輔助生殖科體外受精-胚胎移植卵巢刺激方案

體外受精-胚胎移植卵巢刺激發(fā)展歷史1978年世界上第一例試管嬰兒誕生，使用的自然周期取卵。隨后的實(shí)踐證明，自然周期試管嬰兒效率低下，周期妊娠率低于5%。1981年在澳大利亞開(kāi)始使用克羅米芬聯(lián)合HMG促排卵、在美國(guó)使黃素華是主要障礙。80年代中期，GnRHa開(kāi)始應(yīng)用于體外受精-胚胎移植的促排卵，持續(xù)使用GnRHa會(huì)導(dǎo)致垂體合成和釋放促性腺激素的功能被移植，從而能夠有效抑制超排卵中的過(guò)早排卵和過(guò)早黃素化。這種超排卵技術(shù)稱為降調(diào)節(jié)超排卵技術(shù)，包括長(zhǎng)方案、短方案、超長(zhǎng)方案、超短方案等等。GnRHa制劑包括每日注射一次的短效制劑和每月注射一次的緩釋試劑，目前在中國(guó)上市的制劑包括曲普瑞林(達(dá)必佳、達(dá)菲林、國(guó)產(chǎn)曲普瑞林)、亮丙瑞林(抑那通緩釋劑)、諾雷德皮下埋置劑(基本不用于IVF促排卵)。降調(diào)節(jié)超排卵技術(shù)仍然是目前的主流超排卵技術(shù)。90年代GnRH拮抗劑用于臨床，能夠快速抑制垂體促性腺激素aa制劑代替HCG誘導(dǎo)卵子的最后成熟。目前在國(guó)內(nèi)上市的GnRH拮抗劑是思責(zé)凱，cetrotide)，有每日注射的短效劑型(0.25mg/支)和藥效持續(xù)5天的緩釋劑型(3mg/支)。使用GnRH拮抗劑仍然有5%提早排卵的發(fā)生率，高齡、卵巢儲(chǔ)備低下的婦女對(duì)GnRH拮抗劑的反應(yīng)差，容易提早排卵。2000年以后，在日本、中國(guó)、歐洲越來(lái)越多的醫(yī)生開(kāi)始使用自然周期和輕微刺激卵巢刺激技術(shù)。第二節(jié)、自然周期IVF-ET技術(shù)自然排卵周期中只有1/3的人具有典型的LH峰，不典型LH一個(gè)體的不同周期之間差異甚大。此外，卵泡平均直徑低于15mm出現(xiàn)LH峰也是常見(jiàn)的現(xiàn)象，特別是高齡、卵巢儲(chǔ)備低下的婦女小卵泡出現(xiàn)LH更為常見(jiàn)。實(shí)踐證明小卵泡得到的卵子受精后得到優(yōu)質(zhì)胚胎的幾率低?？梢栽谧匀恢芷诘穆雅萃砥谟肎nRH拮抗劑(或同時(shí)加用促性腺激素)抑制自發(fā)LH峰。自然周期排卵預(yù)測(cè)是自然周期IVF-ET的關(guān)鍵問(wèn)題，我們的臨100pg/ml提示即將排卵。其機(jī)理是LH抑制顆粒細(xì)胞中芳香化酶的活性，雌激素的活成減少，血清雌激素下降。LH峰開(kāi)始出現(xiàn)后甾體激素的合成有由雌激素合成為主轉(zhuǎn)化為孕激素合成為主，所以圍繞月經(jīng)中期LH峰的內(nèi)分泌變化將按照以下順序發(fā)生：LH出現(xiàn)-雌二醇下降-孕酮上升。雌二醇下降是預(yù)測(cè)排卵最準(zhǔn)確的指標(biāo)。用雌二醇下降預(yù)測(cè)排卵時(shí)間同樣適用于所有非降調(diào)節(jié)的病例，這是非降調(diào)節(jié)卵巢刺激技術(shù)能夠廣泛應(yīng)用臨床的基礎(chǔ)。圖1：卵泡發(fā)育過(guò)程與影響因素圖2：月經(jīng)期激素水平變化傳統(tǒng)方案失敗傳統(tǒng)方案失敗-自然周期成功案例繼發(fā)性不孕，性生活正常，未避孕3年未孕。外院HSG：雙側(cè)輸卵管通而不暢，傘端粘連。后外院行宮腹腔鏡下輸卵管通液術(shù)，術(shù)中示：雙側(cè)輸卵管廣泛粘連。生育史：0-0-2-0，既往孕40天行人流術(shù)史。男方精液：正常。5天/30天，量偏少，無(wú)痛經(jīng)。【治療經(jīng)過(guò)】2010年1月來(lái)我中心就診，予長(zhǎng)方案促排，取卵9枚，IVF獲優(yōu)質(zhì)2010年5月起行自然周期。胎1枚，予當(dāng)天移植。移植后14天β-HCG：562.43mIU/mL。B月足月分娩一活男，現(xiàn)體健。自然周期緊急取卵案例N256，秦X，41歲。原發(fā)性不孕，性生活正常，未避孕6年未孕。月經(jīng)第三天血性激素：FSH:10.19mIU/mL,LH:4.14mIU/mL,E2:58.0pg/mL,診斷為“卵巢隱性衰竭”。外院HSG：雙側(cè)輸卵管通而不暢。男方精液：正常?！驹陆?jīng)史】平素月經(jīng)規(guī)則，5天/30天，量偏少，無(wú)痛經(jīng)?！局委熃?jīng)過(guò)】【結(jié)局】獲卵1枚，IVF正常受精1枚，取卵后第四天獲CP級(jí)胚第三節(jié)、卵泡期非降調(diào)節(jié)卵巢刺激技術(shù)這類(lèi)卵巢刺激方案包括微刺激、HMG+后置克羅米芬、來(lái)曲唑微刺激、GnRH拮抗劑卵巢刺激方案等。非降調(diào)節(jié)卵巢刺激方案使用克羅米芬、來(lái)曲唑刺激內(nèi)源性促性腺激素(FSH、LH)釋放，從而減少促性腺激素的用量?？肆_米芬是雌激素受體拮抗劑，作用于HPO軸的各個(gè)環(huán)節(jié)，持續(xù)使用克羅米芬能推遲LH峰的出現(xiàn)，但內(nèi)在的機(jī)理不明確；來(lái)曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，使用來(lái)曲唑會(huì)抑制雌激素的合成，循環(huán)雌激素維持在低水平，也會(huì)延遲正反饋的出現(xiàn)，推遲LH峰發(fā)生。來(lái)曲唑和克羅米芬的作用機(jī)理不同，因此可以聯(lián)合使用。GnRH拮抗劑能有效的抑制LH峰的出現(xiàn)，在必要是可以和來(lái)曲唑、克羅米芬聯(lián)合使用，或者和HMG聯(lián)合使用。卵泡期促排卵 HMG150-225IU/d(最大劑量225IU)CC50mgand/orCetrotide0.125/0.25mgMC3-5GnRH-a4-7d32-36hOPOPU凍我中心卵泡期非降調(diào)節(jié)方案：6次移植失敗微刺激成功案例繼發(fā)性不孕，性生活正常，宮外孕術(shù)后未避孕3年未孕。2004年、2009年分別因“左側(cè)異位妊娠”及“右側(cè)異位妊娠”于外院2次行“腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)”。ET第一周期，2009年于XX某院，短方案促排，獲卵13枚，IVF受精8枚，新鮮移植2枚胚胎，未孕，余6枚胚胎冷凍保存；2枚，未孕；T生育生育史：0-0-3-0胎未孕，余培養(yǎng)囊胚未形成。予冷凍。取卵后宮腔鏡放置節(jié)育環(huán)，3個(gè)月后取環(huán)，激素替代準(zhǔn)備多囊卵巢綜合征微刺激案例男方精液：正?！驹陆?jīng)史】平素月經(jīng)規(guī)則，5天/30天，量中，無(wú)痛經(jīng)。【治療經(jīng)過(guò)】2013年3月至我中心就診。月經(jīng)周期第三天，根據(jù)患者B超下卵巢表現(xiàn)及性激素水平，予LE+CC+HMG微刺激方案?！敬倥胚^(guò)程】繼發(fā)性不孕，性生活正常，人流術(shù)后未避孕2年未孕。HSG通暢。·2008年外院行“腹腔鏡下雙側(cè)卵巢畸胎瘤剝除術(shù)”。CC+HMG促排卵2個(gè)周期，指導(dǎo)同房未孕?！驹陆?jīng)史】【治療經(jīng)過(guò)】【促排經(jīng)過(guò)】Bmm開(kāi)始終維持于15-20mIU/L,然而雌激素維持增長(zhǎng)，考慮應(yīng)用LE、CC等藥物可抑制雌激素水平，抑制雌激素負(fù)反饋，導(dǎo)致垂體興奮，可引起LH持續(xù)高水平，故繼續(xù)用藥。月經(jīng)17天，B超下見(jiàn)主導(dǎo)卵后取卵。冷凍3枚。尚未移植。trotide傳統(tǒng)方案失敗案例J427，李X，40歲。原發(fā)性不孕，性生活正常，未避孕7年未孕。IVFET敗。受精6枚，獲得4枚胚胎，予新鮮移植4枚，未孕；第二周期，次年于臺(tái)灣某院，短方案促排，獲卵9枚，ICSI受精5男方精液：少弱精?！驹陆?jīng)史】平素月經(jīng)規(guī)則，5天/30天，量中，無(wú)痛經(jīng)?！局委熃?jīng)過(guò)】月經(jīng)第二天起予LE+HMG-Cetrotide方案胚胎6枚，新鮮移植2枚，冷凍3枚，余予囊胚培養(yǎng)。C克羅米芬后置成功案例繼發(fā)性不孕，引產(chǎn)術(shù)后未避孕2年未孕。2004年因“輸卵管囊腫破裂”于外院行“腹腔鏡下右側(cè)輸卵管切除術(shù)”生育史：0-0-1-0，08年孕5月因“胎兒畸形”行引產(chǎn)術(shù)男方精液：正?！驹陆?jīng)史】平素月經(jīng)不規(guī)則，5天/33-40天，量少，無(wú)痛經(jīng)?！局委熃?jīng)過(guò)】2010年3月至我中心就診。長(zhǎng)方案促排卵，取卵11枚，IVF正常受囊胚。12枚，冷凍4枚凍胚，1枚囊胚。后冷凍胚胎移植3次未孕?！敬倥胚^(guò)程】月經(jīng)第三天起予HMG+CC后置方案促排卵。冷凍4枚，余予囊胚培養(yǎng)，形成D6囊胚2枚予冷凍。取卵后2個(gè)月，激素替代準(zhǔn)備內(nèi)膜，移植D3胚胎2枚，B超示雙胎妊娠。于2012年3月足月剖宮產(chǎn)兩活男嬰，現(xiàn)體健。第四節(jié)、卵泡期-黃體期轉(zhuǎn)化促排卵適用于多囊卵巢綜合征，卵巢多囊狀表現(xiàn)及無(wú)排卵患者。此類(lèi)患者往往伴隨有LH升高，開(kāi)始促排日起雌激素水平開(kāi)始升高，多數(shù)超過(guò)40pg/mL，LH水平維持10mIU/mL，有時(shí)可見(jiàn)直徑7-9mm此種促排方案內(nèi)分泌變化模式：1)用藥5-7天后，LH表現(xiàn)為升，且在促排卵后期有時(shí)可見(jiàn)孕酮降低；2)此種方案不同于典型黃體期促排卵方案，促排卵過(guò)程中卵泡部分黃素化，可能有發(fā)生待進(jìn)一步優(yōu)化。卵泡期卵泡期-黃體期轉(zhuǎn)化成功案例一繼發(fā)性不孕，性生活正常，宮外孕術(shù)后未避孕1年半未孕。患者外院監(jiān)測(cè)排卵可見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡。2012年1月因“左側(cè)異位妊娠”于外院行“腹腔鏡下左側(cè)輸卵管切除術(shù)”。生育史：0-0-1-0男方精液：弱精癥?！驹陆?jīng)史】平素月經(jīng)不規(guī)則，5天/33-40天，量中，無(wú)痛經(jīng)?！军c(diǎn)評(píng)】患者外院監(jiān)測(cè)排卵可見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡，原計(jì)劃使用黃體期促排卵方案。月經(jīng)周期第19天，B超示雙側(cè)卵巢多囊狀，無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡。月經(jīng)周期第27天，復(fù)查B超示無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡，血值示處于卵泡期，增長(zhǎng)，B超雙側(cè)卵巢多囊狀，未見(jiàn)主導(dǎo)卵泡，故繼續(xù)用藥，同時(shí)安宮黃體酮口服避免月經(jīng)來(lái)潮。月經(jīng)38天復(fù)診時(shí)雌激素維持上升，同時(shí)孕酮稍增長(zhǎng)，B超下見(jiàn)主導(dǎo)卵泡達(dá)20mm以上，多數(shù)卵泡直徑在17mm左右，故次日誘發(fā)排卵，誘發(fā)后雌激素?zé)o明顯下降，孕酮稍降，按正常計(jì)劃32-36H后取卵?！窘Y(jié)局】獲卵36枚，ICSI正常受精26枚，獲I-II級(jí)優(yōu)質(zhì)胚胎10枚，冷凍8枚，余囊胚培養(yǎng)，形成D6囊胚1枚予冷凍。超示雙胎妊娠。卵泡期卵泡期-黃體期轉(zhuǎn)化成功案例二M425，陶XX，28歲。繼發(fā)性不孕，未避孕5年未孕。外院HSG：左側(cè)輸卵管通暢，右側(cè)輸卵管欠通暢。生育史：0-0-1-0，既往與前男友孕40天行藥流+清宮術(shù)。男方精液：少精癥史?！驹陆?jīng)史】平素月經(jīng)不規(guī)則，5天/28-2個(gè)月，量中，無(wú)痛經(jīng)?！敬倥胚^(guò)程】促排。用藥7天后，月經(jīng)第45天復(fù)診，血孕酮值升高至1.4ng/ml，表明進(jìn)入黃體期，但雌激素持續(xù)增長(zhǎng)，B超雙側(cè)卵巢多囊狀，主導(dǎo)mm當(dāng)日誘發(fā)排卵，誘發(fā)后雌激素持續(xù)上升，出現(xiàn)LH峰值，按正常計(jì)劃32-36H后取卵。枚，冷凍胚胎10枚，目前尚未移植。卵泡期卵泡期-黃體期轉(zhuǎn)化成功案例三·外院診斷為“多囊卵巢綜合征”。·曾于外院監(jiān)測(cè)排卵8個(gè)周期，均未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育?！?012年起我院促排卵(LE+HMG)治療2周期未孕。【月經(jīng)史】平素月經(jīng)不規(guī)則，5天/30天--2個(gè)月，量中，無(wú)痛經(jīng)。月經(jīng)第3天起，采用LE+CC-HMG微刺激方案。【點(diǎn)評(píng)】患者月經(jīng)周期第3天，B超示雙側(cè)卵巢多囊狀，無(wú)優(yōu)勢(shì)卵超雙側(cè)卵巢多囊狀，未見(jiàn)主導(dǎo)卵泡，血LH維持高水平37.19mIU/mL，開(kāi)始采用HMG+CC促排卵。月經(jīng)16天復(fù)診時(shí)，血LHngml示進(jìn)入黃體期，但雌激素維m卵泡直徑達(dá)20mm，當(dāng)日誘發(fā)排卵，誘發(fā)次日雌激素維持上升，孕酮波動(dòng)于10ng/ml左右，按正常計(jì)劃32-36H后取卵。IVF精13枚，冷凍I-II級(jí)優(yōu)質(zhì)胚胎6枚，余養(yǎng)囊未養(yǎng)成。2013-6-1HMG方案內(nèi)膜準(zhǔn)備，冷凍移植胚胎2枚，14天HCG：第五節(jié)、卵巢儲(chǔ)備低下患者的卵巢刺激方案的選擇FSHmIUmL個(gè)以下，可水平上升就會(huì)使血FSH水平下降，因此應(yīng)該結(jié)合雌激素水平判斷FSH水平預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備的價(jià)值，當(dāng)基礎(chǔ)雌二醇水平超過(guò)70pg/ml，根據(jù)FSH水平判斷卵巢儲(chǔ)備將不準(zhǔn)確。若基礎(chǔ)FSH水平在10-20mIU/mL之間，且卵巢有明顯的竇卵好。但有些婦女使用克羅米芬、來(lái)曲唑后垂體釋放大量的促性腺激素，循環(huán)中FSH水平維持在高水平，若FSH水平持續(xù)超過(guò)30mIU/mL將抑制卵泡的發(fā)育，應(yīng)及時(shí)停止使用克羅米芬、來(lái)曲唑，多數(shù)情況下卵泡發(fā)育將會(huì)恢復(fù)，監(jiān)測(cè)和排卵時(shí)間預(yù)測(cè)按照自然周期進(jìn)行。FSHmIUmL者月經(jīng)周期變長(zhǎng)，使用乙炔雌二醇(EE)降低FSH可能會(huì)促使卵泡發(fā)育，EE用量25微克bidpo10-14天。卵巢功能衰竭傳統(tǒng)方案反復(fù)失敗案例M973，王X，38歲。繼發(fā)性不孕，未避孕11年未孕。外院反復(fù)ICSI-ET失敗史。第一周期，2012年于北京某院，長(zhǎng)方案促排卵，取卵2枚，ICSI取卵1枚，ICSI獲胚胎1枚，新鮮移植后未孕。月經(jīng)第二天性激素:FSH:84.3mIU/mL,LH:66.5mIU/mL,E2:19.02pg/mL,診斷為“卵巢功能衰竭”。2009年因“盆腔炎癥，感染性休克”行腹式盆腔粘連分解術(shù)+雙側(cè)輸術(shù)。1-0，1999年孕30天行人流術(shù)。男方精液：弱精癥?！驹陆?jīng)史】規(guī)律，服用克齡蒙3個(gè)周期?！局委煼桨浮?013年5月至我院就診，月經(jīng)第三天起予EE移植方案促排。卵1枚，ICSI正常受精1枚，獲8CII級(jí)優(yōu)質(zhì)胚胎1卵巢早衰案例既往外院診斷為“卵巢早衰”外院HSG示，兩側(cè)輸卵管通而欠暢。外院監(jiān)測(cè)排卵3個(gè)周期，其中僅1個(gè)周期見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育。天行藥流+清宮術(shù)。男方精液：弱精癥?！驹陆?jīng)史】平素月經(jīng)不規(guī)則，5天/23-28天，量少，無(wú)痛經(jīng)?！局委熃?jīng)過(guò)】準(zhǔn)備內(nèi)膜，移植D3胚胎2枚。HCG：50.84mIU/mL，P：38.3ng/mL?？s短，預(yù)示患者小卵泡排卵，可以嘗試自然周期取卵，或黃體期促排卵(如果排卵后有竇卵泡的話)。第六節(jié)、黃體期促排卵一、體外受精-胚胎移植促排卵的歷史試管嬰兒從最早的自然周期到促排卵周期，妊娠率由5%提高到10-15%，但始終面臨提早排卵和過(guò)早黃素化的困惑，阻礙了試管嬰兒妊娠率的提高。針對(duì)這一難題，垂體降調(diào)節(jié)和控制性超促排卵技術(shù)在80年代中期應(yīng)運(yùn)而生，有效防止了提早排卵和過(guò)早黃素化，使新鮮胚胎移植的妊娠率高達(dá)30-40%。目前全球廣泛采用的長(zhǎng)方案、超長(zhǎng)方案和短方案等正是以垂體降調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)的超排卵技術(shù)，在提高獲卵數(shù)和妊娠率的同時(shí)，由于大量、持續(xù)應(yīng)用促排卵藥所導(dǎo)致的卵巢過(guò)度刺激綜合征也接踵而至。國(guó)內(nèi)已發(fā)生多起因OHSS而死亡、腦栓塞、外周血管栓塞、嚴(yán)重腎功能衰竭的案例，對(duì)接受超排卵治療的不孕婦女造成嚴(yán)重的生命威脅。此外，傳統(tǒng)超藥物注射，藥費(fèi)高昂；用藥復(fù)雜，卵巢過(guò)度抑制發(fā)生卵巢反應(yīng)不良，不適合卵巢功能低下的患者；黃體支持復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng)，胚胎移植于超生理的激素環(huán)境中可能對(duì)后代造成遠(yuǎn)期不良影響等等。輕微刺激和非降調(diào)節(jié)的卵巢刺激方案能夠減少傳統(tǒng)超排卵的各種弊端，如克羅米芬或來(lái)曲唑聯(lián)合國(guó)產(chǎn)尿促性腺素(HMG)輕微刺激方案、黃體期促排卵等個(gè)體化方案，可有效降低OHSS的發(fā)生。婦女的月經(jīng)周期分為卵泡期和黃體期。月經(jīng)的第一天是一個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)始，下次月經(jīng)來(lái)潮是一個(gè)月經(jīng)周期的終止，兩次月經(jīng)第一天的間隔時(shí)間就是月經(jīng)周期的天數(shù)，一般是23-35天，平均28天。月經(jīng)來(lái)潮到排卵是卵泡期，卵泡破裂排除卵子后形成黃體，所以排卵到下次月經(jīng)來(lái)潮的一段時(shí)間稱為黃體期。月經(jīng)早期雌激素水平低，下丘腦和垂體由于沒(méi)有雌激素的抑制，垂體釋放大量的促卵泡生成素(FSH)，卵巢中的竇卵泡(一般2-8mm)在促卵泡生成素的刺激下生長(zhǎng)，卵泡逐漸長(zhǎng)大。隨著卵泡的長(zhǎng)大，卵泡分泌的雌激素增加，至排卵前卵泡直徑達(dá)到15-20mm，雌激素水平達(dá)到200-400pg/ml，在晚卵泡期卵泡增長(zhǎng)迅速，直徑14mm以后的卵泡平均每天增長(zhǎng)2mm。隨著卵泡的快速增長(zhǎng)，卵泡分泌的雌激素也快速增加，血雌二醇的水平在卵泡后期快速升高。雌二醇水平的快速上升、高水平的雌二醇，刺激下丘腦和垂體，垂體在短時(shí)間內(nèi)釋放大量的促黃體生成素(LH)和促卵泡生成激素(FSH)，形成排卵前的促性腺激素峰，一般促性腺激素峰從開(kāi)始到結(jié)束的時(shí)間是24-36小時(shí)，但每個(gè)婦女的LH峰的模式，即持續(xù)時(shí)間、上升速度、峰值高度、下降速度均不相同，差異很大，因此很難根據(jù)LH的模式預(yù)測(cè)排卵時(shí)間。卵泡在大量LH的刺激下啟動(dòng)排卵機(jī)制，卵泡中的顆粒細(xì)胞合成和分泌性激素的模式迅速發(fā)生轉(zhuǎn)變，即由分泌雌二醇為主轉(zhuǎn)化成分泌孕酮為主，血中雌二醇水平快速下降，孕酮緩慢上升。卵泡細(xì)胞受LH刺激發(fā)生的這種變化稱為黃素化。一般排卵后第一天雌激素水平在40-100pg/ml，孕酮1.0ng/ml左右，隨后孕酮快速上升，雌二醇也開(kāi)始升高，但黃體以分泌孕酮為主。臨床上可以通過(guò)注射促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(如曲普瑞林)刺激垂體釋放促性腺激素，誘發(fā)LH的形成，啟動(dòng)排卵過(guò)程和卵泡黃素化。也可以注射絨毛膜促性腺激素(HCG)誘發(fā)卵泡黃素化和排卵。雖然每個(gè)月只有一個(gè)竇卵泡長(zhǎng)大并排卵，但卵巢中有多個(gè)竇卵泡存在，無(wú)論是卵泡期還是黃體期都有多個(gè)竇卵泡，2mm以上的竇卵泡可以通過(guò)陰道超聲看見(jiàn)。在月經(jīng)周期中持續(xù)存在的竇卵泡是卵泡期和黃體期促排卵的基礎(chǔ)。三、卵泡期超排卵的弊端由于生理的卵泡生長(zhǎng)時(shí)間是在卵泡期，所以歷史上一直是從卵泡早期開(kāi)始促排卵，即從月經(jīng)的第2-3天開(kāi)始用促排卵藥物，外源性的促排卵藥物使得血液FSH水平升高，誘發(fā)多個(gè)卵泡發(fā)育。卵泡期多卵泡發(fā)育使得雌二醇水平快速升高，刺激下丘腦和垂體，誘發(fā)LH峰的形成。如果卵泡未充分發(fā)育前出現(xiàn)LH峰，會(huì)導(dǎo)致卵子受損，卵泡發(fā)育成熟后出現(xiàn)的LH峰會(huì)導(dǎo)致排卵。為了提高體外受精-胚胎移植的效率，往往使用促排卵藥物刺激多個(gè)卵泡生長(zhǎng)，由于多卵泡生長(zhǎng)會(huì)誘發(fā)過(guò)早LH峰的形成和提早排卵，導(dǎo)致卵子受損和取卵失敗，因此如何有效地抑制過(guò)早LH峰的出現(xiàn)一直卵泡期促排卵的頭等大事。從80年代垂體降調(diào)節(jié)技術(shù)出現(xiàn)，到90年代GnRH拮抗劑(如思則凱)的問(wèn)世，都是為了抑制過(guò)早LH峰的出現(xiàn)。為了防止LH峰，試管嬰兒的超排卵技術(shù)變得復(fù)雜而昂貴，要注射大量藥物。卵泡期超排卵另外一個(gè)難以避免的風(fēng)險(xiǎn)是發(fā)生卵巢過(guò)度刺激(OHSS)。自80年代中期至今，國(guó)內(nèi)外廣泛采用降調(diào)節(jié)超排卵技術(shù)，重度OHSS的發(fā)生率達(dá)到1-4%，嚴(yán)重者胸水、腹水、低蛋白血癥、少尿、腎功能衰竭，甚至發(fā)生腦栓塞、外周血管栓塞、急性腎皮質(zhì)壞死等，國(guó)內(nèi)外均有因OHSS導(dǎo)致死亡的案列。卵巢儲(chǔ)備功能好的婦女以及多囊卵巢綜合癥的婦女，由于卵巢中竇卵泡數(shù)量多，采用降調(diào)節(jié)超排卵后可以有20個(gè)以上的卵泡生長(zhǎng)，是發(fā)生OHSS如使用思則凱抑制LH峰，卵泡期超排卵也同樣會(huì)發(fā)生OHSS，但發(fā)生率比降調(diào)節(jié)超排卵四、黃體期超排卵的發(fā)展歷史我們?cè)?009年對(duì)一名41歲、卵巢隱性衰竭的婦女做卵泡期促排卵，在促排過(guò)程中發(fā)現(xiàn)孕酮達(dá)到19ng/ml，即相當(dāng)于黃體中期的卵泡順利長(zhǎng)大，奇跡般的得到7個(gè)珍貴的卵子，經(jīng)體外受精得到2枚優(yōu)質(zhì)胚胎，冷凍保存。兩個(gè)月后在自然周期解凍這2枚胚胎，移植后雙胎懷孕，足月分娩2個(gè)健康嬰兒。這個(gè)案例讓我們深受啟發(fā)：在高孕酮狀態(tài)下得到的胚胎是有發(fā)有潛能的。由此推測(cè)黃體期促排卵得到的胚胎也是有發(fā)育潛能的，激發(fā)了我們對(duì)黃體期促排卵的興趣。最初的想法是把黃體期促排卵用于卵巢儲(chǔ)備低下的婦女，因?yàn)橐恍└啐g或卵巢儲(chǔ)備低下的婦女往往小卵泡排卵，卵泡期促排卵多，抑制LH峰非常困難，但我們觀察到有些病人排卵后可以看到幾個(gè)2-8mm的竇狀卵泡出現(xiàn)，如果能夠通過(guò)促排卵的方法讓這幾個(gè)種子長(zhǎng)大成熟，對(duì)這些困難的病人來(lái)講多了一份成功的希望。但隨后的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在黃體期單純使用外源性促性腺激素(如HMG)促排卵是很困難的，黃體期卵泡對(duì)促性腺激素的刺激不敏感，卵泡發(fā)育遲緩，促排卵時(shí)間超過(guò)20天。因此在黃體期單用促性腺激素促排卵沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。國(guó)外的研究也是以失敗告終。黃體期促排卵要獲得成功必須想辦法提高卵泡對(duì)HMG的敏感性。經(jīng)過(guò)不斷地理論分析，以及反復(fù)回顧第一個(gè)黃體期促排卵成功的案列，2012年初，我們注意到第一個(gè)病例在卵泡期促排卵時(shí)使用過(guò)來(lái)曲唑。來(lái)曲唑是芳香化酶抑制劑，能夠抑制卵泡顆粒細(xì)胞中的雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞內(nèi)雄激素水平升高，適量的雄激素FSH卵藥物的敏感性?；蛟S來(lái)曲唑就是黃體期促排卵的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。隨后對(duì)一名卵泡期促排卵失敗的高齡婦女采用來(lái)曲唑聯(lián)合HMG進(jìn)行黃體期促排，卵巢反2枚胚胎，成功懷孕。這個(gè)結(jié)果和理論分析完全一致，隨后更多的病例均證實(shí)在黃體期來(lái)曲唑聯(lián)合HMG超排卵大大提高卵泡的反應(yīng)性，促排卵平均時(shí)間12天，相當(dāng)于降調(diào)節(jié)超排卵方案促性腺激素藥物的使用時(shí)間。更多的觀察還證明黃體期促排卵得到的胚胎移植成功率高，甚至超過(guò)卵泡期促排卵的移植成功率。五、黃體期超排卵克服了卵泡期超排卵的弊端在隨后的研究中我們發(fā)現(xiàn)，黃體期超排卵不會(huì)出現(xiàn)自發(fā)的LH困擾卵泡期超排卵的問(wèn)題不再存在！因此黃體期超排卵變得相用防止提早排卵的藥物，監(jiān)測(cè)頻度大大降低，減少了病人的就診次數(shù)。由于垂體被抑制，LH水平保持在生理的水平，因此卵子質(zhì)量高，胚胎質(zhì)量好，胚胎種植率高。更讓我們驚訝的是，黃體期超排卵不會(huì)出現(xiàn)OHSS！即使獲卵超過(guò)20個(gè)，也沒(méi)有腹脹癥狀出現(xiàn)。為什么黃體期超排卵不會(huì)出現(xiàn)LH峰？為什么黃體期超排卵不會(huì)發(fā)生OHSS？我們的研究發(fā)現(xiàn)黃體本身是抑制LH峰出現(xiàn)和防止OHSS發(fā)生的關(guān)鍵因素，雖然詳細(xì)的分子機(jī)制我們還不明確，但有一點(diǎn)很肯定，黃體的存在是黃體期超排卵的必備條件，沒(méi)有黃體就不會(huì)出現(xiàn)黃體期超排卵的兩大優(yōu)點(diǎn)。雖然我們最初研究黃體期促排卵的目的是為了給困難的病人增8mm竇卵泡的患者也適用(沒(méi)有竇卵泡則不能進(jìn)行黃體期促排卵)。的患者同樣可以進(jìn)行黃體期促排卵，一般先用來(lái)曲唑誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)，排卵后就可以進(jìn)行黃體期促排卵。此類(lèi)患者黃體期促排卵的效果一般比較好。因此，我們得出結(jié)論：不是每個(gè)人都適合黃體期促排卵，卵泡期促排卵還是我們最常用的促排卵方案，不能被黃體期促排卵所替代。黃體期促排卵特別適合年輕、卵巢功能好的或者月經(jīng)周期40天左右的人，也就是排卵后卵巢里還有多個(gè)4-6毫米的小卵泡。這是一種簡(jiǎn)單、方便、安全、費(fèi)用低、效率高的理想超排卵方案。困擾生殖界幾十年的兩大難題：過(guò)早LH峰、OHSS，因?yàn)辄S體期超排卵技術(shù)的出現(xiàn)而消失，是促排卵歷史上重要進(jìn)展之一。LH峰消退后就可以開(kāi)始黃體期促排卵六、黃體期超排卵的準(zhǔn)備想進(jìn)行黃體期超排卵的病人，月經(jīng)干凈后需要避孕，以防意外妊娠。黃體期超排卵中如果意外懷孕，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢過(guò)度刺激綜合癥，這和傳統(tǒng)超排卵周期胚胎移植后懷孕發(fā)生晚期卵巢過(guò)度刺激的機(jī)理一樣，是超排卵＋內(nèi)源性HCG刺激卵巢的結(jié)果，所以準(zhǔn)備黃體期超排卵的病人排卵前一定要嚴(yán)格避孕，不要心存僥幸，我們有幾例黃體期促排卵意外懷孕的案例，都是認(rèn)為自己不大可能懷孕沒(méi)有堅(jiān)持采取嚴(yán)格的避孕措施所致，其中有嚴(yán)重少弱精癥的患輸卵管沒(méi)有切除，都有自然懷孕的可能，應(yīng)該采取嚴(yán)格的避孕措施。準(zhǔn)備黃體期超排卵的患者，可以通過(guò)測(cè)基礎(chǔ)體溫或者測(cè)尿LH監(jiān)測(cè)排卵，月經(jīng)周期長(zhǎng)的患者測(cè)基礎(chǔ)體溫比較好，或者感覺(jué)有透明白帶的竇卵泡，就可以采用黃體期超排卵。卵巢儲(chǔ)備好的病人特別適合采用黃體期超排卵，每個(gè)胚胎的種植率高達(dá)42%。排卵障礙的病人可以先用來(lái)曲唑誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)，排卵后開(kāi)始黃體期超排卵。第二天LH峰稍減弱，注意T線第三天LH峰接近消失，T線幾乎看不到OPU/排卵HMG225IU+安宮10mg7-8dOPU/排卵HMG225IU+安宮10mg7-8dOPU/排卵后日開(kāi)始七、黃體期超排卵的用藥方案及內(nèi)分泌特點(diǎn)達(dá)必佳達(dá)必佳0.1mg11pm32-34hOPU全胚冷凍來(lái)曲唑來(lái)曲唑2.5mg+HMG225IU優(yōu)優(yōu)勢(shì)卵泡≥18mmor3個(gè)以上卵泡≥16mm八、黃體期超排卵可和卵泡期超排卵聯(lián)合使用即先做卵泡期超排，取卵后繼續(xù)促排，增加獲卵的機(jī)會(huì)黃體期超排卵后的月經(jīng)模式。不同的促排卵方案對(duì)取卵后第一次月經(jīng)的影響是不一樣的。卵泡期促排卵如果用過(guò)克羅米芬，第一次月經(jīng)會(huì)減少，這主要是克羅米芬有抑制內(nèi)膜生長(zhǎng)的作用。黃體期促排卵一般少量出血會(huì)超過(guò)十天，第一次月經(jīng)周期也可能會(huì)延長(zhǎng)，這些現(xiàn)象都是正常的。來(lái)曲唑+HMG促排卵患者月經(jīng)量的多少取決于促排卵晚期雌激素水平的高低，卵泡數(shù)、來(lái)曲唑用量、來(lái)曲唑持續(xù)時(shí)間、個(gè)體對(duì)來(lái)曲唑的敏感性決定了每個(gè)促排周期的雌激素水平，因而內(nèi)膜厚度各不相同。黃體期超排卵取卵后一般一周左