套細(xì)胞淋巴瘤治療思考

套細(xì)胞淋巴瘤診治思考吳暉福建省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科1整理ppt歐洲最常見(jiàn)的淋巴瘤美國(guó)約6%我國(guó)占B細(xì)胞淋巴瘤5%2整理ppt套細(xì)胞淋巴瘤具有惰性和侵襲性NHL的最壞特征診斷時(shí)多為III/IV期，易出現(xiàn)結(jié)外受侵傳統(tǒng)化療無(wú)法治愈，無(wú)病生存、總生存較短中位生存期2.5~3年，5年生存率<20%高劑量化療加造血干細(xì)胞移植可提高完全緩解率和延長(zhǎng)無(wú)事件生存期3整理pptNHL5年生存率分組ChanJKC,HematologicalOncol,2001;19:129-150邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤濾泡淋巴瘤大細(xì)胞間變性淋巴瘤總生存率約75%淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤B-CLL/SLL結(jié)內(nèi)邊緣帶淋巴瘤總生存率約55%彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤Burkitt樣淋巴瘤總生存率約45%套細(xì)胞淋巴瘤T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤總生存率<30%4整理ppt病理診斷1乙肝病毒再激活及防治3治療25整理pptNHL分類的開(kāi)展

臨床醫(yī)學(xué)-臨床醫(yī)學(xué)-形態(tài)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)-形態(tài)學(xué)-

形態(tài)學(xué)-免疫學(xué)結(jié)合免疫學(xué)-分子生物學(xué)Rappaport分類Lukes&Collins分類REAL分類工作分類Kiel分類WHO分類6整理ppt慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤前B淋巴細(xì)胞白血病脾邊緣帶淋巴瘤毛細(xì)胞白血病脾淋巴瘤/白血病，未分類*脾彌漫紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞淋巴瘤-變異型淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥重鏈病α重鏈病γ重鏈病μ重鏈病成熟B細(xì)胞漿細(xì)胞骨髓瘤孤立性骨漿細(xì)胞瘤髓外漿細(xì)胞瘤結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶淋巴瘤(MALT淋巴瘤)結(jié)內(nèi)邊緣帶淋巴瘤

兒童淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤兒童濾泡性淋巴瘤原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤7整理ppt套細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，NOS富含T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型老年EB病毒陽(yáng)性DLBCL慢性炎癥相關(guān)性DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病原發(fā)性縱隔〔胸腺〕大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤ALK陽(yáng)性大B細(xì)胞淋巴瘤漿母細(xì)胞淋巴瘤起源于HHV8陽(yáng)性的多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)性滲出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金病之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤8整理pptB細(xì)胞抗原陽(yáng)性〔CD19、CD20、CD79a、PAX5〕小細(xì)胞：慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤〔CLL/SLL〕套細(xì)胞淋巴瘤〔MCL〕脾邊緣區(qū)淋巴瘤〔PMZL〕毛細(xì)胞性白血病〔HCL〕淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤〔LPL〕結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤〔MALT淋巴瘤〕淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(NMZL)濾泡性淋巴瘤〔FL〕9整理ppt套區(qū)型

母細(xì)胞型

彌漫型

結(jié)節(jié)型10整理pptCD5+小B細(xì)胞CD23-MCLD1+T(11;14)+11整理ppt中等B細(xì)胞CD5+D1+MCL母細(xì)胞變異性12整理ppt大B細(xì)胞CD5+D1+MCL母細(xì)胞變異性13整理ppt套細(xì)胞淋巴瘤大局部為小B細(xì)胞淋巴瘤，過(guò)去常被診斷為彌漫小裂細(xì)胞型，少數(shù)為中、大B細(xì)胞淋巴瘤(母細(xì)胞變異型〕免疫組化：CD20〔+〕、CD5〔+〕、CyclinD1〔+〕或FISH檢測(cè)t(11;14)〔+〕；CD43〔+〕、CD23〔-〕、CD10〔-〕假設(shè)CD5〔-〕或CD23〔+〕應(yīng)做CyclinD1染色或FISH檢測(cè)t(11;14)14整理ppt內(nèi)鏡、結(jié)腸鏡15整理ppt病理診斷1乙肝病毒再激活及防治3治療216整理ppt17整理ppt誘導(dǎo)治療方案高強(qiáng)度治療R+ＨyperCVAD與HDMTX-AracNORDIC(R+maxi-CHOP與R+大劑量阿糖胞苷交替非高強(qiáng)度治療苯達(dá)莫司汀±RCHOP±R卡拉曲濱±REPOCH+R改進(jìn)ＨyperCVAD+R維持治療65歲以上的患者一線穩(wěn)固治療臨床試驗(yàn)大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞解救二線治療方案苯達(dá)莫司汀±R硼替佐米±RFC±RFCMRFMR卡拉曲濱雷利度胺PCRPEPC±R西羅莫司酯化物沙利度胺+R大B的二線方案二線穩(wěn)固方案大劑量化療聯(lián)合異基因干細(xì)胞解救18整理ppt病理診斷1乙肝病毒再激活及防治3治療219整理pptHBV再激活慢性HBV感染患者合并腫瘤時(shí),接受細(xì)胞毒性或免疫抑制劑治療期間或緊隨其后發(fā)生的HBV復(fù)制(HBVDNA升高10倍以上)并排除其他感染20整理ppt惡性腫瘤HBV再激活機(jī)制

應(yīng)用細(xì)胞毒藥物及免疫抑制劑后抑制了控制HBV復(fù)制的免疫機(jī)制導(dǎo)致病毒在肝細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制惡性腫瘤病情得到控制后,免疫功能逐漸恢復(fù)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺傷感染乙肝病毒的肝細(xì)胞大量肝細(xì)胞破壞，從而發(fā)生急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎21整理ppt易引發(fā)HBV再激活的抗腫瘤藥物大致可分為2類傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，其中皮質(zhì)類固醇和蒽環(huán)類藥物與病毒再激活的相關(guān)性最為顯著與抗B、T細(xì)胞單克隆抗體治療相關(guān)的生物制劑22整理ppt抗病毒藥物預(yù)防與治療30例HBV/淋巴瘤患者被隨機(jī)分組：預(yù)防用藥：化療前1周服用拉米夫定，直至化療后6周早期治療：當(dāng)[HBVDNA]pl>1log時(shí)開(kāi)始服用拉米夫定，直至化療后6周治療HBV病毒負(fù)荷升高與初級(jí)預(yù)防相比HBV再激活：8(53%)vs0急性肝炎：7(47%)vs0接受預(yù)防治療組患者的腫瘤臨床結(jié)果也獲得改善LauGKetalGastro2003SlideCourtesyofEmmyLudwigMillerMD23整理ppt預(yù)防用藥與早期治療的HBV-DNA比較0/15

DNA預(yù)防用藥8/15

DNA在16±6天時(shí)出現(xiàn)拉米夫定早期治療Lau,2003p=0.00124整理pptLau,20030/15

ALT預(yù)防用藥(n=15)7/15

ALT拉米夫定治療開(kāi)始后1-11周內(nèi)出現(xiàn)2例發(fā)生肝衰竭早期治療(n=15)p=0.002預(yù)防用藥與早期治療ALT比較25整理ppt

我院2005年前確診B細(xì)胞NHL并應(yīng)用R－CHOP或R－EPOCH方案治療的38例病人，其中HBV陽(yáng)性者7例，占18.4%。治療后重度肝功損害5例，死亡3例26整理ppt2005年?慢性乙型肝炎防治指南?應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑

(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)

治療的HBsAg

陽(yáng)性者，即使HBV

DNA

陰性和ALT

正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定，每日100mg

化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷

(酸)

類似物。核苷

(酸)

類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。27整理pptHBsAg陰性HBcAb陽(yáng)性患者乙肝病毒激活HBsAg陰性HBcAb陽(yáng)性說(shuō)明既往感染過(guò)乙肝，也可見(jiàn)于接種過(guò)乙肝疫苗根底研究發(fā)現(xiàn)血液中已去除了乙肝外表抗原，但在肝細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞中會(huì)長(zhǎng)期存在少量病毒復(fù)制已有一些病例報(bào)告HBsAg陰性HBcAb陽(yáng)性NHL患者接受化學(xué)免疫治療后發(fā)生乙肝病毒再激活，甚至發(fā)生爆發(fā)性肝炎而死亡28整理ppt一項(xiàng)回憶性研究104例CD20陽(yáng)性彌漫大B淋巴瘤，其中46例HBsAg陰性HBcAb陽(yáng)性25例接受CHOP化療，無(wú)發(fā)生乙肝病毒再激活21例接受R+CHOP化療，5例發(fā)生乙肝病毒再激活〔發(fā)生率24%〕，其中1例發(fā)生肝功能衰竭不良預(yù)后因素：男性、HBsAb陰性、利妥昔單抗結(jié)論：建議HBsAg陰性HBcAb陽(yáng)性患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)至免疫化療結(jié)束后6個(gè)月或預(yù)防性應(yīng)用抗病毒治療JClinOncol2021;27:605-60129整理pptNHL接受化療或免疫抑制治療前乙肝篩查所有患者應(yīng)行乙肝兩對(duì)半檢查HBsAg、HBeAg、HBcAb陽(yáng)性，應(yīng)查HBVDNA30整理ppt利妥昔單抗與病毒再激活所有接受利妥昔單抗治療患者均應(yīng)進(jìn)行乙肝外表抗原和核心抗體檢測(cè)〔1〕任一篩查試驗(yàn)陽(yáng)性的患者應(yīng)進(jìn)行乙肝病毒載量的PCR定量檢測(cè)〔2〕在乙肝病毒高發(fā)地區(qū)或發(fā)病率尚不明確地區(qū)，推薦所有接受免疫治療、化療、免疫化療的患者進(jìn)行乙肝相關(guān)檢測(cè)所有乙肝外表抗原或核心抗體陽(yáng)性的患者推薦在抗腫瘤治療同時(shí)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療〔1〕治療期間應(yīng)每月進(jìn)行一次對(duì)乙肝病毒載量進(jìn)行PCR檢測(cè)，治療結(jié)束后每3月一次假設(shè)病毒載量持續(xù)檢測(cè)不出，可考慮改為預(yù)防性治療假設(shè)病毒載量未能下降，建議咨詢肝病醫(yī)生〔2〕抗腫瘤治療結(jié)束后，乙肝預(yù)防性治療應(yīng)至少維持6個(gè)月乙肝病毒仍處于激活狀態(tài)患者，治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)咨詢肝病醫(yī)生31整理ppt抗病毒藥物選擇拉米夫定長(zhǎng)期應(yīng)用存在病毒耐藥突變問(wèn)題文獻(xiàn)報(bào)道拉米夫定治療乙肝1年，32%發(fā)生病毒耐藥突變預(yù)防性用藥還可考慮新一代抗病毒藥，如阿德福韋酯、恩替卡韋等新一代抗病毒藥尚無(wú)預(yù)防乙肝病毒再激活的臨床證據(jù)32整理ppt核苷〔酸〕類似物所致常見(jiàn)線粒體疾病腎小管?。褐饕?jiàn)于阿德福韋酯和替諾福韋，與藥物劑量相關(guān)肌?。阂?jiàn)于替比夫定，亦有拉米夫定個(gè)案報(bào)告，常表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力，肌酸激酶升高超過(guò)5倍，此時(shí)應(yīng)停藥，多數(shù)可恢復(fù)，假設(shè)繼續(xù)使用，可發(fā)生橫紋肌溶解綜合癥〔劇烈肌痛、肌肉壓痛、肌肉腫脹、肌無(wú)力，血清CK超過(guò)10倍，尿肌紅蛋白>1mg/L，常并發(fā)乳酸酸中毒和急性腎衰〕周圍神經(jīng)病：主要見(jiàn)于替比夫定與干擾素聯(lián)合治療，亦有見(jiàn)于恩替卡韋引起的個(gè)案報(bào)告乳酸酸中毒：見(jiàn)于個(gè)案報(bào)告33整理ppt小結(jié)套細(xì)胞淋巴瘤是一種小B細(xì)胞淋巴瘤，少數(shù)母細(xì)胞變異型為中、大B細(xì)胞免疫組化：CD20+、CD5+、D1+、CD23-、CD10-染色體t〔11；14〕異常常見(jiàn)目前認(rèn)為此病表現(xiàn)為惰性淋巴瘤的治療反響，侵襲性淋巴瘤病程，且為不可“治愈〞抗腫瘤治療需根據(jù)患者具體情況，如年齡、分期、一般情況、疾病開(kāi)展速度、并發(fā)癥、