免疫及兒童原發(fā)性免疫缺陷病

兒童免疫特點(diǎn)

及原發(fā)性免疫缺陷病1整理ppt內(nèi)容免疫系統(tǒng)組成及功能嬰幼兒免疫系統(tǒng)特點(diǎn)原發(fā)性免疫缺陷病分類表現(xiàn)幾種常見的原發(fā)性免疫缺陷病2整理ppt免疫系統(tǒng)的作用生理性反應(yīng)（有益）病理性反應(yīng)（有害）免疫防御清除病原體及其他抗原感染或免疫缺陷病炎性反應(yīng)綜合癥免疫自穩(wěn)清除活化、損傷或衰老細(xì)胞過(guò)敏及自身免疫病免疫監(jiān)視清除突變或畸形的惡性細(xì)胞惡性腫瘤機(jī)體對(duì)“自己〞和“異己〔非己〕〞識(shí)別、應(yīng)答過(guò)程中所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)的總和，排除“非己〞，正常情況下是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理性防御功能3整理ppt人體的免疫概念圖第一道防線組成：皮膚和粘膜功能：阻擋、殺菌和清掃第二道防線組成：吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體、殺菌物質(zhì)功能：吞噬和殺菌，遞呈抗原第三道防線組成：淋巴細(xì)胞和免疫分子〔細(xì)胞及體液免疫〕功能：抗原淋巴細(xì)胞抗體非特異性免疫特異性免疫人體的免疫〔固有免疫〕〔適應(yīng)性免疫〕〔免疫反響〕4整理ppt免疫細(xì)胞的組成固有免疫細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞適應(yīng)性免疫細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞T細(xì)胞〔CD3〕TH(CD4)Ts(CD8)TH1(γIFN)—細(xì)胞免疫〔CD8\NK分化〕TH2(IL-4)—體液免疫〔B細(xì)胞分化〕B細(xì)胞〔CD19/CD20〕NK細(xì)胞〔CD16/CD56〕淋巴細(xì)胞TH17(IL-17)Treg(CD25Foxp3+)5整理ppt免疫活化通路6整理ppt兒童固有免疫特點(diǎn)1.新生兒皮膚薄嫩，屏障作用(Barrierfunction)差。2.新生兒及嬰兒腸壁通透性(wallofintestinespermeability)高，胃酸(Gastricacid)少，殺菌力(Sterilizeforce)弱。3.嬰幼兒吞噬細(xì)胞吞噬功能不成熟，調(diào)理素低4.血清補(bǔ)體(Serumcomplement)含量較低。

7整理ppt兒童特異性免疫特點(diǎn)-細(xì)胞免疫1.T細(xì)胞已發(fā)育，無(wú)記憶T細(xì)胞2.CD4/CD8比值高，TH2占優(yōu)勢(shì)3.細(xì)胞因子表達(dá)量低于成人胎兒T細(xì)胞數(shù)量少，Th1抑制，因而對(duì)宮內(nèi)病毒感染〔Intrauterinevirus〕如CMV不能產(chǎn)生足夠的免疫力，可造成胎兒長(zhǎng)期帶病毒現(xiàn)象。

8整理ppt兒童特異性免疫特點(diǎn)-體液免疫IgG：血液中含量最高，惟一能夠通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒的Ig，刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體是IgG。6-7歲達(dá)成人水平。IgM：分子量最大的Ig，最早出現(xiàn)的Ig。1歲達(dá)成人75%。IgA：參與黏膜局部免疫，嬰兒可從母體初乳中獲取。12歲達(dá)成人水平。IgE：為親細(xì)胞抗體，可引發(fā)I型超敏反響。IgD：含量低，7歲達(dá)成人水平。9整理ppt小兒特異性免疫

體液免疫特點(diǎn)10整理ppt原發(fā)性免疫缺陷病概述基因缺陷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能損害的疾病150種PID遺傳因素:基因突變或缺失〔140種〕發(fā)病率>1:5000〔中國(guó)約3000人/年〕感染、過(guò)敏、自身免疫病、腫瘤11整理ppt分類2021年6月免疫學(xué)會(huì)國(guó)際聯(lián)合會(huì)的原發(fā)性免疫缺陷專家委員會(huì)將該類疾病分為8類T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷抗體為主的缺陷其他已明確的免疫缺陷綜合征免疫失調(diào)性疾病吞噬細(xì)胞數(shù)量、功能，或數(shù)量加功能的先天性缺陷天然免疫缺陷自身炎癥性疾病補(bǔ)體缺陷NotarangeloLD,etal.Primaryimmunodeficiencies:2021update.JAllergyClinImmunol2021,124:1161-78.12整理ppt50%18%2%抗體補(bǔ)體吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞免疫10%聯(lián)合免疫缺陷20%13整理ppt病癥反復(fù)感染感染起病發(fā)生的年齡40％于1歲以內(nèi)，1～5歲占40％，6～16歲占15％，僅5％發(fā)病于成人T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后6～12個(gè)月才發(fā)生感染成人期發(fā)病者多為普通變異型免疫缺陷病

14整理ppt感染的部位以呼吸道最常見；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。細(xì)胞免疫缺陷易發(fā)生病毒、胞內(nèi)菌、真菌和原蟲感染吞噬細(xì)胞、體液免疫、補(bǔ)體成分缺陷易于發(fā)生化膿性細(xì)菌感染常呈時(shí)機(jī)感染，弱毒菌株多：表皮葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、隱球菌，或巨細(xì)胞病毒、EB病毒等感染的過(guò)程：反復(fù)、持續(xù)、嚴(yán)重易于患腫瘤和自身免疫性疾病多數(shù)有明確家族史15整理ppt體檢無(wú)異常不能排除免疫缺陷尋找:一般外表、體重和總的健康狀況毛發(fā)與皮膚〔濕疹瘢痕紫癜擴(kuò)張〕畸形〔面部、心血管〕牙齦炎、齲齒和竇炎扁桃體、胸腺、淋巴結(jié)、脾缺如或腫大關(guān)節(jié)炎、共濟(jì)失調(diào)和神經(jīng)缺陷體征16整理ppt疾病特異的皮膚表現(xiàn)濕疹和瘀斑–濕疹血小板減少伴免疫缺陷WAS毛細(xì)血管擴(kuò)張–共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征眼皮膚白化病–Chediak-Higashi皮肌炎樣皮疹–X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥慢性皮炎–高IgE綜合征〔非高IgE血癥〕全身性軟疣和念珠菌病–T細(xì)胞缺陷17整理ppt實(shí)驗(yàn)室檢查初篩、進(jìn)一步檢查、特殊/研究性試驗(yàn)1.數(shù)量：血常規(guī)、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞分類及絕對(duì)計(jì)數(shù)、補(bǔ)體2.功能及進(jìn)一步分類：吞噬活性、抗體亞類及功能、淋巴細(xì)胞增殖功能、補(bǔ)體通路3.確診性研究：基因檢測(cè)4.研究性試驗(yàn)：細(xì)胞因子及免疫分子18整理ppt數(shù)量--中性粒細(xì)胞<1500/ul減少，<500/ul缺乏--反復(fù)或周期性降低--持續(xù)增高見于白細(xì)胞粘附分子缺陷或CGD功能流式細(xì)胞術(shù)測(cè)黏附抗原(CD11/CD18)四唑氮藍(lán)復(fù)原試驗(yàn)測(cè)吞噬細(xì)胞殺傷力〔NBT〕中性粒細(xì)胞數(shù)量及功能19整理ppt血清免疫球蛋白定量〔IgG、IgA、IgM、IgE〕總Ig>6g/l正常，4-6g可疑，<4g異常；IgG<2g異?？焖俟烙?jì)：總蛋白-白蛋白>20g/L根本正常血清IgG亞類定量及分泌型IgA抗體的定性評(píng)價(jià)同種血細(xì)胞凝集素–對(duì)ABO血型決定素的抗體破傷風(fēng)、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗體假設(shè)滴度低，予強(qiáng)化，4周后重復(fù)滴度測(cè)定2歲以下的兒童無(wú)法測(cè)多糖抗原的抗體體液免疫檢測(cè)20整理ppt兒童血清免疫球蛋白含量21整理ppt淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能異常：嬰兒淋巴細(xì)胞≤3,000/ul,兒童與成人<1500/ul總T細(xì)胞—CD3〔60-75%〕T輔助—CD3+CD4+〔30-45%〕T殺傷—CD3+CD8+〔18-32%〕B細(xì)胞—CD19/CD20〔7-15%〕NK細(xì)胞—CD16/CD56〔10-23%〕T-細(xì)胞功能遲發(fā)型超敏皮膚試驗(yàn)皮內(nèi)注射抗原：酵母、破傷風(fēng)和毛癬菌應(yīng)在48-72小時(shí)出現(xiàn)紅和硬結(jié)>5mm嚴(yán)重疾病，或糖皮質(zhì)激素能引起反響降低有絲分裂原試驗(yàn)刀豆素A和植物血球凝集素的體外增殖反響22整理ppt補(bǔ)體數(shù)量：C3、C4、CH50進(jìn)一步：調(diào)理素、其他補(bǔ)體成分測(cè)定、活化補(bǔ)體片段、補(bǔ)體功能前段補(bǔ)體〔C1C2C4〕缺乏易患免疫復(fù)合物病；后段補(bǔ)體〔C5-9〕缺乏奈瑟菌感染補(bǔ)體數(shù)量及功能23整理ppt治療抗生素免疫刺激：CGD可用γ–IFN免疫球蛋白替代〔400mg/kg/月〕酶替代，腺苷脫氨酶缺陷病人可應(yīng)用牛腺苷脫氨酶-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌肉注射治療，或輸紅細(xì)胞免疫重建24整理ppt靜脈用免疫球蛋白可用于常見變異型免疫缺陷病、IgG亞類缺陷、無(wú)丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷和高IgM綜合征等每月1次，每次200～600mg/kg，持續(xù)終身治療劑量應(yīng)個(gè)體化，以能控制感染為尺度特異性高效價(jià)免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白和B組鏈球菌免疫球蛋白等用于防治相應(yīng)特定的病原體感染禁用于sIgA缺陷病25整理ppt免疫重建胸腺組織移植干細(xì)胞移植：

1.骨髓移植同種異體同型合子骨髓移植

供體的骨髓取自同胞兄弟同種異體半合子骨髓移植

常為家庭成員父母或兄弟無(wú)關(guān)供體配型骨髓2.臍血、外周血干細(xì)胞3.胎肝移植基因療法26整理ppt治療問(wèn)題及時(shí)識(shí)別感染和積極治療進(jìn)行培養(yǎng)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療可能的病原菌對(duì)顯著T細(xì)胞缺陷的病人，預(yù)防性用抗生素〔SMZ〕T細(xì)胞缺陷的病人不能用活疫苗不宜輸新鮮血制品，以防發(fā)生移植物抗宿主反響只能輸X線照射過(guò)的、白細(xì)胞減少的和無(wú)病毒的血制品27整理ppt選擇性IgA缺乏癥患兒應(yīng)禁忌輸血、血制品及使用免疫球蛋白因血制品中的IgA可誘導(dǎo)患兒產(chǎn)生抗IgA抗體〔屬IgG2類〕生前母子-胎盤輸血或生后喝牛奶也可產(chǎn)生抗IgA抗體再次輸注含IgA的血制品可發(fā)生過(guò)敏性休克如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白28整理ppt以抗體缺陷為主的免疫缺陷病

Bruton’s(X-連鎖)無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)常染色體隱性高IgM綜合征B細(xì)胞受體缺陷常見變異型免疫缺陷選擇性IgA缺陷IgG亞類缺陷29整理pptX-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如外周血B細(xì)胞極少或缺如淋巴器官生發(fā)中心缺如T細(xì)胞數(shù)量和功能正常Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變男孩，6月后反復(fù)化膿性感染與嬰兒暫時(shí)性低丙球血癥及CVID鑒別30整理ppt普通變異型免疫缺陷病

起病較晚，可以出現(xiàn)在成人低丙種球蛋白血癥T和B細(xì)胞亞群無(wú)明顯異常常伴有淋巴結(jié)腫大和脾腫大慢性/反復(fù)呼吸道感染和腹瀉易患自身免疫病和淋巴系惡性腫瘤2/3的病人與HLAIII區(qū)域連鎖31整理ppt選擇性IgG亞類和選擇性IgA缺陷慢性/反復(fù)上呼吸道感染，尤其是鼻竇炎呼吸道和胃腸道過(guò)敏自身免疫病有可能自行緩解32整理ppt嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征

(SCID)X-連鎖SCID(

c

缺陷)Jak3激酶缺陷腺苷酸脫氨酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷Bare淋巴細(xì)胞綜合征RAG1andRAG2缺陷33整理pptX-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病〔XLA)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的最常見類型(40%)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞非常低，B細(xì)胞數(shù)目低或正常，免疫球蛋白低IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受體γ鏈〔γc〕基因突變所致生后不久即發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌或病毒感染，腹瀉、鵝口瘡、慢性皮疹、發(fā)育落后多數(shù)病例于嬰兒期死亡治療：骨髓移植34整理ppt嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病水痘35整理ppt其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全〔DiGeorge綜合征〕DiGeorgesyndrome(1964)80-90%存在22q11微基因缺失包括一組疾病，稱之為CATCH22syndrome是T細(xì)胞免疫缺陷36整理ppt其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全〔DiGeorge綜合征〕胸腺異常：胸部X線檢查胸腺不發(fā)育或發(fā)育少甲狀旁腺異常：新生兒期發(fā)生不易糾正的低鈣抽搐心血管異常：可有大血管〔如右主動(dòng)脈弓〕異常、先天性心臟病〔房、室間隔缺損、法四〕面部發(fā)育異常：腭裂、食管閉鎖、懸雍垂裂、人中短、眼距寬、下頜骨發(fā)育不良、耳位低、智力低下免疫異常：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少〔<1000個(gè)/ml〕CD3+T細(xì)胞減少明星血清Ig正?；驕p少，而IgE上升37整理ppt胸腺發(fā)育不全〔DiGeorge綜合征〕人中短眼距寬下頜骨發(fā)育不良耳位低38整理pptWiskott1937和Aldrich1954發(fā)現(xiàn)WASP基因突變所致血細(xì)胞WASP表達(dá)低定位Xp11.22發(fā)病率1/100000北歐,1/200000日本以免疫缺陷、濕疹、血小板減少為臨床表現(xiàn)聯(lián)合免疫缺陷其他已明確免疫缺陷綜合征–濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征〔WAS〕39整理ppt出血以消化道出血為多見，為首發(fā)血小板減少伴體積小激素和IVIG治療效果差，易于復(fù)發(fā)免疫學(xué)變化：IgM低

IgG輕度低或正常

IgA、IgE可能升高

B細(xì)胞多，T細(xì)胞少40整理ppt濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征WiskottAldrichSyndrome41整理ppt共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征〔AT)AR發(fā)病率1/40000-100000基因突變，定位11q22.23共濟(jì)失調(diào)、眼部和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)感染，內(nèi)分泌異常〔無(wú)第二性征、生長(zhǎng)停滯，糖尿病〕、惡性腫瘤聯(lián)合免疫缺陷42整理ppt共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征血清甲胎蛋白增高早期免疫缺陷不明顯，后期約70％病例免疫功能異常血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗體反響下降T淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能均下降DNA對(duì)放射線非常敏感，且不易修復(fù)，易患惡性腫瘤43整理ppt共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征44整理ppt吞噬細(xì)胞缺陷慢性肉芽腫病(CGD)白細(xì)胞黏附分子缺陷(LADI)Chediak-Higashi綜合征IL-12/IFN

通路缺陷慢性或周期性中性粒細(xì)胞減少癥45整理ppt吞噬細(xì)胞缺陷

-慢性肉芽腫病(CGD)構(gòu)成NADPH氧化酶的4種蛋白之一的基因突變，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞不能產(chǎn)生過(guò)氧化氫〔H2O2〕過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性菌屬，特別是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶屬等的深部組織〔淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道〕感染，反復(fù)發(fā)生，感染局部形成慢性肉芽腫診斷：四唑氮蘭(NBT)試驗(yàn)或流式細(xì)胞術(shù)46整理ppt慢性肉芽腫病肺炎鈣化淋巴結(jié)47整理ppt慢性肉芽腫病治療復(fù)方新諾明、伊曲康唑預(yù)防感染γ干擾素促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄骨髓移植基因療法48整理ppt吞噬細(xì)胞缺陷–

白細(xì)胞黏附分子缺陷I由于缺乏白細(xì)胞上的β2整合素亞單位，也稱CD18，導(dǎo)致嚴(yán)重組織感染因脈管系統(tǒng)內(nèi)吞噬細(xì)胞的截留而不能形成膿液中性粒細(xì)胞持續(xù)增高假設(shè)沒(méi)有骨髓移植，10歲內(nèi)死亡49整理ppt白細(xì)