女性生殖內(nèi)分泌疾病卵巢早衰診療規(guī)范

卵巢早衰診療規(guī)范一、概述卵巢早衰（prematureovarianfailure,P0F）的經(jīng)典定義是:發(fā)生在40歲之前的、有持續(xù)性繼發(fā)閉經(jīng)的高促性腺激素性卵巢功能衰竭。更現(xiàn)代的觀點(diǎn)認(rèn)為，卵巢衰退可發(fā)生在青春期前，或與青春期同步發(fā)生，因此，既可表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，也可表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)。廣義的卵巢早衰是指高促性腺激素性閉經(jīng)，包括卵巢早衰和卵巢不敏感綜合征（resistant/insensitiveovariansyndrome,R0s）。R0s是指原發(fā)閉經(jīng)或30歲前繼發(fā)閉經(jīng)，內(nèi)源性促性腺激素升高，卵巢內(nèi)有正常卵泡存在，但對(duì)外源性促性腺激素不敏感，因此卵泡不能發(fā)育成熟。R0s約占高促性腺激素性閉經(jīng)的10%～20%。卵巢功能早衰多為永久性疾病，但是與女性的自然絕經(jīng)不同，P0F的卵巢功能可能并不都是永久衰竭，有高達(dá)1/5的女性可能部分恢復(fù)卵泡生長(zhǎng)、排卵，自行受孕的概率為5%。因此，P0F并不都意味著卵巢功能的完全喪失，有時(shí)只是意味著卵巢正常功能的停止。所以，有學(xué)者認(rèn)為，P0F術(shù)語(yǔ)不夠準(zhǔn)確，而使用卵巢功能不全（primaryovarianinsufi-ciency,P0I）更能全面地表述這一疾病。關(guān)于卵巢早衰的發(fā)病率報(bào)道不甚統(tǒng)一，多數(shù)認(rèn)為，女性人群的總體發(fā)病率估計(jì)為0.3%～0.9%，在原發(fā)性閉經(jīng)女性中的發(fā)病率為10%～28%，在繼發(fā)性閉經(jīng)女性中的發(fā)病率為5%～10%。女性的平均絕經(jīng)年齡存在著種族和地區(qū)方面的差異，但多在50歲左右，一般人群中約88%的女性在45歲以后絕經(jīng)，約9.7%的女性在45歲以前絕經(jīng)（早絕經(jīng)），約1%的女性在40歲以前絕經(jīng)（卵巢早衰），約0.1%的女性30歲以前絕經(jīng)。二、病因?qū)W研究P0F是高度異質(zhì)性疾病，病因復(fù)雜，包括遺傳因素、免疫因素、酶缺陷、外源性因素等以及無任何原因的特發(fā)性P0F,相關(guān)研究較多。（一）遺傳因素P0F和早絕經(jīng)均有較高的家族遺傳傾向，研究認(rèn)為，它是常染色體或X連鎖顯性限制性遺傳疾病。正常卵巢功能必須擁有2條正常的X染色體，X染色體上負(fù)載維持正常卵巢功能的區(qū)域或位點(diǎn)，X染色體的缺失及突變均會(huì)造成卵巢功能衰竭。1.X染色體異常（1）X染色體整條的缺失或增加:包括45，X0;嵌合型45，X0/46，XX;47XXX;48XXXX等，Turner綜合征最常見。可能是生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)，性染色體不分離，導(dǎo)致合子形成時(shí)缺失一條X染色體。XX染色體細(xì)胞系的比率與其性腺發(fā)育不全的嚴(yán)重程度有關(guān)。（2）X染色體的微缺失XP-,Xq-:目前發(fā)現(xiàn)的XP11，Xq13末端缺失及XP21，Xq24末端缺失，均導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢功能衰竭。微缺失導(dǎo)致的表型異常與缺失片段上含有的基因有關(guān)，缺失部位和嚴(yán)重程度可能與性腺皮質(zhì)的分化程度有關(guān)。（3）X脆性染色體（fragileX）的脆性部位位于X染色體長(zhǎng)臂FMR1基因外顯子1的5/非翻譯區(qū)（UTR），通常在這個(gè)區(qū)域有60次（6～54次）的CG重復(fù)序列，具有高度多態(tài)性。X脆性染色體前突變攜帶者CG重復(fù)序列達(dá)到60～200次，P0F的發(fā)生率比正常人高3倍;脆性X染色體綜合征的CG重復(fù)序列200次定義為完全突變，表現(xiàn)為明顯的精神損害。2.線粒體DNA缺失線粒體基因缺失加速了卵泡細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致卵巢功能衰竭。研究發(fā)現(xiàn)，缺失基因的區(qū)域正好是影響線粒體呼吸鏈上主要酶的轉(zhuǎn)錄和合成的基因部位，使細(xì)胞內(nèi)能量產(chǎn)生障礙，進(jìn)而影響卵泡細(xì)胞的生殖與凋亡，最終卵巢功能衰竭。3.生育相關(guān)的常染色體基因突變DAZL1基因位于3p24上，與人類生育能力有關(guān)，是調(diào)節(jié)女性生育能力和性細(xì)胞發(fā)育的候選基因，DAZL1基因的突變可引起原發(fā)性閉經(jīng)及P0F。抑制素（Inhibin）基因、促性腺激素受體（FsHR）基因、FsHb基因、AIRE基因及F0XL2基因等的突變，都可能與卵巢早衰相關(guān)。（二）免疫因素與酶缺陷P0F女性常合并自身免疫性疾病，在P0F女性的原始卵泡、初級(jí)卵泡及生長(zhǎng)卵泡的周圍有淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞浸潤(rùn)，成熟卵泡中有漿細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子可能損害卵泡，加速了卵泡閉鎖。P0F女性的免疫調(diào)節(jié)及應(yīng)答異常，淋巴細(xì)胞亞群失衡，CD8+、CD16+、T淋巴細(xì)胞數(shù)明顯上升，CD4+/CD8+明顯降低，考慮P0F與此相關(guān)。P0F女性中45%可檢出一種以上的自身免疫抗體，包括抗卵巢抗體、抗核抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體、抗透明帶抗體、抗顆粒細(xì)胞抗體、抗粒膜細(xì)胞抗體、抗黃體細(xì)胞抗體，故而認(rèn)為卵巢早衰是自身免疫性多腺體綜合征的一部分。女性發(fā)生半乳糖血癥后，因?yàn)榘肴樘?1-磷酸鹽尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）的缺乏導(dǎo)致半乳糖代謝障礙，當(dāng)血清半乳糖和（或）血清半乳糖I磷酸鹽升高時(shí)，可引起卵巢實(shí)質(zhì)損害。膽固醇裂解酶、17α-羥化酶和17-20碳鏈裂解酶的缺陷，會(huì)破壞雌激素合成，導(dǎo)致青春期延遲、原發(fā)閉經(jīng)和促性腺激素水平升高，可形成P0F。（三）外源性因素1.盆腔手術(shù)子宮切除、卵巢腫瘤剝除術(shù)、一側(cè)卵巢切除術(shù)、輸卵管結(jié)扎或切除、子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)等盆腔手術(shù)，如果損傷了卵巢周圍的血液供應(yīng)，或直接損傷了卵巢組織，都可導(dǎo)致卵巢衰竭。2.放療和化療腹部和盆腔放療劑量1.5Gy（150rad）時(shí)，對(duì)卵巢功能多無影響;2.5～8Gy（250～800rad）可減少卵巢儲(chǔ)備能力，增加流產(chǎn)和P0F概率，或發(fā)生暫時(shí)性P0F;≥8Gy（800rad）可導(dǎo)致P0F;20～30Gy（2000～3000rad）大多造成永久性P0F。化療藥物首先破壞正處于增生狀態(tài)的卵泡顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞等快速分裂的細(xì)胞，然后破壞卵泡各類細(xì)胞DNA,卵泡結(jié)構(gòu)消失并纖維化，導(dǎo)致卵巢功能衰退。烷化劑和環(huán)磷酰胺對(duì)生殖細(xì)胞破壞較大。越是年輕的女性，卵巢功能在化療后恢復(fù)的可能性越大。3.環(huán)境因素及感染吸煙、大量殺蟲藥、長(zhǎng)期服用抗風(fēng)濕藥物（如雷公藤），可能引起P0F。兒童期及青春期的流行性腮腺炎、嚴(yán)重的化膿性或結(jié)核性及淋菌性盆腔炎，都可造成P0F。（四）特發(fā)性P0F將仍未找到明確病因的病例定義為特發(fā)性P0F。由于卵巢不敏感綜合征（R0s）的病因不明，可能與FsH受體缺陷有關(guān)，有學(xué)者將其歸為特發(fā)性P0F。三、病理生理女性胚胎在受精6周后，生殖細(xì)胞移走到生殖嶙，稱卵原細(xì)胞，并進(jìn)行有絲分裂而擴(kuò)大卵原細(xì)胞群。胎兒3個(gè)月開始，不斷有卵原細(xì)胞進(jìn)人減數(shù)分裂，成為初級(jí)卵母細(xì)胞。從此時(shí)起，卵原細(xì)胞同時(shí)發(fā)生三種進(jìn)程:有絲分裂、減數(shù)分裂和閉鎖退化。胎兒5個(gè)月時(shí)，2/3生殖細(xì)胞正處于減數(shù)分裂中的初級(jí)卵母細(xì)胞，其余1/3為卵原細(xì)胞，生殖細(xì)胞總數(shù)約700萬(wàn)個(gè)，達(dá)峰值。減數(shù)分裂提供了暫時(shí)的保護(hù)，以免卵原細(xì)胞閉鎖退化，允許由顆粒細(xì)胞包繞生殖細(xì)胞以形成始基卵泡。女性胎兒出生時(shí)，具有200萬(wàn)個(gè)初級(jí)卵母細(xì)胞，停留在減數(shù)分裂前期的核網(wǎng)期，以始基卵泡的形式在卵巢中儲(chǔ)備可達(dá)50年之久，以維系一生的生殖功能，而卵原細(xì)胞全部閉鎖。在長(zhǎng)達(dá)約12年的嬰幼兒期和少女期，初級(jí)卵母細(xì)胞進(jìn)一步減少，至青春期開始時(shí)僅約30萬(wàn)個(gè)。青春期后，只有500個(gè)左右的卵子能夠隨每個(gè)月經(jīng)周期的優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育而依次再重新開始減數(shù)分裂，直到在優(yōu)勢(shì)卵泡成熟、排卵前，完成第一次減數(shù)分裂，隨后細(xì)胞質(zhì)不平衡分裂而形成一個(gè)大的次級(jí)卵母細(xì)胞，排出一個(gè)小的第一極體。隨即，次級(jí)卵母細(xì)胞進(jìn)行第二次減數(shù)分裂，停滯于分裂中期，這個(gè)卵子歷經(jīng)十幾年甚或幾十年與其他細(xì)胞完全不同的兩次減數(shù)分裂后，才完成了最后成熟，成為最終維持女性生殖功能的卵子。一旦卵子活化后，將從第二次減數(shù)分裂中期逃逸并向間期方向分化，完成第二次減數(shù)分裂和釋放出第二極體。如此，卵子才可以進(jìn)人受精、受精卵發(fā)育階段，孕育新的生命個(gè)體。由于卵子是不能再生的細(xì)胞，需要胎生期的充分儲(chǔ)備和青春期前的合理減持。隨著年齡的增長(zhǎng)，卵泡數(shù)量呈逐漸下降趨勢(shì)，當(dāng)女性年齡超過35歲后下降更明顯，40歲后更是加速減少，接近50歲時(shí)，每個(gè)卵巢僅存有2500～4000個(gè)始基卵泡。一般認(rèn)為，卵泡數(shù)為25000個(gè)時(shí)，生殖功能即下降;1000個(gè)以下時(shí)，則閉經(jīng)。另有觀點(diǎn)認(rèn)為，隨著年齡的增長(zhǎng)，減少的是在每個(gè)月經(jīng)周期可被FsH募集的卵泡數(shù)，亦即是卵巢內(nèi)"可被募集卵泡"的儲(chǔ)備池在縮小。由于遺傳等原因，P0F女性可能在胎生期及青春期原始卵泡池儲(chǔ)備就明顯不足;可能在胎生期、兒童期、青春期、生育期卵泡加速閉鎖，從而提前出現(xiàn)了卵泡數(shù)量減少，直至完全缺失。由于自身免疫、酶缺乏等原因?qū)е侣雅莨δ軉适В瑥亩淖兞松鲜雠月殉材挲g或生殖年齡的進(jìn)程。四、診斷（一）臨床表現(xiàn)1.閉經(jīng)分為原發(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)。發(fā)生在青春期前的P0F表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，無第二性征發(fā)育;發(fā)生在青春期后、40歲前的P0F表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)，一般有第二性征發(fā)育。50%的P0F女性表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或子宮不規(guī)則出血，漸至閉經(jīng);25%的P0F女性表現(xiàn)為月經(jīng)周期規(guī)律而突然閉經(jīng);也有患者停避孕藥或分娩以后閉經(jīng)。也有已診斷為P0F后，又一過性的月經(jīng)周期恢復(fù)，但P0F確診的時(shí)間越長(zhǎng)，恢復(fù)的可能性就越小。2.雌激素缺乏的癥狀雖然原發(fā)性閉經(jīng)的P0F女性呈低雌激素狀態(tài)，但是低雌激素臨床表現(xiàn)相對(duì)少見。約70%繼發(fā)性閉經(jīng)的P0F女性常常會(huì)出現(xiàn)像絕經(jīng)婦女那樣的低雌激素癥候群，包括潮熱、出汗等血管舒縮癥狀，抑郁、焦慮、失眠及記憶力減退等神經(jīng)精神癥狀，甚至陰道瘙癢、燒灼、干澀及性交痛，以及尿痛、尿急及排尿困難等生殖泌尿道癥狀。這些癥狀可能在閉經(jīng)、甚至月經(jīng)失調(diào)前就出現(xiàn)。3.自身免疫性疾病的表現(xiàn)9%～40%的P0F女性常合并自身免疫性疾病，伴發(fā)各自特有的表現(xiàn)。12%～33%的P0F女性能被檢出患甲狀腺疾病，18%有家族遺傳性甲狀腺疾病，2.5%有Addison病和糖尿病。其他合并的免疫性疾病有:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、甲狀旁腺功能減退等。4.其他（1）原發(fā)性或繼發(fā)性不孕或不育，部分患者因不孕就診而發(fā)現(xiàn)卵巢早衰。（2）放療或化療或盆腔手術(shù)史等。（二）輔助檢查1.激素測(cè)定（1）血清FsH40U/ml。若間隔1個(gè)月內(nèi)至少如此升高2次，則可確診。FsH的高水平可能隨病情波動(dòng)而回到正常，并隨后短暫恢復(fù)排卵功能。在FsH12U/ml的不孕女性中，有發(fā)展成P0F的潛在性風(fēng)險(xiǎn)。在卵泡發(fā)育過程中，如果竇卵泡缺乏雌激素和抑制素的負(fù)反饋，結(jié)果就呈現(xiàn)出FsH升高，所以，血清FsH水平并不一定反映卵巢中原始卵泡的數(shù)目，類似于女性在絕經(jīng)過渡期間仍可見卵巢內(nèi)殘存卵泡間斷活動(dòng)一樣。（2）血清LH也同時(shí)升高，但FsH升高常更明顯。（3）雌二醇（E2）:50～70pmol/L。（4）血清睪丸酮和硫酸脫氫表雄酮水平與同年齡女性近似，雄烯二酮水平低于正常同齡女性。2.盆腔超聲子宮和卵巢小于生育期婦女。30%～40%P0F可有卵泡結(jié)構(gòu)。其中約50%有卵泡功能（以血清E2183pmol/L為標(biāo)準(zhǔn)），且20%有排卵（以血清P9.5nmol/L為標(biāo)準(zhǔn)）；另50%女性的卵泡樣結(jié)構(gòu)為過早黃素化的卵泡，不具有卵泡功能，為卵巢功能減退衰竭的結(jié)果。另外，卵巢不敏感綜合征患者的卵巢中也有卵泡，活檢方能發(fā)現(xiàn)較多的原始卵泡，但對(duì)大劑量FsH無反應(yīng)。3.腹腔鏡檢查可見子宮、卵巢體積縮小，很難看見發(fā)育中卵泡、排卵孔及黃體形成。卵巢活檢對(duì)確定卵泡型或無卵泡型P0F并沒有太大意義，多數(shù)學(xué)者不主張應(yīng)用卵巢活檢來進(jìn)行卵巢早衰的病因診斷及病情評(píng)估。有研究顯示，卵巢活檢無卵泡時(shí)，仍有妊娠發(fā)生的可能，可見卵巢活檢的片面性。4.自身免疫性疾病指標(biāo)對(duì)可疑自身免疫性疾病的P0F患者需測(cè)定自身抗體、血沉、免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子等，相關(guān)疾病還需檢測(cè)甲狀腺功能、腎上腺功能、甲狀旁腺功能及血糖指標(biāo)等。5.染色體核型對(duì)原發(fā)性閉經(jīng)和部分繼發(fā)性閉經(jīng)患者進(jìn)行染色體核型檢查，以確定遺傳因素的病因，如45，X或46，XX/46，XY等。6.檢查P0F的雌激素過早缺乏引起骨丟失增加，更易引起骨質(zhì)疏松癥。骨密度檢測(cè)顯示，2/3P0F女性的骨密度明顯低于同齡正常女性均值。（三）Turner綜合征的診斷將臨床表現(xiàn)為身矮、頸踐、幼兒型女性外生殖器以及性腺為條索狀的女性稱為先天性卵巢發(fā)育不全，也稱為Turner綜合征（Turnersyndrome）。發(fā)病率為新生嬰兒的10.7/10萬(wàn)或女嬰的22.2/10萬(wàn)。多由于一個(gè)X染色體完全或部分缺失所致，還可有多種嵌合體。妊娠12周前的45，X胚胎有正常數(shù)量的原始卵泡，較大胎兒時(shí)即減少，出生時(shí)幾乎消失。卵泡在胚胎期消耗速度較慢的女性可有月經(jīng)來潮，但數(shù)年后即閉經(jīng)，或偶爾妊娠生育，但生育壽命短，卵巢早衰。僅3%的45，X胎兒達(dá)足月，余者在孕10～15周死亡。臨床表現(xiàn)隨染色體異常的不同而不同，若缺少一個(gè)X,除性腺不發(fā)育外，尚有Turner綜合征的各種軀體異常表現(xiàn);X短臂缺失，亦有Turner綜合征的特征;長(zhǎng)臂缺失，僅有條索性腺而無軀體異常;若嵌合體中染色體正常的細(xì)胞系占多數(shù)，則異常體征少，反之，則典型的異常體征亦較多。典型體征:①身材矮小，通常不超過150cm。②內(nèi)、外生殖器幼稚型，卵巢發(fā)育不全，90%以上合并有卵巢功能早衰。③軀體異常:上頜骨窄，下頜骨小;后發(fā)際低，約50%有頸踐;盾狀胸，乳房不發(fā)育，乳距寬;肘外翻，嬰兒期手、足背淋巴水腫;骨質(zhì)疏松，皮膚多痣;畸形:主動(dòng)脈狹窄及其他先天性左側(cè)心臟缺陷、骨骼畸形、腎臟畸形、耳鼻喉畸形等。④智力發(fā)育可較差。輔助檢查主要是淋巴細(xì)胞染色體核型分析:①一條X染色體完全缺失:45，X。②一條X染色體結(jié)構(gòu)異常:X染色體長(zhǎng)臂等臂Xi（Xq），或短臂等臂Xi（Xp），或長(zhǎng)臂缺失XXq，或短臂缺失XXp，或環(huán)狀Xxr,或易位。③嵌合體:45，X/46，XX;或45，X/47，XXX;或45，X/46，XX/47，XXX;或45，X/46，XY;或45，X/47，XYY;或45，X/46，XY/47，XYY。④正常染色體:46，XY,為常染色體顯性遺傳。其他比照P0F各項(xiàng)。（四）卵巢低反應(yīng)的診斷卵巢低反應(yīng)（porovarianresponse）是卵巢對(duì)促性腺激素（Gn）刺激（促超排卵）反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡數(shù)量少、血雌二醇（E2）峰值低、Gn用量多、周期取消率高、獲卵數(shù)少和很低的臨床妊娠率。發(fā)生率約占接受Gn卵巢刺激或體外受精（IVF）治療婦女的9%～24%。卵巢低反應(yīng)將來演變成卵巢早衰的風(fēng)險(xiǎn)要大。五、治療1.原發(fā)性閉經(jīng)的未成年女性的性激素替代治療Turner綜合征的女性大多數(shù)在達(dá)到青春期前生殖細(xì)胞消失，雌激素分泌缺失，第二性征不出現(xiàn)，但有約20%可以殘存部分生殖細(xì)胞，有月經(jīng)初潮，但是由于生殖細(xì)胞還在消失，因此，早晚會(huì)進(jìn)人P0F狀態(tài)。能否出現(xiàn)第二性征、初潮來臨，可在10歲時(shí)檢測(cè)FsH值，通過了解下丘-垂體-性腺軸后即可預(yù)測(cè)，F(xiàn)sH升高說明負(fù)反饋形成，沒有初潮的可能性較大。以往考慮到雌激素有促進(jìn)骨形成的作用，擔(dān)心影響青春期身高，都盡可能推遲雌激素的啟動(dòng)時(shí)間，但是現(xiàn)在一般在第二性征平均出現(xiàn)的12～14歲，以不比同齡同學(xué)延遲初潮為原則，開始啟動(dòng)雌激素的補(bǔ)充治療。多以柔和的結(jié)合型雌激素（倍美力）小劑量開始，盡量避免影響身高，之后逐漸增量，在16歲左右進(jìn)人成年期HRT治療。倍美力0.625mg,研成粉末，可保存4周，1/10量每2日口服1次;每6～12個(gè)月，增量1/10量～2/10量。當(dāng)倍美力增量到全量（0.625mg）口服后，有生殖器出血，或維持到6個(gè)月后，改行成人期的HRT治療。有報(bào)道用此方法治療Turner綜合征15人，第二性征形成良好，身高在149cm,效果顯著。2.成年女性的性激素替代治療（HRT）外源性雌二醇的應(yīng)用，可緩解雌激素缺乏的癥狀，可預(yù)防雌激素長(zhǎng)期缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松和心腦血管疾病，但HRT所使用的足量雌二醇并不能抑制P0F女性卵泡的活性，也不能避孕。此外，雌激素通過負(fù)反饋減少循環(huán)中高濃度的FsH,誘導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞上促性腺激素受體的產(chǎn)生，卵巢內(nèi)殘留的卵泡恢復(fù)對(duì)促性腺激素的敏感性，減少高促性腺激素對(duì)卵泡的刺激，減少抗卵巢抗體、抗顆粒細(xì)胞抗體、抗透明帶抗體等的合成，停藥后可使部分P0F患者恢復(fù)卵泡自然生長(zhǎng)和產(chǎn)生卵巢激素，從而可能增加排卵和妊娠的可能。因此，是補(bǔ)充女性原本所具有的卵巢功能的基本治療，是保證女性生活質(zhì)量、維持身體健康（如減少骨質(zhì)丟失等）的根本手段，應(yīng)該積極推薦。但是，與更年期或絕經(jīng)期補(bǔ)充雌激素的HRT不同，年輕女性原本處于高雌激素水平，所以針對(duì)年輕女性的HRT方法仍然沒有確定，如提供多少雌激素更合適、HRT方式、終止時(shí)機(jī)等。美國(guó)有人建議倍美力0.625mgx2～4粒/d （BodyCA:JClinEndocrinolMetab2007）；日本有人建議:先按倍美力0.625mgx2粒/d，考慮個(gè)人吸收不同可參考血清E2值，檢測(cè)E2上升為約80pg/ml即可。一般以生理性絕經(jīng)年齡為終止年齡。一般而言，結(jié)合雌二醇0.625～1.25mg/d，戊酸雌二醇2～4mg/d，共21d/月，未切除子宮者應(yīng)在雌激素使用的后10～12天加用結(jié)合孕激素;對(duì)近期出現(xiàn)閉經(jīng)的P0F女性，應(yīng)從足量起始;對(duì)雌激素缺乏≥12個(gè)月者，應(yīng)從更小的劑量起始，6個(gè)月后漸增至足量;治療應(yīng)至少持續(xù)到自然絕經(jīng)的平均年齡。少量的雄激素有利于充分地HRT后仍有持續(xù)疲勞和性欲減退者。3.孕激素由于卵巢內(nèi)卵泡過早衰竭，因此，建議利用贈(zèng)卵體外受精-胚胎移植技術(shù)助孕;如果卵巢內(nèi)仍有卵泡者，可試用促排卵治療。上述治療應(yīng)該在充分的HRT治療之后進(jìn)行為佳。叮囑患者，感覺有雌激素增多的癥狀，如陰道透明樣分泌物增多，乳房脹痛等，來醫(yī)院做卵泡監(jiān)測(cè)，如發(fā)現(xiàn)有優(yōu)勢(shì)卵泡，根據(jù)病情可積極采取措施，如并用HMG、FsH等，或直接適時(shí)采卵IVF或ICsI。在沒有HRT充分雌激素刺激后HMG促排卵成功的報(bào)道幾乎沒有，也很少有報(bào)道通過計(jì)劃性地控制性促排卵后IVF妊娠病例，所有促排卵成功的病例幾乎都是在閉經(jīng)的早期和經(jīng)雌激素補(bǔ)充后發(fā)生的非預(yù)測(cè)性單發(fā)病例。4.免疫治療對(duì)有免疫因素證據(jù)的這部分卵巢早衰患者進(jìn)行免疫抑制治療是有益的。對(duì)血自身免疫抗體陽(yáng)性者，常用藥物潑尼松5mg/d或地塞米松0.75mg,可連續(xù)應(yīng)用至妊娠甚至足月生產(chǎn)?？剐牧字贵w陽(yáng)性者，應(yīng)用藥物阿司匹林100～400mg/d。伴發(fā)的自身免疫性疾病應(yīng)請(qǐng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診治療。5.脫氫表雄酮（DHEA）治療50%的脫氫表雄酮（DHEA）由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周硫酸脫氫表雄酮（DHEAs）轉(zhuǎn)化而來，其水平隨年齡增長(zhǎng)而降低，是合成雄烯二酮、睪酮、雌二醇的重要物質(zhì)。應(yīng)用DHEA增加了內(nèi)源性雌激素水平，對(duì)戊酸雌二醇無反應(yīng)的P0F女性準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜接受贈(zèng)卵提供了幫助。DHEA一般50～75mg/d，應(yīng)用2～4個(gè)月，一旦妊娠應(yīng)停藥。DHEA不良反應(yīng)很小，若大劑量應(yīng)用，則有痤瘡、面部毛發(fā)生長(zhǎng)和偶爾的聲音變粗。關(guān)于DHEA的安全性，研究報(bào)道應(yīng)用DHEA50mg/d，共52周，未發(fā)現(xiàn)對(duì)脂代謝和胰島素抵抗有任何影響，而且未發(fā)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜有負(fù)面影響，但仍需要臨床研究和觀察。6.其他治療如染色體為46，XY,應(yīng)手術(shù)切除雙側(cè)性腺;如為46，XX,則不必手術(shù)。臨床上盆腔放療之前通過GnRHa垂體降調(diào)節(jié)抑制卵泡生長(zhǎng)來保護(hù)卵巢功能的方法并沒有證明有效，而化療前本方法可能有效;手術(shù)將卵巢移出放療區(qū)，可達(dá)到保護(hù)卵巢的目的。異體卵巢移植也有嘗試。六、預(yù)后和評(píng)估（一）預(yù)后1.健康死亡率增加了兩倍;心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)性增加;更早出現(xiàn)Alzheimer?。ㄔ缋夏晷园V呆）；骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)性增加，盡管正常染色體核型的P0F女性至少接受了間斷的激素替代治療，但是由于治療的起始時(shí)間太晚、或依從性差、或雌二醇的劑量不足等原因，仍有2/3的人群骨密度減低。2.生育生育率5%，多為年輕、絕經(jīng)后時(shí)間短的女性。贈(zèng)卵體外受精可使P0F女性獲得最佳的生育可能，但對(duì)化療所致的性腺損傷女性效果欠佳，因?yàn)樽訉m內(nèi)膜可能或已經(jīng)存在不可逆地?fù)p傷了。促排卵治療效果差。對(duì)自身免疫性P0F應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的效果尚不清楚。（二）年度評(píng)估首先對(duì)性激素替代治療的耐受性與依從性、不良反應(yīng)與并發(fā)癥、性激素缺乏的癥狀、骨質(zhì)疏松、心腦血管疾病等進(jìn)行評(píng)估。長(zhǎng)期應(yīng)用HRT也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生。雖然研究表明孕激素每月應(yīng)用時(shí)間10天，可使子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)幾乎降至零，但乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略有增加。其次，應(yīng)對(duì)生育機(jī)會(huì)予以評(píng)估。同時(shí)，與內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，對(duì)可能潛在的或已經(jīng)存在的自身免疫性疾病進(jìn)行評(píng)估。七、預(yù)防（一）化療藥聯(lián)合GnRH﹒a或0C策略預(yù)防卵巢早衰在化療過程中輔助應(yīng)用GnRH-a或0C作為一個(gè)非侵人性的方法很有吸引力。1981年，Glode首先提出假說“GnRH-a或0C可以抑制垂體分泌促性腺激素，F(xiàn)sH下降，從而使卵巢在化療前處于青春期前的原始狀態(tài)，從而有效地保護(hù)卵母細(xì)胞免受化療藥物的損害，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防卵巢早衰的目的。雖然這一假說已經(jīng)通過了嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而且也做了大量相關(guān)的臨床研究，但是目前所有的臨床研究數(shù)據(jù)極其有限，都不能明確提供關(guān)于GnRH-a或0C能有效預(yù)防P0F的充足的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)。而且一直以來學(xué)術(shù)界對(duì)此還有一個(gè)爭(zhēng)論:與嚙齒類動(dòng)物不同，人的卵巢組織上的GnRH受體濃度較低，所以，很多學(xué)者對(duì)這一方法的有效性都持有懷疑態(tài)度。盡管如此，很多腫瘤學(xué)家仍喜歡在年輕女性化療的過程中聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a或0C,因?yàn)樗鼈冎委熢陆?jīng)過多的效果還是值得肯定的。總之，為了明確證明化療輔助應(yīng)用GnRH-a或0C作為生殖保護(hù)的策略之一，仍需要繼續(xù)進(jìn)行大量隨機(jī)的前瞻性研究。此外，還需要進(jìn)一步研究來驗(yàn)證這種方法的有效性和安全性，同時(shí)，也需要多中心、前瞻性的隨機(jī)研究提供明確支持GnRH-a或0C有效降低卵母細(xì)胞凋亡的活體外證據(jù)。預(yù)防化療藥導(dǎo)致的卵巢早衰的成功不僅僅在于改善未來的生育力，而且也要最大限度地減少過早絕經(jīng)所帶來的眾多不良反應(yīng)。（二）胚胎冷凍策略預(yù)防卵巢早衰目前全世界唯一普遍臨床應(yīng)用的卵巢保護(hù)策略就是在化療前通過試管嬰兒技術(shù)獲得胚胎冷凍，但是這種方法依賴于有長(zhǎng)期配偶的患者，而對(duì)于單身的女性或青少年是不適用的。此外，它亦不能滿足那些需要立即接受治療的患者的需求。在IVF過程中大量應(yīng)用的促排卵藥物對(duì)激素敏感型腫瘤，譬如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，也是不合適的。而且，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)即使是在自然周期的IVF中也是有可能發(fā)生的。近幾年，IVF和胚胎深低溫冷凍保存促排卵的同時(shí)，應(yīng)用抗腫瘤藥物已經(jīng)取得了一些成功，它為患者提供了一個(gè)相對(duì)安全的方法。但是，值得考慮的是，不是每個(gè)周期總能獲得可利用的胚胎。此外，如果IVF中出現(xiàn)了并發(fā)癥或其他不可預(yù)見的因素導(dǎo)致被迫取消周期，也會(huì)耽擱化療的進(jìn)行。在開始治療的最初階段，我們就應(yīng)該考慮到胚胎的命運(yùn)，考慮到一個(gè)現(xiàn)實(shí)，這些有潛力的胚胎很可能因?yàn)閻盒阅[瘤先失去了他們的母親。（三）卵母細(xì)胞冷凍策略預(yù)防卵巢早衰1986年，Chen首次報(bào)道了應(yīng)用卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)行IVF后出生了一例活產(chǎn)嬰兒，1997年ICsI技術(shù)首次應(yīng)用促進(jìn)冷凍卵子受精，1999年世界首例玻璃化凍存卵母細(xì)胞活嬰分娩。卵母細(xì)胞冷凍策略對(duì)于那些還沒有配偶的年輕婦女來說是個(gè)極佳的選擇，這項(xiàng)技術(shù)被認(rèn)為是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域跨時(shí)代的進(jìn)步。但是這種方法的缺點(diǎn)也類似于胚胎冷凍就是需要促排卵。此外，與一次射精所獲得幾億的精子相比較，一個(gè)促排周期如果能獲得10枚以上的卵子，已經(jīng)是相當(dāng)成功的，卵子能否復(fù)蘇也是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。目前，卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)的妊娠率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于IVF周期，這項(xiàng)技術(shù)作為胚胎冷凍的替代選擇和建立卵母細(xì)胞庫(kù)的可行性仍不充分。我們?nèi)孕枰罅康膶?shí)驗(yàn)室工作改善冷凍程序以提高成功率，同時(shí)也需要積累大量冷凍卵母細(xì)胞嬰兒產(chǎn)后的隨訪經(jīng)驗(yàn)，以評(píng)估這項(xiàng)技術(shù)的安全性。（四）未成熟卵體外成熟培養(yǎng)策略未成熟卵體外成熟培養(yǎng)，理論上可以獲得成熟的卵母細(xì)胞，由于其細(xì)胞容積小和缺乏中期紡錘體，學(xué)者們都認(rèn)為它更能抵抗化療藥物的損害，也是一個(gè)很有價(jià)值的研究方向;此外，它可以降低再植殘留癌細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。目前，由于IVM得到的卵子的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)不能同步成熟，所得到的已經(jīng)釋放了第一極體的卵子在細(xì)胞質(zhì)方面還沒有做好受精及胚胎發(fā)育的充分準(zhǔn)備。因此，胚胎的發(fā)育潛能受到影響。受很多因素的限制，這項(xiàng)技術(shù)還沒有被廣泛地應(yīng)用，但I(xiàn)VM的應(yīng)用前景令人興奮，在國(guó)外的一些生殖中心IVM的妊娠率已經(jīng)超過30%。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界已有300個(gè)健康的IVM嬰兒出生。未成熟卵體外成熟培養(yǎng)是一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的課題，我們?cè)谥铝τ谶@項(xiàng)技術(shù)研究的同時(shí)，也不能忽略倫理、道德和法律問題。只有這樣，在不遠(yuǎn)的將來，我們才可以為年輕的癌癥患者提供一個(gè)更佳的生殖保護(hù)策略。（五）凍融卵巢組織的再移植策略卵巢皮質(zhì)中有很多始基卵泡，始基卵泡由一個(gè)停留于減數(shù)分裂雙線期的初級(jí)卵母細(xì)胞組成，由于其具有表面積/體積比較高、基礎(chǔ)代謝率低以及缺乏透明帶等特點(diǎn)，使其能夠更加耐受化療藥物的損害。卵巢組織的深低溫儲(chǔ)存和移植技術(shù)對(duì)于兒童和立即需要化療的年輕女性癌癥患者保存生育力和卵巢功能是意義深遠(yuǎn)的。關(guān)于這項(xiàng)技術(shù)的研究可以追溯到20世紀(jì)50年代。不像胚胎冷凍和精子冷凍，最初的研究經(jīng)歷了很長(zhǎng)一段低迷時(shí)期，落后的冷凍技術(shù)和缺乏冷凍設(shè)備，極大地限制了冷凍技術(shù)的發(fā)展。直到20世紀(jì)90年代，丙二醇（PR0H）、二甲亞礬（DMs0）、乙二醇（EG）的應(yīng)用使動(dòng)物卵巢組織冷凍、再植成功，進(jìn)而影響了其在人類生殖醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，才重燃了人們對(duì)這一領(lǐng)域的研究興趣。2004年，Donnez等報(bào)道