綠葉制藥研發(fā)的國際化探索李又欣課件

綠葉制藥研發(fā)的國際化探索2021年11月28日12美國注冊經(jīng)驗(yàn)匯報(bào)目錄綠葉制藥簡介綠葉制藥研發(fā)國際化探索1.2.創(chuàng)立發(fā)展產(chǎn)品影響力1994年10家下屬公司員工4000人50多個(gè)中國前50強(qiáng)綠葉制藥在煙臺、蕪湖、南京、北京、瀘州等地設(shè)有生產(chǎn)基地目前有50多個(gè)上市產(chǎn)品，覆蓋全國30個(gè)省市區(qū)，4000多家醫(yī)院，并出口十多個(gè)國家和地區(qū)。已成為中國健康產(chǎn)業(yè)知名企業(yè)，是中國最具研發(fā)能力的藥企之一,綜合實(shí)力居中國醫(yī)藥行業(yè)前50強(qiáng)綠葉制藥概況企業(yè)使命專業(yè)技術(shù)服務(wù)于人類健康核心價(jià)值觀誠信合作創(chuàng)新卓越經(jīng)營理念客戶導(dǎo)向、高效運(yùn)營、成就員工企業(yè)愿景：成為最受尊敬的全球領(lǐng)先制藥企業(yè)戰(zhàn)略目標(biāo)：2021成為全球100強(qiáng)國際性專業(yè)制藥公司：年銷售>200億￥至少一個(gè)自主創(chuàng)新藥物在歐美上市綠葉文化與企業(yè)愿景中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗腫瘤心腦血管糖尿病骨科肝膽及消化系統(tǒng)產(chǎn)品主要治療領(lǐng)域以研發(fā)為根底的專業(yè)制藥公司創(chuàng)新能力研發(fā)領(lǐng)域研發(fā)投入研發(fā)體系擁有300余名專業(yè)研發(fā)人員，建立了與國際接軌的研發(fā)體系承擔(dān)多項(xiàng)國家課題，與國內(nèi)外研發(fā)機(jī)構(gòu)及跨國企業(yè)廣泛合作。扎實(shí)的研發(fā)能力和持續(xù)的研發(fā)投入為企業(yè)長期發(fā)展提供了驅(qū)動力和保障。每年將銷售收入的8%投入自主研發(fā)，比例位列國內(nèi)制藥企業(yè)前列研發(fā)產(chǎn)品涉及新型制劑、天然藥物和生物制劑等領(lǐng)域。在長效緩控釋微球技術(shù)和脂質(zhì)體技術(shù)等領(lǐng)域達(dá)到國際先進(jìn)水平綠葉制藥研發(fā)概況工程篩選與研發(fā)市場導(dǎo)向重大產(chǎn)品的缺陷未滿足的臨床需求臨床、市場風(fēng)險(xiǎn)控制Oncology、CNS、metabolicdiseaseetcTaxolinjectionRisperdal-ConstaCDS

forParkinson’sdiseaseTri-uptakeinhibitorfordepressionHightech—lessmarketcompetitorLowerclinicalrisk—highersuccessrate具有開發(fā)國內(nèi)國際市場潛力NTE獨(dú)特的研發(fā)戰(zhàn)略長效和靶向制劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國內(nèi)唯一長效與靶向制劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主要研究方向主要成就長效制劑研究平臺輔料關(guān)鍵技術(shù)研究平臺中試及產(chǎn)業(yè)化研究平臺新化合物研究平臺靶向制劑研究平臺產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)及工藝過程控制國際注冊與臨床研究抗體藥物研究平臺CodeCMCPre-ClinicalINDPhaseIPhaseIIPhaseIIINDALY03006LY03002LY03001LY03003LY03004LY03005TS1001LY02001TS1002LY04008LY01609LY01610LY01611LY01612LY01007LY01005TS0904LY05006LY05007綠葉制藥局部產(chǎn)品線中樞神經(jīng)系統(tǒng)心腦血管肝膽消化系統(tǒng)抗腫瘤內(nèi)分泌符合公司戰(zhàn)略的治療領(lǐng)域： CNS—快速成長的國內(nèi)外市場研發(fā)戰(zhàn)略 505(b)(2)NDA申報(bào)，控制本錢和風(fēng)險(xiǎn)，加快國際化進(jìn)程國際化高水平高質(zhì)量研發(fā)體系： 國際化的人才隊(duì)伍—8位國際制藥界資深科學(xué)家,39位博士 高水平的國際科學(xué)參謀委員會,嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系市場戰(zhàn)略 在中美建設(shè)符合FDA有關(guān)GMP和GLP要求的工廠，確保產(chǎn)品的質(zhì) 量，建立戰(zhàn)略合作伙伴符合公司開展國際開發(fā)戰(zhàn)略12505(b)(1)505(b)(2)505(j)FDA注冊申請分類分類申報(bào)途徑定義NDA505(b)(1)anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectiveness含有安全性和有效性全部研究報(bào)告的申請505(b)(2)anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectivenessbutwhereatleastsomeoftheinformationrequiredforapprovalcomesfromstudiesnotconductedbyorfortheapplicantandforwhichtheapplicanthasnotobtainedarightofreference含有安全性和有效性全部研究報(bào)告的申請，但至少一些NDA獲批所需的資料來自于非申請人開展的研究或申請人未獲權(quán)引用這些信息ANDA505(j)anapplicationthatcontainsinformationtoshowthattheproposedproductisidenticalinactiveingredient,dosageform,strength,routeofadministration,labeling,quality,performancecharacteristics,andintendeduse,amongotherthings,toapreviouslyapprovedproduct含有信息說明擬開發(fā)的品種在活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、說明書、質(zhì)量、性能特性和用途方面與已批準(zhǔn)的藥品等同的申請數(shù)據(jù)獨(dú)立完成參考已上市產(chǎn)品數(shù)據(jù)13FDA注冊申請分類14信息來源Publishedliterature公開發(fā)表的文獻(xiàn)FDA’sfindingofsafetyandeffectivenessforanapproveddrugFDA已批準(zhǔn)的藥品的平安性和有效性發(fā)現(xiàn)適用范圍Newchemicalentity(NCE)/newmolecularentity(NME)新分子實(shí)體Changestopreviouslyapproveddrugs改變已批準(zhǔn)藥品Dosageform劑型Strength規(guī)格Routeofadministration給藥途徑Substitutionofanactiveingredientinacombinationproduct替換復(fù)方制劑中的某個(gè)活性成分Formulation.制劑處方/配方〔與已上市的參照藥相比輔料的種類或用量不同，超出仿制藥申請范圍的藥品〕Dosingregimen.給藥方案的改變Activeingredient.活性成分的改變〔與已批上市的參照藥含有相同的活性實(shí)體，但是不同的鹽、酯、復(fù)合物、螯合物、絡(luò)合物、外消旋物、對應(yīng)異構(gòu)體的藥品的申請〕Newmolecularentity

新分子實(shí)體Combinationproduct.復(fù)方制劑Indication.新適應(yīng)癥Rx/OTCswitchOTC轉(zhuǎn)化OTCmonographOTC專論Naturallyderivedorrecombinantactiveingredient天然衍生或重組活性成分Bioinequivalence生物不等效改變已批準(zhǔn)藥品FDA注冊申請分類-505(b)(2)血脂康LY02405注射用利培酮緩釋微球LY03004注射用羅替戈汀緩釋微球LY03003鹽酸安舒法辛緩釋片LY03005產(chǎn)品I期II期III期新藥申請（NDA）類別臨床試驗(yàn)植物藥505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)適應(yīng)癥植物藥植物藥植物藥植物藥高脂血癥精神分裂癥抑郁癥帕金森病15另三個(gè)工程在IND或IND準(zhǔn)備階段4個(gè)產(chǎn)品在美國進(jìn)行臨床研究16臨床GlennJTreisman,MDPhD約翰斯霍普金斯醫(yī)院精神科EugeneMeyer教授JonathanE.Alpert,MD,PhD麻省總醫(yī)院精神科付主任MaurizioFava,MD麻省總醫(yī)院精神科執(zhí)行付主任PeterLeWitt,MD亨利福特醫(yī)療集團(tuán)神經(jīng)科學(xué)研究所JonathanSeltzer,MD,Lankenau醫(yī)院帕金森病和運(yùn)動異?？浦魅蜭uanaPescoKoplowitzMD,PhDDuckFlats公司首席科學(xué)家產(chǎn)品開發(fā)RobertLanger,PhD

FDA科學(xué)委員會成員，美國科學(xué)院、工程院和醫(yī)

學(xué)院院士注冊ThomasLaughren,MD，麻省總醫(yī)院注冊中心主任，前FDA

CDER精神病

學(xué)部主任PKJogaGobburu,PhD馬里蘭大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心教授，前FDA定量藥理

學(xué)部主任GCPSteveGilbrate,PhDSGResearchInternationalCMCZiQianGu,PhD前FDA

CDER

CMC審評員兼檢查員GMPMikeHudson,PhD美國南方研究所高級工程師

27年制藥GMP建設(shè)與生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)國際工程參謀團(tuán)隊(duì)17工程特點(diǎn)和優(yōu)勢IND審評期間的溝通和共識臨床試驗(yàn)階段的動態(tài)溝通美國注冊經(jīng)驗(yàn)1801Addyourtextshere01特點(diǎn)和優(yōu)勢02Pre-IND溝通交流03IND審評期間的溝通和共識04臨床試驗(yàn)階段的動態(tài)溝通

精神分裂癥患病率：約7‰的成年人患病，全球約有2400萬人諾貝爾獎(jiǎng)獲得者約翰·納什國際工程介紹-LY0300419+兩周肌肉注射一次前三周需同時(shí)口服利培酮片兩周肌肉注射一次不用同時(shí)服用片劑LY03004的特點(diǎn)和優(yōu)勢Risperdal?Consta?注射用利培酮微球綠葉提交

Pre-IND會議申請F(tuán)DA回復(fù)同意召開會議FDA對綠葉問題初步回復(fù)2021年7月30日2021年8月13日2021年9月12日2021年10月11日2021年10月15日2021年10月25日FDA發(fā)出書面會議紀(jì)要20LY03004案例

Pre-IND溝通交流會前30天提交會議資料包Pre-INDMeeting會議綠葉提交的臨床方案隨機(jī)、開放、交叉、單次/屢次給予25mgLY03004/Risperdal?Consta?相對生物利用度試驗(yàn)〔BA〕2021年10月11日2021年10月15日2021年10月25日FDA發(fā)出書面會議紀(jì)要FDA基于已提交資料，不認(rèn)為二者生物等效，否認(rèn)BA方案；認(rèn)為需要設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對照的維持治療試驗(yàn)。21LY03004案例Pre-IND溝通交流FDA對綠葉問題初步回復(fù)Pre-INDMeeting會議BasedonthereleasepropertiesandexpectedclinicalPKprofileofLY03004comparedtoRisperdalConsta,itappearsthatyouwouldnotbeabletodemonstratebioequivalencewithRisperdalConsta.Thus,youwillberequiredtoconductaplacebo-controlledefficacyandsafetystudy.Thismustbeaplacebo-controlledmaintenancestudy,becausetheproductwouldbeusedforthemaintenancetreatmentofschizophrenia.圖2第5次給藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)后總活性物質(zhì)的血藥濃度曲線(n=6)LY03004和Risperdal?

Consta?比格犬BA試驗(yàn)結(jié)果圖1屢次給藥血藥濃度曲線(n=6)該數(shù)據(jù)在

Pre-INDMeeting上現(xiàn)場提交22LY03004案例

Pre-IND溝通交流達(dá)成共識23FDA同意綠葉進(jìn)行LY03004和Risperdal?Consta?的25mg屢次給藥BA臨床試驗(yàn)〔MD〕。假設(shè)PK結(jié)果顯示二者在達(dá)穩(wěn)態(tài)后生物等效，那么可不必進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對照的維持治療試驗(yàn)。DependingontheresultsfromthePKstudies,thesponsormayormaynotberequiredtoconductaplacebo-controlledefficacyandsafetystudy.2021年10月15日2021年10月25日FDA發(fā)出書面會議紀(jì)要Pre-INDMeeting面對面會議圖1MD臨床試驗(yàn)PK圖圖2MD臨床試驗(yàn)穩(wěn)態(tài)PK圖24LY03004案例

臨床試驗(yàn)階段的動態(tài)溝通統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果說明，90%置信區(qū)間的Css-max幾何平均比例是89.07%-117.57%，總活性物質(zhì)AUCss-tau是81.88%-108.10%。兩種治療藥以Css-min和FI%來看是可比的。25LY03004案例

臨床試驗(yàn)階段的動態(tài)溝通參數(shù)治療藥例數(shù)幾何平均數(shù)(CV%)幾何平均數(shù)比例(試驗(yàn)藥:對照藥)90%置信區(qū)間(%)(試驗(yàn)藥：對照藥)最低最高Css-max(ng/mL)試驗(yàn)藥5124.71(5.79)102.3389.07117.57對照藥4724.15(6.03)AUCss-tau

(天*ng/mL)試驗(yàn)藥51230.19(5.80)94.0881.88108.1026PKsimulationofactivemoietyplasmaconcentration-timeprofilesswitchingpatientsfromoralRISPERDAL?

at2

mgtoLY03004(B)oralRISPERDAL?

at2

mgsupplement

duringthefirst21daysafterthe1stinjectionofRISPERDAL?CONSTA?at25mgTypeC會議：2021年9月10日召開FDA認(rèn)為當(dāng)前已完成的由108名病人參與的關(guān)鍵性臨床實(shí)驗(yàn)足以支持該新藥的申請,不需要再進(jìn)行任何臨床試驗(yàn)。至少節(jié)省4千萬美元的費(fèi)用、2年時(shí)間！27TheAgencyindicatedthatBEstudycanbeusedtosupporta505b(2)submissionwithoutadditionalclinicaltrials.28商業(yè)價(jià)值(各投資銀行預(yù)測年銷售〕：MerrillLynch: US$300~500mn UBS: US$250~400mnCreditSuisse: US$270~520mn Citi(只含美國市場): US$140~280mnFirstmonthSecondmonthThirdmonthFourthmonth1234123412341234LY03004RisperdalConstaInvegaSustennaInvegaTrinzaAbilifyMaintenaAristadaZeprexacombineoraltabletsforfirst3weeksInitiationdosingwithonedoseonday1andanotherdoseoneweeklater,anddifferencebetweeninitiationdoseandmaintenancedoseNeedtotakeSustennawithcomplicateddosageadjustmentsfor4monthscombineoraltabletsforfirst2weekscombineoraltabletsforfirst3weeksDifficult-to-treatmetabolicdisorders,continuousobservationatleast3hoursafterdosing,differencebetweeninitiationdoseandmaintenancedoseLY03004istheonlylong-actinganti-schizophreniadrugwithoutdosageadjustments

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究中國首個(gè)在興旺國家開展臨床研究的注射用微球制劑首個(gè)有可能實(shí)現(xiàn)持續(xù)多巴胺能刺激〔CDS〕治療帕金森病的新制劑，解決臨床治療帕金森病懸而未決的問題。

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究1998年Chase首次提出持續(xù)性多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)的理念CDS是針對帕金森病患者的運(yùn)動失調(diào)等并發(fā)癥非常理想的治療策略，能有效減少或推遲運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生大量臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)支持持續(xù)性多巴胺能刺激的PD治療概念有效維持并/或恢復(fù)持續(xù)性多巴胺能刺激，是當(dāng)前開發(fā)研制治療PD的藥物研發(fā)方向研究開發(fā)背景—持續(xù)性多巴胺能刺激〔CDS〕臨床研究顯示藥物在體內(nèi)持續(xù)緩慢釋放達(dá)1周以上。屢次給藥研究顯示非常平穩(wěn)的藥時(shí)曲線

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究良好的線性劑量關(guān)系

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究美國臨床：已完成PK臨床試驗(yàn);方案12月與FDA召開會議討論P(yáng)ivotal臨床方案；2021年開始Pivotal臨床試驗(yàn)；預(yù)計(jì)2021年完成全部臨床研究，年底提交NDA。國內(nèi)臨床：2021年3月30日獲臨床批件；已完成一期臨床試驗(yàn)；開始二期研究方案

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究1.1類抗抑郁藥全新機(jī)制多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素三重再攝取抑制劑改善雙攝取抑制劑缺陷性功能障礙、快感缺乏、