺軸

(4)抑制甲狀腺軸

(5)行為改變（三）、內(nèi)啡肽和腦啡肽從垂體中分離出的內(nèi)啡肽,以及從腎上腺髓質(zhì)分泌的腦啡肽，它們都屬于內(nèi)源性阿片肽，是機(jī)體抗痛系統(tǒng)的組成部分，具有生理意義。當(dāng)機(jī)體有傷痛刺激時(shí)，內(nèi)源性阿片肽被釋放出來作用于外周感覺神經(jīng)上的阿片受體以對抗疼痛。內(nèi)腓肽也被稱之為“快感荷爾蒙”或“年輕荷爾蒙”。（四）、催乳素（五）、睪酮（六）、細(xì)胞因子二、急性期蛋白感染、炎癥、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等應(yīng)激原均能引起人和動物血清中某些蛋白質(zhì)迅速升高。這種反應(yīng)稱為急性期反應(yīng)（acutephaseresponse,APR），這些蛋白質(zhì)被稱為急性期反應(yīng)蛋白（acutephaseprotein,APP）。少數(shù)蛋白質(zhì)在APR時(shí)反而減少，如白蛋白，前白蛋白，運(yùn)鐵蛋白等，稱為負(fù)APP。

APP的生物學(xué)功能

啟動迅速的機(jī)體防御機(jī)制（1）抑制蛋白酶（2）清除異物和壞死組織（3）抗感染、抗損傷（4）結(jié)合、運(yùn)輸功能生物學(xué)功能清除異物和壞死物質(zhì)抑制蛋白酶抗感染、抗損傷結(jié)合、運(yùn)輸功能應(yīng)激反應(yīng)(stressresponse,SR)應(yīng)激蛋白(stressproteins,SP)非分泌型蛋白三、熱休克蛋白（heatshockproteins,HSP）熱休克蛋白是指細(xì)胞在高溫（熱休克）或其他應(yīng)激原作用下所誘導(dǎo)生成或合成增加的一組蛋白質(zhì)。（一）HSP的生物學(xué)特點(diǎn)（1）誘導(dǎo)的非特異性（2）存在的廣泛性（3）結(jié)構(gòu)的保守性（二）HSP的生物學(xué)功能幫助蛋白質(zhì)的折疊(folding)、移位(translocation)、復(fù)性(renaturation)

和降解(degradation)——分子伴娘(molecularchaperone)功能.HSPOtherproteins（三）HSP表達(dá)的調(diào)節(jié)熱休克轉(zhuǎn)錄因子（heatshocktranscriptionfactor，HSF）熱休克元件（heatshockelement，HSE）HSP原來與HSF結(jié)合的HSP在應(yīng)激時(shí)履行功能，釋放了磷酸化HSF，HSF形成三聚體，進(jìn)入細(xì)胞核，與HSE結(jié)合，HSP基因轉(zhuǎn)錄。四、自由基當(dāng)各種刺激因素導(dǎo)致活性氧簇和活性氮自由基產(chǎn)生過多或抗氧化防御系統(tǒng)功能降低，體內(nèi)自由基增多，引發(fā)組織細(xì)胞氧化損傷，為氧化應(yīng)激。神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等應(yīng)激相關(guān)疾病與之有關(guān)。

五、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成、折疊與分泌的重要細(xì)胞器。高溫、缺氧、缺血再灌注損傷、氧化應(yīng)激、病毒感染等因素均可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔堆積而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可觸發(fā)炎癥因子和ROS產(chǎn)生、激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡途徑。第三節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)（一）藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（LC/NE軸）1.結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

藍(lán)斑（中樞位點(diǎn)）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)情緒、認(rèn)知和行為功能變化杏仁體、海馬、邊緣中腦區(qū)、邊緣皮質(zhì)應(yīng)激興奮、警覺、緊張、焦慮中樞效應(yīng)

外周效應(yīng)

腎上腺素

交感神經(jīng)興奮

腎上腺髓質(zhì)興奮去甲腎上腺素2.應(yīng)激時(shí)的基本效應(yīng)腦橋藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元

下丘腦室旁核神經(jīng)元上的α-腎上腺素能受體

CRH釋放增多

啟動HPA軸（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）

1.結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

下丘腦的室旁核（PVN）

腺垂體 腎上腺皮質(zhì)2.應(yīng)激時(shí)HPA軸興奮的基本效應(yīng)應(yīng)激中樞效應(yīng)

外周效應(yīng)

GC↑CRH↑正常：25~37mg/d應(yīng)激：100mg/d抑郁、焦慮及厭食等情緒行為改變

ACTH↑二、急性期反應(yīng)在應(yīng)激原作用下，機(jī)體產(chǎn)生急性期反應(yīng)，出現(xiàn)體溫升高、分解代謝增強(qiáng)、血糖增高、負(fù)氮平衡及血漿中急性期反應(yīng)蛋白增多。

其中C-反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣A蛋白在急性炎癥時(shí)增加的程度可高達(dá)正常時(shí)的1000倍以上。（一）代謝變化應(yīng)激時(shí)，機(jī)體物質(zhì)代謝變化表現(xiàn)為高代謝率（分解代謝增強(qiáng)，合成代謝減弱）。

三、機(jī)體代謝和功能變化應(yīng)激原

交感－腎上腺髓質(zhì)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)

胰島素分泌↓促糖異生促蛋白分解兒茶酚胺↑

糖皮質(zhì)激素

胰高血糖素↑生長激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑負(fù)氮平衡應(yīng)激性高血糖應(yīng)激性糖尿血漿脂肪酸及酮體↑圖6-2應(yīng)激時(shí)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝變化（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能變化

應(yīng)激反應(yīng)時(shí)適度興奮有助于維持良好的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力和情緒

過度興奮則出現(xiàn)焦慮、抑郁甚至自殺傾向。

（三）免疫系統(tǒng)

急性應(yīng)激時(shí)，機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)常有增加持續(xù)強(qiáng)烈的應(yīng)激將導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

因子基本作用具體效應(yīng)糖皮質(zhì)激素抑制抗體、細(xì)胞因子的生成，NK細(xì)胞活性兒茶酚胺抑制淋巴細(xì)胞增殖β-內(nèi)啡肽增強(qiáng)/抑制抗體生成，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的活性加壓素增強(qiáng)T細(xì)胞增殖ACTH增強(qiáng)/抑制抗體、細(xì)胞因子的生成、NK、巨噬細(xì)胞的活性GH增強(qiáng)抗體生成，巨噬細(xì)胞激活男性素抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化雌激素增強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化CRH增強(qiáng)細(xì)胞因子生成神經(jīng)內(nèi)分泌激素對免疫功能的影響

（四）心血管系統(tǒng)功能變化主要由交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)：心率↑，心肌收縮力↑，CO↑，BP↑，血液重分布應(yīng)激與心血管疾病

1、高血壓、冠心病2、應(yīng)激性心律失常和應(yīng)激性心臟病胃腸運(yùn)動改變慢性應(yīng)激典型變化：食欲減退部分病例：食欲增加應(yīng)激（五）消化系統(tǒng)功能變化（六）血液系統(tǒng)功能變化

急性應(yīng)激：血小板↑、WBC↑、凝血因子↑慢性應(yīng)激：貧血（七）泌尿生殖系統(tǒng)功能變化

1.泌尿系統(tǒng)腎小球?yàn)V過減少，水、鈉重吸收增多，導(dǎo)致尿量減少、尿鈉排出減少2.生殖系統(tǒng)性激素分泌減少，性功能減退，月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)

第四節(jié)應(yīng)激反應(yīng)與疾病應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激相關(guān)性軀體疾病應(yīng)激相關(guān)性心理、精神障礙一、應(yīng)激性潰瘍1.概念機(jī)體遭受各類強(qiáng)烈應(yīng)激原（特別是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)和危重病并發(fā)休克等）刺激狀態(tài)下出現(xiàn)的胃、十二指腸黏膜的急性病變，主要病理改變?yōu)轲つさ拿訝€、潰瘍和出血等，潰瘍可單發(fā)可多發(fā)，較深者可出現(xiàn)穿孔。

2、發(fā)生機(jī)制（1）粘膜缺血（2）胃黏膜防御功能降低（2）其他因素CA↑——內(nèi)臟血流減少——胃腸黏膜缺血——上皮細(xì)胞能量不足——碳酸氫鹽和粘液不足——胃黏膜屏障破壞——H+從胃腔順濃度進(jìn)入黏膜;

黏膜血流量減少，不能及時(shí)將H+運(yùn)走——H+積聚在黏膜——損傷①在胃黏膜缺血的情況下十二指腸中的膽汁逆流可損傷黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高；②胃缺血再灌注損傷引發(fā)大量氧自由基；褪黑素分泌減少和紊亂。①GC分泌增多，使蛋白質(zhì)的分解大于合成，胃上皮細(xì)胞更新減慢，再生能力降低；②胃黏膜合成前列腺素減少，使其對胃黏膜的保護(hù)作用減弱；二、應(yīng)激相關(guān)軀體疾病

1、應(yīng)激相關(guān)性心血管疾病高血壓、冠心病、急性心肌缺血和心律失常2、應(yīng)激相關(guān)性內(nèi)分泌功能障礙

兒童生長發(fā)育障礙、性腺軸紊亂、糖尿病3、應(yīng)激相關(guān)性免疫功能障礙

自身免疫病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

免疫抑制三、應(yīng)激相關(guān)性心理、精神障礙1、急性應(yīng)激障礙2、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙3、適應(yīng)障礙

在伊拉克戰(zhàn)爭之初，美國101空降師在科威特北部的營地遭人襲擊，事后調(diào)查是一名美軍中士投擲了3顆手榴彈，造成一名士兵炸死，另有15人受傷。在初期的進(jìn)攻受挫后，美英聯(lián)軍方面曾宣布伊拉克戰(zhàn)爭無限期延長。得知這一消息，很多美英士兵出現(xiàn)了異常情