醫(yī)院培訓(xùn)課件：《重癥免疫損傷患者間質(zhì)性肺炎的診治》

重癥免疫損傷患者間質(zhì)性肺炎的診治提綱與間質(zhì)性肺炎有關(guān)的一些概念...流行病學(xué)

ICU常見的間質(zhì)性肺炎什么是肺間質(zhì)？肺小葉與肺間質(zhì)肺間質(zhì)小葉間隔肺泡間隔(AE,

PCE,BM)支氣管血管周圍鞘臟層胸膜

形成肺的支架,支撐肺組織間質(zhì)性肺疾病的概念間質(zhì)性肺疾病

（interstitiallungdisease,ILD）累及部位：肺泡壁和肺泡腔,毗鄰小血管,氣管病變特征：炎癥和纖維化，但形式和程度不定臨床特征：呼吸困難和胸部影像廣泛浸潤影彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病(diffuseparenchymallungdisease,DPLD)許多已知或未知原因引起的一組疾病總稱

診斷：臨床

+

影像

+

病理分類“動態(tài)多學(xué)科研究（dynamicintegratedapproach)”替代以往的組織學(xué)“金標(biāo)準(zhǔn)”重癥患者很難取得病理診斷機(jī)會間質(zhì)性肺疾病的分類按病因：原因已知，原因未知按起病或病程急性（過敏,藥物毒性,血管炎/肺出血，ARDS,AIP,COP,CPE)反復(fù)發(fā)作性(嗜酸細(xì)胞肺炎,血管炎/肺出血,CSS,HP,COP)慢性職業(yè)或環(huán)境暴露無機(jī)粉塵(石棉肺、矽肺，等）有機(jī)粉塵（過敏性肺炎HP)藥物毒性系統(tǒng)疾病相關(guān)(CTD,血管炎,腫瘤,結(jié)節(jié)病,等）無明確原因（IIP,結(jié)節(jié)病,PAP，等）

已知原因DPLD環(huán)境/drug/CTD特發(fā)性間質(zhì)性肺炎IIP肉芽腫性

DPLD其它DPLDLAM,PLCHDiffuseParenchymalLungDisease（DPLD)/ILDATS/ERSAJRCCM2002；165：277-304LAMPLCHSarcoidosis硅沉著病MPAPSS-IP2013年ATS/ERS的IIP分類主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性肺纖維化（IPF）/CFA非特異性間質(zhì)性肺炎

（NSIP）呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。≧B-ILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）隱原性機(jī)化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）

罕見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）胸膜肺彈力纖維增生癥（PPEF）不能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎AJRCCM2013；188：733-748慢性急性/亞急性吸煙相關(guān)AJRCCM2013；188：733-748急性間質(zhì)性肺炎（AIP）急性間質(zhì)性肺炎(acuteinterstitialpneumonia，AIP)

曾稱為

Hamman-Rich綜合征

無明確原因的、導(dǎo)致急性呼吸衰竭的間質(zhì)性肺炎臨床病理特征表現(xiàn)為：

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎導(dǎo)致急進(jìn)性呼吸衰竭既往無基礎(chǔ)肺疾病和迅速發(fā)展的呼吸功能衰竭

（AIP區(qū)別于其他慢性間質(zhì)性肺炎的重要特征）有人將AIP稱為原因不明ARDS或特發(fā)性ARDS間質(zhì)性肺炎的分類組織學(xué)類型原發(fā)性疾病繼發(fā)性疾病普通型間質(zhì)性肺炎特發(fā)性肺纖維化結(jié)蹄組織病、藥物中毒、石棉沉著病非特異性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎結(jié)蹄組織病、藥物中毒、過敏性肺炎機(jī)化性肺炎原因不明的機(jī)化性肺炎藥物、感染、毒物吸入脫屑型間質(zhì)性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺疾病特發(fā)性脫屑型間質(zhì)性肺炎吸煙、有毒煙霧彌漫性肺泡損傷急性間質(zhì)性肺炎病因明確的急性呼吸窘迫綜合征淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎結(jié)蹄組織病、免疫功能不全11ATS/ERSInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias,AJRCCM2002;165:277-304UIP+NSIP+OP+DAD+DIP+RB+LIP+=IPF/CFA=NSIP

provisional=COP=AIP=DIP=RB-ILD=LIP

——臨床-影像-病理分類ATS/ERS關(guān)于IIP的分類(AJRCCM2002）

IPF/IIPUIPBIPDIPGIPLIP

IPF/UIPIP/RBILDBOOPAIPNSIPIPF/UIPAIP/DADNSIP/NSIPBOOP/OPDIP/DIPRBILD/RBLIP/LIP1970’s1990’s2000’s2010’s間質(zhì)性肺炎的認(rèn)識與分類演變主要IIPIPFNSIPRBILDDIPCOPAIP罕見IIPLIP/LIPPPFE不能分類IIP纖維化期的ILD患者：處于困境，面臨挑戰(zhàn)WongAW,etal.RespirRes.2020Jan29;21(1):32.難以診斷和分類肺功能、身體機(jī)能下降生活質(zhì)量惡化間質(zhì)性肺炎病程長也可迅速加重重癥間質(zhì)性肺炎難治療提綱與間質(zhì)性肺炎有關(guān)的一些概念...流行病學(xué)

ICU常見的間質(zhì)性肺炎多種ILDs可能發(fā)展成

具有進(jìn)行性表型的纖維化性ILDs（即PF-ILD）WijsenbeekM,etal.NEnglJMed，2020；383958-968.24%CTD-ILD患者可發(fā)展為PF-ILD百分比百分比注：cHP，慢性過敏性肺炎；CTD-ILD，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾??；ILD，間質(zhì)性肺疾病；NSIP，非特異性間質(zhì)性肺炎；IPF，特發(fā)性肺纖維化；RA-ILD，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾??；SSc-ILD，系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾??；PM-ILD，多發(fā)性肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾??；SS-ILD，干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性肺疾??；SLE-ILD，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)間質(zhì)性肺疾??；MCTD-ILD，混合性結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病纖維化性ILD相關(guān)的肺纖維化是不可逆的，

通常與癥狀無關(guān)，并且會增加發(fā)病率和死亡率肺纖維化可出現(xiàn)在不同的臨床環(huán)境中，與不同的患病率、發(fā)病率和死亡率相關(guān)*包括IPF患者COVID-19，源自2019年的冠狀病毒??；ILA，間質(zhì)性肺異常；ILD，間質(zhì)性肺疾?。籌PF，特發(fā)性肺纖維化1.PutmanRK,etal.JAMA.2016Feb16;315(7):672-81.2.HatabuH,etal.LancetRespirMed.2020Jul;8(7):726-737.3.MackintoshJA,etal.InternMedJ.2019Jul;49(7):843-849.4.SpagnoloP,etal.LancetRespirMed.2020Aug;8(8):750-752.5.OisonA,etal.EuropeanRespiratoryJournal201852:PA3030.10.WijsenbeekM,etal.NEnglJMed，2020；383958-968.11.CottinV,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150):180076.12.CosgroveGP,etal.BMCPulmMed.2018Jan17;18(1):9.13.BrownKK,etal.EurRespirJ.2020Jun25;55(6):2000085.6.DuchemannB,etal.EurRespirJ.2017Aug3;50(2):1602419.7.KarakatsaniA,etal.RespirMed.2009Aug;103(8):1122-9.8.ThomeerM,etal.ActaClinBelg.May-Jun2001;56(3):163-72.9.CoultasDB,etal.AmJRespirCritCareMed.1994Oct;150(4):967-72.

檢測到間質(zhì)性肺異常（ILA）診斷纖維化性ILD具有進(jìn)行性表型的纖維化性ILD患病率估測：7人/100人1,2典型的臨床情況：巧合地發(fā)現(xiàn)了ILA（如COVID-19隨訪時或癌癥篩查時）1-4患病率估測：7人/10000人5-10典型的臨床情況：由高患病率的ILD的癥狀或臨床情況引發(fā)；由于缺乏特異性癥狀，診斷往往延遲2,11,12患病率估測：2人/10000人*5-10典型的臨床情況：診斷為IPF（根據(jù)定義IPF是病程不可預(yù)測的進(jìn)行性疾?。?；或嘗試管理后仍進(jìn)展的既往ILD11,13發(fā)病率和死亡率增加1,11進(jìn)行性CTD-ILD患者短期肺功能明顯下降，

早期干預(yù)不容忽視KaenmuangP,etal.TubercRespirDis(Seoul).2020Oct;83(4):312-320.進(jìn)行性SSc-ILD患者在12個月的短期隨訪中肺功能下降一項(xiàng)回顧性研究，從2002年1月至2019年7月從電子數(shù)據(jù)庫中提取SSc患者數(shù)據(jù)，納入78例SSc-ILD患者，其中17例進(jìn)行性SSc-ILD患者，61例穩(wěn)定性SSc-ILD患者。旨在確定SSc-ILD患者的肺功能變化和疾病進(jìn)展的預(yù)測因素FVC%預(yù)計(jì)值ILD疾病進(jìn)展為肺纖維化降低生存率慢性過敏性肺炎纖維化生存率低于非肺纖維化（4.9vs16.9年，P<0.01）進(jìn)行性非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）較穩(wěn)定性NSIP生存率更低（P<0.001）納入142例行過敏性肺炎（CHP）患者，使用Kaplan-Meier方法，并使用log-rank檢驗(yàn)比較，根據(jù)IA暴露進(jìn)行分層的慢性HP患者的生存曲線。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來確定死亡時間分析中的獨(dú)立預(yù)測因子1。分析了157例經(jīng)手術(shù)肺活檢診斷為纖維化非特異性間質(zhì)性肺炎（f-NSIP）的患者，本研究旨在從臨床背景的角度探討f-NSIP的預(yù)后和疾病行為，并確定肺功能的長期變化是否可以提供有用的預(yù)后信息2。FernándezPérezER,etal.Chest.2013Nov;144(5):1644-1651.YamakawaH,etal.Respirology.2018Nov;23(11):1032-1040.穩(wěn)定性NSIP進(jìn)行性NSIPPF-ILD確診耗時久，需9-12個月ILDs患者通常在癥狀出現(xiàn)9-12個月后才確診PF-ILD，確診后患者平均生存時間為30-45個月基于一個來自US、日本、德國、法國、意大利、西班牙和UK486名內(nèi)科醫(yī)生的線上調(diào)查。WijsenbeekM,etal.CurrMedResOpin.2019Nov;35(11):2015-2024.注：IIP，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；RA-ILD，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病；SSc-ILD，系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。籆TD-ILDs，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。籭NSIP，特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎；HP，過敏性肺炎；ILD，間質(zhì)性肺疾病ILD初始癥狀出現(xiàn)診斷ILD發(fā)展為PF-ILD醫(yī)生識別出PF-ILD死亡平均時間（月）平均時間（月）平均時間（月）平均時間（月）RA-ILD11.515.211.041.6SSc-ILD9.312.39.633.0其它CTD-ILDs11.013.911.238.3iNSIP9.312.08.931.1未分類的IIP10.311.49.229.7HP8.613.610.440.0結(jié)節(jié)病-ILD8.814.611.745.2其它ILDs9.912.711.133.7不進(jìn)行治療的IPF患者中位生存期僅有2-3年TranT,etal.RespirRes.2020Jan8;21(1):11.SnyderL,etal.RespirRes.2019May30;20(1):105.EMPIRE登記研究1IPF-PRO登記研究2IPF-PRO登記研究共納入662例IPF患者生存率時間（年）GAPⅠGAPⅡGAPⅢEMPIRE登記研究對1620例IPF患者進(jìn)行了為期5年的隨訪無事件進(jìn)展比例至死亡或肺移植時間（月）PF-ILD的診斷和治療管理方法進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾?。号R床不確定性、共識建議和研究重點(diǎn)*根據(jù)特異性間質(zhì)性肺疾病進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。GeorgePM,etal.LancetRespirMed.2020Sep;8(9):925-934.纖維化間質(zhì)性肺疾病，不是特發(fā)性肺纖維化根據(jù)國際準(zhǔn)則開展診斷檢測確診患有間質(zhì)性肺疾病臨時診斷患有間質(zhì)性肺疾病不可分類的間質(zhì)性肺疾病治療*無治療下密切監(jiān)視病情穩(wěn)定病情發(fā)展病情發(fā)展+病情穩(wěn)定隨訪（情況合適下）隨訪（情況合適下）進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾病考慮增加抗纖維化治療非特發(fā)性肺纖維化的進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾病的診斷和治療管理方法百分比IPF 特發(fā)性NSIP未分類的ILDCTD-ILDcHP結(jié)節(jié)病塵肺病藥物介導(dǎo)的ILD其他ILD一旦確診為ILD，應(yīng)立即監(jiān)測患者的ILD進(jìn)展部分纖維化ILD患者可能發(fā)展為進(jìn)行性肺纖維化表型1使用以下方法定期監(jiān)測可識別具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的纖維化性ILDs患者，以便早期干預(yù)1-4*數(shù)據(jù)表示ILDs在歐洲和美國的患病率1,5-7。ILD的患病率因研究方法/診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同而有所差異1.WijsenbeekM,etal.NEnglJMed，2020；383958-968.2.CottinV,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150)180076.3.WellsAU,etal.LancetRespirMed.2020May;8(5):453-460.4.VaroneF,etal.AnnAmThoracSoc.2020Oct;17(10):1199-1203.5.DuchemannB,etal.EurRespirJ.2017Aug3;50(2):1602419.6.OlsonAL,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150):180077.7.HyldgaardC,etal.Respirology.2017Apr;22(3):494-500.1肺功能檢查：定期隨訪（每3-6個月）2胸部HRCT：由主治醫(yī)師指導(dǎo)隨訪頻率3ILD相關(guān)臨床癥狀和體征：定期隨訪注：cHP，慢性過敏性肺炎；CTD-ILD，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病；HRCT，高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描；ILD，間質(zhì)性肺疾??；NSIP，非特異性間質(zhì)性肺炎FVC或DLco下降是診斷PF-ILD的重要指標(biāo)1.CottinV,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150)180076.2.CottinV,etal.EurRespirRev.2019Feb27;28(151):180100.3.SarkarP,etal.ExpertRevRespirMed.2020Oct;14(10):1001-1008.4.CaronM,etal.EurRespirRev.2018May15;27(148):170102.5.SolomonJJ,etal.EurRespirJ.2016Feb;47(2):588-96.6.MakinoS.ModRheumatol,2020,sep23:1-16肺功能測試（尤其是FVC）是監(jiān)測疾病進(jìn)展的主要手段1在IPF臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)VC下降常被公認(rèn)為死亡率的替代指標(biāo)2,3FVC和DLco被用于監(jiān)測SSc-ILD的進(jìn)展4RA-ILD患者基線時較低的DLco預(yù)計(jì)值%與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)5因目前還無PF-ILD相關(guān)共識或指南，PF-ILD肺功能判斷標(biāo)準(zhǔn)略有差異，但大體相同3,6DLco：一氧化碳彌散量；FVC：用力肺活量；IPF：特發(fā)性肺纖維化；ILD：間質(zhì)性肺疾??；RA-ILD，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾??；SSc-ILD，系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病多項(xiàng)專家共識推薦肺功能檢查可用于

纖維化患者的診斷中華結(jié)核和呼吸雜志.2016,39(6):427-432.中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會風(fēng)濕病相關(guān)肺血管/間質(zhì)病學(xué)組,等.中華內(nèi)科雜志.2018;57(8):558-565.Anna-MariaHoffmann-Vold,etal.TheLancetRheumatology.2020.2(2)：e71-e63.IPF患者：肺功能主要表現(xiàn)為限制性同期功能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭。早期靜息肺功能可以正?；蚪咏?，但運(yùn)動肺功能表現(xiàn)P(A-a)O2增加和氧分壓降低1CTD-ILD患者：肺功能檢查包括用力肺活量（FVC)、肺總量（TLC）、肺一氧化碳彌散量（DLco）；CTD-ILD患者的肺功能檢查結(jié)果主要為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，F(xiàn)VC、DLco下降，可同時伴TLC下降。FEV1和FVC成比例下降或FVC下降更加明顯，故二者比值（FEV1/FVC）正常甚至升高2SSc-ILD患者：用力肺活量（FVC）和肺一氧化碳彌散量（DLco）；可用于診斷SSc-ILD，還可指示其疾病進(jìn)展3P(A-a)O2：動脈血氧飽和度及肺泡氣-動脈血氧分壓差；CTD-ILDs，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病；SSc-ILD，系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病HRCT是診斷PF-ILD的主要工具HRCT顯示進(jìn)行性纖維化增加，是評估及診斷PF-ILD的重要指征WalshSLF,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150):180073.HansellDM,etal.Radiology.2008Mar;246(3):697-722.HwangJH,etal.JThoracImaging.2011Aug;26(3):209-17.WalshSL,etal.EurRadiol.2012Aug;22(8):1672-9.

HRCT可以顯示蜂窩和網(wǎng)格影程度的改變，從而識別出一種進(jìn)行性、纖維化程度更高且生存率較低的ILD1對于慢性進(jìn)行性纖維化ILD來說，死亡通常是不可逆的終點(diǎn)，因此HRCT顯示疾病程度的變化是評估治療效果的一種潛在手段2牽拉性支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度、蜂窩化程度和DLco與CTD-FLD的死亡率密切相關(guān)。在CTD-FLD中，HRCT診斷對活檢證實(shí)的UIP型具有預(yù)示生存的意義3HRCT越來越多地用于評估慢性纖維化性過敏性肺炎。HRCT檢查在預(yù)測死亡率方面優(yōu)于肺功能檢查41234CTD-FLD，結(jié)締組織疾病相關(guān)纖維化性肺疾病；HRCT，高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描；ILD，間質(zhì)性肺疾??；UIP：普通型間質(zhì)性肺炎；DLco：一氧化碳彌散量不同患者報(bào)告結(jié)局（PROs）可以評估臨床癥狀的變化PROs是直接來自患者的關(guān)于自身健康狀況和治療結(jié)果的報(bào)告，包括總體健康狀況、癥狀或生活質(zhì)量1咳嗽癥狀與生活質(zhì)量差、肺纖維程度惡化程度相關(guān)2SGRQ：用于評估IPF和其他PF-ILD呼吸健康狀況K-BILD：評估ILDIPF-PROM：評估IPF患者QoLSwigrisJJ,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150):180075.LammiMR,etal.CurrRespirMedRev.2015;11(2):163-174.健康狀況、生活質(zhì)量1呼吸困難：mMRCBDI-TDI呼吸困難、咳嗽1咳嗽：LCQCQLQSGRQ，圣喬治呼吸問卷；K-BILD，國王簡短間質(zhì)性肺病問卷；IPF-PROM，IPF患者報(bào)告結(jié)局量表；mMRC，改良呼吸困難指數(shù)量表；BDI-TDI，基礎(chǔ)呼吸困難指數(shù)-過渡期呼吸困難指數(shù)；LCQ，萊斯特咳嗽問卷；CQLQ，咳嗽特異性生活質(zhì)量問卷進(jìn)行性纖維化表型：不同類型疾病中升高指標(biāo)不同，例如在IIP、HP、結(jié)節(jié)病、CTD-ILDs患者中，血清和BALF中KL-6濃度升高IPF中：MMP-1，MMP-7，其他MMP，IGFBP-2，CXCL等標(biāo)記物水平升高特定生物標(biāo)記物水平升高有助于PF-ILD診斷InoueY,etal.Chest.2020Aug;158(2):646-659.疾病生物標(biāo)志物疾病類型IPFMMP-1，MMP-7，和其他MMPs；IGFBP-2；VEGF；Periostin；PAI-1……具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性ILDsKL-6IIP，HP，CTD-ILD，結(jié)節(jié)病，石棉肺，iNSIPSP-A，SP-DHP，iNSIP，SSc-ILDCC16SSc-ILD，結(jié)節(jié)病，石棉肺MMP-1，MMP-7，MMP-12結(jié)節(jié)病，RA-ILD，SSc-ILDTIMP-1SSc-ILD骨膜蛋白NSIP，隱源性機(jī)化性肺炎IIP，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；HP，過敏性肺炎；CTD-ILDs，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。籭NSIP，特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎；RA-ILD，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。籗Sc-ILD，系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病；BALF，支氣管肺泡灌洗液；KL-6，肺泡細(xì)胞表面抗原；IPF，特發(fā)性肺纖維化；MMP，基質(zhì)金屬蛋白酶；IGFBP，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白；CXCL，C-X-C基序趨化因子PF-ILD當(dāng)前治療效果不佳WijsenbeekM,etal.CurrMedResOpin.2019Nov;35(11):2015-2024.InterstitialLungdiseasewithconnectivetissue(ctd-ild):retrospectivemuilicentricstudy.ERS2020,754目前PF-ILD治療藥物多以免疫抑制劑為主，患者常接受糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯等藥物治療1使用了免疫抑制劑后，SSc-ILD疾病進(jìn)展的患者比例高于改善的患者比例，仍有26.5%的疾病進(jìn)展2一項(xiàng)在30個中心進(jìn)行的回顧性、觀察性、多中心研究，2017.01-2019.07共納入了140例CTD-ILD患者。主要目的是描述患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、功能和放射學(xué)特征，并基于呼吸功能評估疾病進(jìn)展和對免疫抑制劑治療的反應(yīng)2患者比例（%）*進(jìn)展：FVC下降>10%，穩(wěn)定：FVC變化<10%，改善：FVC升高>10%；#干燥綜合征，混合型CTD，未分類的CTD#CTD-ILD患者的目前治療選擇有限CastelinoFV,etal.ArthritisResTher.2010;12(4):213.GutscheM,etal.CurrRespirCareRep.2012Sep21;1:224-232.VijR,etal.Chest.2013Mar;143(3):814-824.AdlerS,etal.ArthritisResTher.2018Jan30;20(1):17.FlahertyKR,etal.BMJOpenRespirRes.2017Sep17;4(1):e000212.當(dāng)前治療選擇支持性治療肺移植藥物治療例如，免疫抑制劑在CTD-ILD中頻繁使用免疫抑制劑激素1-3AZA1-3CYC1-3MMF1-3生物制劑*1-371%接受免疫抑制劑（主要為糖皮質(zhì)激素）治療的SSc-ILD患者的比例4*在CTD-ILD中，生物制劑（例如，利妥昔單抗）的用藥經(jīng)驗(yàn)有限未滿足的需求缺乏減緩或阻止疾病進(jìn)展的治療1免疫抑制劑無法產(chǎn)生完全緩解1對于伴有進(jìn)行性纖維化表型（IPF除外）的患者，缺乏獲批的治療5出現(xiàn)纖維化表型ILD患者應(yīng)進(jìn)行抗纖維化治療肺功能下降和/或在HRCT上出現(xiàn)纖維化的患者，應(yīng)接受抗纖維治療IPF：特發(fā)性肺纖維化；CTD-ILD：結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾??；HP：過敏性肺炎WongkarnjanaA,etal.CurrOpinPulmMed.2020Sep;26(5):436-442.PF-ILD的治療時機(jī)建議WijsenbeekM,etal.NEnglJMed，2020；383958-968.GeorgePM,etal.LancetRespirMed.2020Sep;8(9)925-934.應(yīng)在診斷為進(jìn)行性纖維化性ILDs時開始使用抗纖維化治療ABA，阿巴西普；ADA，阿達(dá)木單抗；AZA，硫唑嘌呤；CPM，環(huán)磷酰胺；IFX，英夫利昔單抗；MTX，甲氨蝶呤；MMF，麥考酚酯；RTX，利妥昔單抗；TCL，托珠單抗?基于特定ILD診斷的標(biāo)準(zhǔn)治療；?有關(guān)疾病進(jìn)展的定義，請參閱原文Panel1Wijsenbeek&Cottin的方法*SSc-ILDRA-ILD結(jié)節(jié)病慢性過敏性肺炎特發(fā)性NSIP未分類的ILDIPF消除抗原考慮免疫調(diào)節(jié)治療或觀察激素激素激素激素激素MMF、CPM、TCL(AZA、RTX)RTX、ABA、MMFMTX(AZA、IFX、ADA)MMF(AZA)MMF、AZA或其它免疫抑制劑考慮使用抗纖維化藥物抗纖維化藥物非藥物治療氧療、心里社會支持、戒煙、康復(fù)、癥狀改善、臨終關(guān)懷George等人的方法非IPF類纖維化性ILD根據(jù)國際指南進(jìn)行診斷檢查特定ILD的確診特定ILD的擬診斷未分類的ILD治療?在未經(jīng)治療的情況下密切隨訪疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展?疾病進(jìn)展?疾病穩(wěn)定隨訪（視情況而定）隨訪（視情況而定）進(jìn)行性纖維化性ILD考慮增加抗纖維化治療早期、規(guī)范、個體化的進(jìn)行CTD-ILD治療，

并適時使用抗纖藥物以吡非尼酮為代表的新型小分子抗纖維化藥物在特發(fā)性肺纖維化（IPF）的多項(xiàng)國際多中心隨機(jī)雙盲對照研究中被證實(shí)可以延緩肺功能惡化，延長無疾病進(jìn)展生存時間。小樣本、非對照研究顯示吡非尼酮可能改善SSc-ILD患者的肺功能，還可能改善臨床無肌病皮肌炎伴亞急性間質(zhì)性肺炎的生存期，而且具有良好的耐受性和安全性。1.中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會風(fēng)濕病相關(guān)肺血管/間質(zhì)病學(xué)組,等.中華內(nèi)科雜志.2018;57(8):558-565.疾病狀態(tài)治療方案推薦免疫抑制藥物抗纖維化治療CTD活動而ILD進(jìn)展積極誘導(dǎo)緩解治療+/-抗纖維化治療環(huán)磷酰胺（CTX）霉酚酸酯（MMF）等利妥昔單抗適時試用吡非尼酮、尼達(dá)尼布等抗纖維化藥物CTD緩解且ILD達(dá)標(biāo)僅需要維持緩解治療+/-抗纖維化治療維持或逐漸減停MMF硫唑嘌呤（AZA）羥氯喹（HCQ）等CTD活動而ILD達(dá)標(biāo)適度的鞏固緩解治療+/-抗纖維化治療維持或逐漸減停CTX、MMF或AZA等CTD緩解而ILD進(jìn)展適度的鞏固緩解治療+/-抗纖維化治療加量或聯(lián)合，肺移植評估MMF硫唑嘌呤（AZA）羥氯喹（HCQ）等2.MiuraY,SaitoT,FujitaK,etal.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2014;31(3):235-8.3.KhannaD,AlberaC,FischerA,etal.TheJournalofrheumatology.2016;43(9):1672-9.4.LiT,GuoL,ChenZ,etal.Scientificreports.2016;6:33226.抗纖維化治療顯著延緩非IPFPF-ILD患者FVC下降抗纖維化治療顯著延緩非IPFPF-ILD患者FVC下降TorrisiSE,etal.BMCPulmMed.2019Nov12;19(1):213.回顧性分析一所三級ILD特診中心2014-2018年期間，接受皮質(zhì)類固醇和/或免疫調(diào)節(jié)劑治療的非IPFPF-ILD患者，經(jīng)患者同意后使用抗纖維化治療（尼達(dá)尼布和吡非尼酮），評估抗纖維化治療的結(jié)果*該中位數(shù)差異是通過比較8名患者的數(shù)據(jù)計(jì)算得出的，因?yàn)橛?名患者在抗纖維治療開始后6個月內(nèi)死亡PF-ILD，具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾??；IPF，特發(fā)性肺纖維化；FVC，用力肺活量抗纖維化治療可顯著延長患者生存率Baselinecharacteristicsandsurvivalofpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)analysisfromtheSwedishIPFregistry.2020ERS,E-PosterNr1843.一項(xiàng)來自瑞典IPF登記研究的分析，納入2014年9月至2020年4月期間在SIPFR登記的662例IPF患者。采用GAP分期評估疾病嚴(yán)重程度，抗纖維化治療分為尼達(dá)尼布、吡非尼酮以及轉(zhuǎn)換治療。旨在探討真實(shí)世界中IPF患者的疾病嚴(yán)重程度、表型和抗纖維化治療情況是否接受治療的患者的生存曲線圖校正年齡、性別、BMl、吸煙狀況、FVC%和DLco%后，接受抗纖維化治療≥6個月的患者相比未接受治療的患者有更好的生存率（P=0.037）在真實(shí)世界中，

抗纖維化治療提供了生存獲益并可使肺功能保持穩(wěn)定Cost-IPFfectivenessofantifibrotictreatment：real-lifedatafromaGreekUniversityHospital,ERS20204811一項(xiàng)為期5年的真實(shí)世界研究，收集了70例IPF患者的死亡率和PFTs（肺功能測試）數(shù)據(jù)作為回顧性觀察研究隊(duì)列（Uhl），計(jì)算了塞薩利和希臘地區(qū)（2014-2018年）的抗纖維化治療費(fèi)用，費(fèi)用數(shù)據(jù)來源于國家衛(wèi)生服務(wù)研究所，研究描述了我們隊(duì)列（大學(xué)醫(yī)院Larissa-Uhl隊(duì)列2014-2019年）接受抗肝纖維化治療對死亡率和肺功能測試（PFT）穩(wěn)定性方面的影響2年時間內(nèi)，有75%的患者肺功能保持穩(wěn)定5年內(nèi)IPF患者的死亡率為5.7%5年生存率5年FVC隨時間的變化抗纖維化治療的引入和免疫抑制劑的停用

促進(jìn)了IPF的死亡率下降Historicaleyeonidiopathicpulmonaryfibrosis:redefiningthemortalityscenario,2020ERSE-POSTERNr37152012年后，IPF患者使用抗纖維化藥物治療的比例顯著增加，而使用免疫抑制劑、華法林和激素治療的比例相對減少2012年后，觀察到死亡風(fēng)險(xiǎn)有所降低：HR:0.58，95%CI0.46-0.63，P<0.001（未校正）；經(jīng)年齡、性別、FVC和DLco校正后，HR:0.66，95%Cl0.52-0.83，P=0.001一項(xiàng)觀察性單中心隊(duì)列研究，在預(yù)期意向的eCRF（FileMakerPro）中收集了基線和隨訪數(shù)據(jù)，我們納入了2002年1月至2016年12月（15年）在GBMorgagin醫(yī)院經(jīng)多學(xué)科討論確診的634例連續(xù)性IPF患者。研究旨在評估過去15年內(nèi)，IPF患者在真實(shí)世界中的生存率變化以及影響生存率變化的因素總隊(duì)列N=6342002-2011N=2862012-2016N=348P值吡非尼酮，n(%)112（18）18（6）94（27）<0.0001尼達(dá)尼布，n(%)273（43）76（27）197（57）<0.0001免疫抑制劑，n(%)99（16）88（30）11（3）<0.0001

硫唑嘌呤，n908010

環(huán)磷酰胺，n081激素，n(%)142（22）98（34）44（12）<0.0001華法林，n(%)36（6）26（9）10（3）0.001不同診斷期的治療方案2012年診斷前/后的生存趨勢提綱與間質(zhì)性肺炎有關(guān)的一些概念...流行病學(xué)

ICU常見的間質(zhì)性肺炎人類的免疫系統(tǒng)非特異性免疫（固有）物理屏障：皮膚、呼吸道黏膜等天然屏障體液因子：血清中的溶菌酶、補(bǔ)體、干擾素等細(xì)胞成分：粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等特異性免疫（適應(yīng)性）T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫：Th(CD4+)、Tc/Ts(CD8+)、Tdth、Tm等B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫：免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等免疫損傷？ICU患者常見問題：膿毒癥休克免疫治療腫瘤治療免疫放大？引起免疫抑制的常見原因特異性使用外源性免疫抑制劑非特異性無外源性免疫抑制劑治療史激素移植血液病HIV感染粒細(xì)胞缺乏內(nèi)毒素移位嚴(yán)重感染高齡、嬰幼兒妊娠營養(yǎng)不良嚴(yán)重創(chuàng)傷應(yīng)激獲得性免疫缺陷的常見原因白細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷體液免疫功能缺陷細(xì)胞免疫功能缺陷白細(xì)胞減少

白血病

感染SLE等B因子缺陷脾切除鐮刀紅細(xì)胞貧血低補(bǔ)體血癥SLE

營養(yǎng)不良多發(fā)性骨髓瘤巨球蛋白血癥重鏈病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干細(xì)胞抑制AIDS藥物CTX

秋水仙堿

皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤皮質(zhì)激素環(huán)孢霉素他克莫司麥考酚酯臨床常見的免疫損害（骨髓抑制）1、各種原因引起的粒細(xì)胞減少或缺乏；

（1）、白細(xì)胞減少癥（leukopenia）：外周血液白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4000/mm3

（2）、粒細(xì)胞減少癥（neutropenia）：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2000/mm3

（3）、粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis）：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500/mm3

患者發(fā)生感染的危險(xiǎn)性與粒細(xì)胞的數(shù)量、減少的時間和速率有關(guān)

幾個重要的概念全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）失代償性炎癥反應(yīng)綜合征（MARS）持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）2012年LoriF等人提出.指膿毒癥患者早期MOF治療緩解后，出現(xiàn)不同程度的慢性炎癥、獲得性的免疫抑制、對院內(nèi)感染高風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重的蛋白分解代謝狀態(tài)，稱為持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥(Persistentinflammatory,immunosuppressed,catabolicsyndrome,PICS)ICU住院天數(shù)：>10天CRP：>150kg/dL淋巴細(xì)胞總數(shù)：<0.80×109/L體重減輕：>10%;或者BMI<18肌酐身高指數(shù):<80%白蛋白水平：<3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL視黃醇結(jié)合蛋白:<10ug/dLGentileLF,etal.Persistentinflammationandimmunosuppression:acommonsyndromeandnewhorizonforsurgicalintensivecare.JTraumaAcuteCareSurg.2012:1491–1501促炎機(jī)制抗炎機(jī)制正常狀態(tài)SIRS狀態(tài)CARS狀態(tài)MARS狀態(tài)Compensatedanti-inflammatoryResponsesyndromemixedanti-inflammatoryResponsesyndromeSystemicinflammatoryResponsesyndrome炎癥與免疫失衡persistentinflammation-immunosuppressioncatabolismsyndromePICS狀態(tài)Bone假說最常見免疫抑制（ICH）

臨床人群BMT&HSCT實(shí)體器官移植腫瘤化療糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療強(qiáng)的松：超過20mg/日，30天強(qiáng)的松：總量超過700mgHIV/AIDS長期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用患者定義非HIV免疫低下患者結(jié)核感染：大于等于15mg/天，大于4周DeniseRossatoSilvaetal.Clinicalcharacteristicsandevolutionofnon-HIV-infectedimmunocompromisedpatientswithanin-hospitaldiagnosisoftuberculosis.JBrasPneumol.2010;36(4):475-484長期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用患者定義非HIV免疫低下患者PCP感染：大于20mg/天，大于30天DiamantisP.Kofteridisetal.Predisposingfactors,clinicalcharacteristicsandoutcomeofPneumonocystisjiroveciipneumoniainHIV-negativepatients.JInfectChemother2014;20:412-416.長期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用患者定義非HIV免疫低下患者PCP感染：強(qiáng)的松大于15mg/天，大于3月P.Fillatre.Pneumocystosisinnon-HIV-infectedimmunocompromisedpatients.LaRevuedemédecineinterne長期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用患者定義免疫低下患者病毒感染強(qiáng)的松大于等于10mg/天，大于等于3周Stuck在meta分析中指出每日口服糖皮質(zhì)激素低于10mg或者大于700mg，感染風(fēng)險(xiǎn)不會增加；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素<5d或者間歇應(yīng)用不會影響患者的免疫功能且合并感染的風(fēng)險(xiǎn)小于長時間或持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者。S.Jouneau,J.-S.Poineuf,S.Minjolle，Whichpatientsshouldbetestedforvirusesonbronchoalveolarlavagefluid?.EurJClinMicrobiolInfectDis2013;32:671–677.ICH患者CAP和HAP常見病原體CAP（社區(qū)獲得性肺炎）HAP（院內(nèi)獲得性肺炎）細(xì)菌及不典型病原體肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金葡菌、動桿菌、軍團(tuán)菌、奴卡菌、支原體、衣原體等綠膿桿菌、金葡菌、奴卡菌、軍團(tuán)菌真菌隱球菌、組織胞漿菌、卡氏肺孢子菌、球孢子菌、毛霉菌曲霉菌、卡氏肺孢子菌病毒帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、流感病毒等寄生蟲弓形體、糞類圓線蟲非AIDS與AIDS并PCP臨床表現(xiàn)比較臨床表現(xiàn)非AIDSAIDS呼吸困難常見常見咳嗽常見常見進(jìn)展速度快（7-21d）漸進(jìn)（2-5w）低氧血癥嚴(yán)重缺乏胸片雙肺彌漫性間質(zhì)浸潤不對稱或雙側(cè)間質(zhì)浸潤對治療反應(yīng)快慢復(fù)發(fā)少見經(jīng)常對再次治療反應(yīng)好肺損傷治療副反應(yīng)通常較輕常見，某些嚴(yán)重常見原因相關(guān)感染T細(xì)胞缺陷AIDS、先天性T細(xì)胞缺陷、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、病毒感染、結(jié)締組織病、器官移植后、使用激素后胞內(nèi)菌感染(李斯特菌、軍團(tuán)菌、分支桿菌)、皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、寄生蟲B細(xì)胞缺陷骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、手術(shù)后、肝硬化、燒傷、腸道疾病、先天性或獲得性丙球蛋白缺乏、脾功能缺陷、鐮狀細(xì)胞貧血真菌(PCP、念珠菌、隱球菌)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、沙門菌、寄生蟲(類圓線蟲、弓形蟲)、彎曲弧菌、賈第鞭毛蟲粒細(xì)胞缺乏白血病、化療、AIDS、Felty綜合征(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并脾腫大和白細(xì)胞減少)、藥物毒性腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、曲霉菌、念珠菌、其他真菌粒細(xì)胞趨化性受損糖尿病、酒精中毒、尿毒癥、何杰金病、創(chuàng)傷(燒傷)、結(jié)締組織病等金黃色葡萄球菌、念珠菌、鏈球菌粒細(xì)胞殺傷作用受損慢性肉芽腫癥、髓過氧化物酶缺陷金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、念珠菌、曲霉菌、球擬酵母菌補(bǔ)體缺乏先天或獲得性缺乏金黃色葡萄球菌、奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌脾切除術(shù)后肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、沙門菌、二氧化碳嗜纖維菌解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常（物理屏障破壞）靜脈或尿道置管、切開、黏膜潰瘍、瓣膜功能不全、吻合口瘺定植病原、院內(nèi)耐藥菌特異性免疫缺陷非特異性免疫缺陷【1】BettsRF,ChapmanSW,PennRL,etal.[M].5thed.Philadelphia:Lip2pincottWilliams&Wilkins,2003.化療藥物毒性糖尿病尿毒癥物理屏障破壞免疫缺陷常見原因及相關(guān)感染淋巴瘤結(jié)節(jié)病器官移植激素骨髓瘤急性淋巴細(xì)胞白血病AIDSAIDS結(jié)締組織病結(jié)締組織病燒傷燒傷脾切除術(shù)后脾功能缺陷54移植術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)和流行病學(xué)特征－時間規(guī)律院內(nèi)獲得性感染（30天）機(jī)會性病原感染（1－6個月）具有免疫的宿主的常見社區(qū)性感染、慢性病毒性感染、偶爾的機(jī)會致病感染（6個月以后）ICH、發(fā)熱、胸悶、雙肺病變時非感染性因素30%感染70%放射性肺損傷、腫瘤肺部浸潤、肺栓塞、肺水腫等ICH肺部病變非感染性因素放射性肺損傷：放射野愈大、劑量愈高、完成放射治療時間愈短，則放射性肺損傷發(fā)生率愈高，患者近期有明確的放療病史，診斷相對容易.腫瘤肺部浸潤：如癌性淋巴管炎；白血病患者白細(xì)胞肺部浸潤主要見于急性單核細(xì)胞性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病,發(fā)生率20%～25%。非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤引起肺部浸潤比率分別為10%和20%～30%。肺栓塞急性肺水腫ICH肺部病變非感染性因素藥物性肺損傷：

抗腫瘤藥物、胺碘酮、苯妥英鈉、卡馬西平、柳氮磺胺吡啶等其他：肺泡內(nèi)出血、尿毒癥、移植排斥反應(yīng)、白細(xì)胞輸液凝集反應(yīng)等ICH肺部病變非感染性因素彌漫性肺泡損傷化療藥物引起的彌漫性肺泡損傷(DiffusealverolardamageDAD)是腫瘤化療后少見的臨床急癥，發(fā)生率約為0.03%~3%臨床表現(xiàn)類似于AIP，多在用藥3個月之內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)包括干咳、呼吸困難、胸膜或胸骨下方痛、發(fā)熱、呼吸淺快、限制性通氣功能障礙和低氧血癥等。聽診可聞及雙肺啰音，偶見氣胸和縱隔氣腫等并發(fā)癥。病情嚴(yán)重的患者很快發(fā)展為急性呼吸衰竭。易與一些表現(xiàn)為兩肺彌漫性病變的感染相混淆，死亡率高達(dá)72%ICH肺部病變非感染性因素具備以下特點(diǎn)時可考慮抗腫瘤藥物相關(guān)性肺損傷：①抗腫瘤治療開始后不久（數(shù)小時-數(shù)周）即出現(xiàn)②無法解釋的呼吸衰竭③停藥并應(yīng)用激素后好轉(zhuǎn)（尚缺乏臨床對照試驗(yàn)證實(shí)）

治療：呼吸衰竭者：甲基強(qiáng)的松龍1000mg/d，共3天輕型患者建議甲強(qiáng)龍60mgq6h【1,2】約50%的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后可短暫緩解癥狀，但有時病情在糖皮質(zhì)激素減量過程中會復(fù)發(fā)。有關(guān)潑尼松應(yīng)用劑量沒有定論，多數(shù)學(xué)者建議按照1mg/kg給藥，持續(xù)治療數(shù)月（具體根據(jù)臨床表現(xiàn)和過程確定），然后遞減.注：用激素治療前應(yīng)注意除外感染。由于藥物相關(guān)性肺損傷時肺間質(zhì)改變明顯，極易合并感染，故建議激素應(yīng)與抗菌素聯(lián)合應(yīng)用.1.HigenbottamT,KuwanoK,NemeryB,etal.Understandingthemechanismofdrug-associatedintersititiallungdisease.BrJCancer,2004,91(suppl2):S31-S37.2.CamusP,KudohS,EbinaM.Interstitiallungdiseaseassociatedwithdrugtherappy.BrJCancer,2004,91(suppl2):S18-S23.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌組也有類似的專家共識發(fā)布注意多系統(tǒng)損傷Radiology2021;00:1–17

/10.1148/radiol.20212034272019韓國間質(zhì)性肺病