痛風的藥物治療

痛風的藥物治療了解痛風…

隨著居民生活水平的不斷提高和生活方式的變化,痛風的發(fā)病率逐年升高。除此之外，痛風的發(fā)生還與遺傳和環(huán)境因素密切相關……痛風的藥物治療高尿酸血癥和痛風的定義痛風的發(fā)病機制痛風的診斷及臨床表現目錄12345痛風的流行病學特點一、高尿酸血癥和痛風的定義高尿酸血癥〔Hyperuricemia，HUA〕是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/L女性高于360mmol/L即稱為高尿酸血癥(Hyeruricemia)這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。高尿酸血癥的定義2,6,8-嘌呤三酮(2,6,8-Trioxopurine)痛風的定義

痛風(gout)是一種由于嘌呤生物合成代謝增加，尿酸產生過多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸鹽結晶沉積在關節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起的反復發(fā)作性炎性疾病。臨床特征為：

高尿酸血癥及尿酸鹽結晶、沉積所致的特征性急性關節(jié)炎、痛風石、間質性腎炎常伴尿酸性尿路結石、尿酸鹽腎病嚴重者見關節(jié)畸形及功能障礙、腎功能不全◆高尿酸血癥是痛風最重要的生化基礎◆高尿酸血癥是痛風重要的臨床表現◆痛風發(fā)生率與血尿酸水平顯著正相關高尿酸血癥VS痛風所以，我們了解到…二、痛風的流行病學特點流行病學特點1.患病率隨著社會的開展，飲食結構的改變，痛風的發(fā)病率呈現出不斷增加的趨勢。2.年齡與性別

調查說明，痛風是一種以男性患病為主的疾病。有關研究認為，平均發(fā)病年齡男性為46.89周歲(14-83周歲，血尿酸>420umol/L)，女性為45.05周歲(21～80周歲，血尿酸>360umol/L)。3.家族與遺傳

臨床研究發(fā)現，原發(fā)性痛風有明顯的家族聚集性，但是所占比例不同。4.肥胖與飲酒

相關的流行病學調查顯示，痛風組BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇均明顯高于正常組。

營養(yǎng)與健康調查說明，痛風患病率較高的人群的飲酒量明顯高于一般人群，飲酒是其重要危險因素。

(1)QiuL,ChengXQ,WuJ,etal.PrevalenceofhyperuricemiaanditsrelatedriskfactorsinhealthyadultsfromNorthernandNortheasternChineseprovinces.CPublicHealth,2021,13:664.(2)ZhuY,PandyaBJ,ChoiHK.ComorbiditiesofgoutandhyperuricemiaintheUSgeneralpopulation:NHANES2007-2021.AmJMed,2021,125:679-687.流行病學特點5.高海拔與痛風長期生活在高海拔地區(qū)的人群，容易伴發(fā)紅細胞增多癥、蛋白尿及高尿酸血癥。有研究顯示，在高原缺氧地區(qū)，痛風的患病率比較高，這是因為高山缺氧使紅細胞增多，導致內源性嘌呤產生過多，引起血尿酸水平升高。此外，缺氧使血中乳酸增多，抑制尿酸排泄和促使尿酸在組織中沉積。這說明地理環(huán)境確實可以影響痛風的發(fā)病率。6.種族與地域

高尿酸血癥與痛風的患病率因種族和地域的不同而存在差異。雖然痛風可見于世界各地，但是黑種人患病率高于白種人；亞洲的日本和中國臺灣省患病率上升較快，歐美地區(qū)的高尿酸血癥患病率為2%～18%。南方和沿海經濟興旺地區(qū)高尿酸血癥和痛風的發(fā)病率較高，可能與其生活水平高，經常食用海產品和高蛋白食品較多有關。這些均充分說明痛風的發(fā)生與地域環(huán)境有著極大的關聯。

(1)LukAJ,SimkinPA.Epidemiologyofhyperuricemiaandgout.AmJManagCare,2005,11(15Suppl):S435-442.(2)杜蕙,陳順樂,王元,等.上海市黃浦區(qū)社區(qū)高尿酸血癥與痛風流行病學調查.中華風濕病學雜志,1998,2:75-78.三、痛風的發(fā)病機制尿酸生成過程

尿酸的排泄外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內源性尿酸80%20%每天產生750mg尿酸池(1200mg)腸內分解200mg/日進入尿酸池（每天排泄約500~1000mg)2/31/3腎臟對尿酸的排泄排出減少合成增加混合排出減少占90％成年人的高尿酸血癥血尿酸水平升高的原因嘌呤代謝過程中關鍵酶的缺陷所導致的嘌呤利用障礙和(或)嘌呤氧化酶的活性增強是尿酸生成增加的主要原因。痛風的發(fā)病機制1.尿酸的生成（占10%）HGPRT酶:HPRT基因突變→HPRT酶活性降低→鳥嘌呤向鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸轉變↓→終產物尿酸升高PRS酶

:PRS活性過高時X染色體顯性遺傳病→PRPP和嘌呤核苷酸生成過多→產生過多的次黃嘌呤核苷酸→(間接)導致尿酸升高

葡萄糖6-磷酸酶缺乏

黃嘌呤氧化酶活性增加，加速尿酸的生成HGPRT酶：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶；PRS酶：5-磷酸-1-焦磷酸(PRPP)合成酶尿酸排泄減少，該病因約占原發(fā)性高尿酸血癥和痛風的90%以上。尿酸排泄減少可能與多基因遺傳有關，具體的分子機制目前仍不清楚。痛風的發(fā)病機制2.尿酸的排泄（占90%）

HUAThURAT1hOAT1hOAT3HUAT是一個至少有2個跨膜區(qū)、氨基端和羧基端都位于細胞內的完整跨膜蛋白，在細胞中起重要的轉運尿酸鹽的作用，主要將尿酸鹽通過近曲腎小管分泌入管腔。hURAT1能夠介導尿酸鹽轉運，并且位于近曲腎小管的管腔側，推測hURAT1可能是從管腔吸收尿酸鹽進入細胞的通道，與尿酸鹽重吸收關系密切。hOAT3可能參與腎臟尿酸鹽的轉運，但是目前還不清楚其具體作用機制。因其位于腎小管的基膜，推測可能參與管周細胞攝取尿酸鹽，從而有利于尿酸鹽的分泌，或與尿酸鹽的重吸收相關。*HUAT:人尿酸鹽轉運體;hURAT1:人尿酸鹽轉運蛋白1;hOAT1:人有機陰離子轉運體;hOAT3:人有機離子轉運體hOAT1主要表達于腎臟，含12個跨膜區(qū)。hOAT1在管周間隙攝取尿酸鹽人腎小管上皮細胞中起重要作用。四、痛風的診斷及臨床表現表一1977年ACR急性痛風關節(jié)炎分類標準痛風的診斷1.急性痛風性關節(jié)炎：是痛風的主要臨床表現，常為首發(fā)病癥。目前多采用1977年美國風濕病學學會(ACR)的分類標準(表一)或1985年Holmes標準(表二)進行診斷。表二1985年Holmes標準痛風的診斷具備以下一條者：1.滑液中的白細胞有吞噬尿酸鹽結晶的現象2.關節(jié)腔積液穿刺或結節(jié)活檢有大量尿酸鹽結晶3.有反復發(fā)作的急性單關節(jié)炎和無病癥間歇期、高尿酸血癥及對秋水仙堿治療有特效者

雖然兩個標準中都強調了找到尿酸鹽結晶為痛風的診斷金標準，但在臨床實踐中，受到穿刺檢查手段的局限和患者依從性的影響，醫(yī)生往往更主要的是根據患者臨床表現，并與風濕熱、丹毒、蜂窩織炎、化膿性關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎、假性痛風等相鑒別后給予臨床診斷。痛風的診斷2.間歇期痛風：此期為反復急性發(fā)作之間的緩解狀態(tài)，通常無明顯關節(jié)病癥，因此間歇期的診斷有賴于既往急性痛風性關節(jié)炎反復發(fā)作的病史及高尿酸血癥。3.慢性期痛風：皮下痛風石多于首次發(fā)作10年以上出現，是慢性期標志。反復急性發(fā)作多年，受累關節(jié)腫痛等病癥持續(xù)不能緩解，結合骨關節(jié)的x線檢查及在痛風石抽吸物中發(fā)現MSU晶體，可以確診。4.腎臟病變：慢性尿酸鹽腎病可有夜尿增多，出現尿比重和滲透壓降低、輕度紅白細胞尿及管型、輕度蛋自尿等，甚至腎功能不全。此時應與腎臟疾病引起的繼發(fā)性痛風相鑒別。急性關節(jié)炎期無病癥高尿酸血癥期痛風石與慢性關節(jié)炎期腎臟病變無病癥高尿酸血癥，抽血化驗可發(fā)現血尿酸濃度增高，但未出現關節(jié)炎、高尿酸石或腎結石等臨床病癥。午夜或清晨突然起病，數小時內出現受累關節(jié)的紅、腫、熱、痛及功能障礙等。單側拇趾及第1跖趾關節(jié)最常見，其余依次為踝、膝、腕、指、肘?？砂橛邪l(fā)熱、頭痛、白細胞升高等病癥。長期尿酸鹽結晶在關節(jié)附近的肌腱、腱鞘及皮膚結締組織中過多沉積，導致單核細胞、上皮細胞及巨噬細胞浸潤形成黃白色大小不一的異物結節(jié)即“痛風石〞。常見于耳廓、跖趾、指間、和掌指關節(jié)，多為關節(jié)遠端，多關節(jié)受累。尿酸鹽腎病：表現為腎小管濃縮功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水腫、高血壓，晚期為腎功能不全等。尿酸性尿路結石：尿酸結石呈泥沙樣，較小者可隨尿排出，常無病癥；較大者可有腎絞痛、血尿、尿路感染、腎盂腎炎、腎盂積水。

按照痛風的自然病程可分為：痛風臨床表現五、痛風的藥物治療HUA的治療是痛風預防和治療的關鍵局部痛風的治療策略高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識，中華醫(yī)學會內分泌學分會確診痛風后血尿酸的控制目標要低于診斷標準，即均要長期控制至<360μmol／L，以維持在尿酸單鈉的飽和點之下，而且有證據顯示血尿酸<300μmol／L將防止痛風反復發(fā)作。因此建議，只要痛風診斷確立，待急性病癥緩解〔≥2周〕后開始降尿酸治療：也可在急性期抗炎治療的根底上立即開始降尿酸治療，維持血尿酸在目標范圍內。痛風的治療策略高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識，中華醫(yī)學會內分泌學分會抑制炎癥反應藥抑制尿酸合成藥促進尿酸排泄藥抗痛風藥分類痛風的藥物治療（一）抑制炎癥反應藥作用特點：是治療急性痛風性關節(jié)炎的特效藥物，多數患者用藥18～24h后疼痛有所緩解。作用機制可能是：(1)抑制局部組織的中性粒細胞、單核細胞釋放LTB4、IL-1等炎癥因子(2)抑制炎癥細胞的變形和趨化〔抑制微管〕，緩解炎癥反響用法用量：口服給藥0.5mg/h或1mg/h，直至出現以下3個停藥指標之一(1)疼痛、炎癥明顯緩解；(2)出現惡心、嘔吐、腹瀉等；(3)24小時總量達6mg。本卷須知：主要是嚴重的胃腸道反響，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝細胞損害、過敏、神經毒性等。

1.秋水仙堿痛風的藥物治療（一）抑制炎癥反應藥作用特點：各種NSAIDs均可有效緩解急性痛風病癥。作用機制：抑制花生四烯酸代謝中的環(huán)氧酶活性，進而抑制前列腺素的合成而到達消炎鎮(zhèn)痛的作用。用法用量：雙氯芬酸：50mg，每天2～３次,75～150mg/d。布洛芬：0.3g，每日2次。美洛昔康：7.5～15mg/d，分1～2次服用。塞來昔布〔選擇性COX-2抑制劑)：200mg，每天1～2次。依托考昔〔選擇性COX-2抑制劑)：120mg，每天1次。

2.非甾體抗炎藥〔NSAIDs〕痛風的藥物治療（一）抑制炎癥反應藥本卷須知：⑴療程要短，用量不宜過大，從小劑量開始使用；⑵注意服法，口服藥可在飯后服用，以減少對胃腸道刺激；⑶有過敏反響、活動性消化性潰瘍或胃出血、嚴重肝腎功能不全、哮喘、血管神經性水腫者以及孕婦、哺乳期婦女、炎癥性腸病和嚴重性心力衰竭患者禁用。

2.非甾體抗炎藥〔NSAIDs〕痛風的藥物治療（一）抑制炎癥反應藥作用特點：上述藥常規(guī)治療無效或因嚴重不良反響不能使用秋水仙堿和NSAIDs時，可考慮使用糖皮質激素短程治療。該類藥的特點是起效快、緩解率高，但容易出現病癥的“反跳〞現象，停藥時可加用小劑量秋水仙堿或NSAIDs。用法用量：潑尼松口服0.5～1mg/(kg·d〕，3～7天后迅速減量或停用，療程不超過2周。ACTH25U靜脈滴注或40～80U肌內注射，可同時口服秋水仙堿1～2mg/d，防止停藥后“反跳〞現象。

3.糖皮質激素痛風的藥物治療（二）抑制尿酸合成的藥物抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑〔xanthineoxidaseinhibitors，XOI〕：別嘌呤醇及其代謝產物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性〔后者能使次黃嘌呤轉為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉變成尿酸〕，使尿酸生成減少。別嘌呤醇及其代謝產物（氧嘌呤醇）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黃嘌呤氧化酶抑制痛風的藥物治療適應證：①慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風的治療，控制急性痛風發(fā)作時，須同時應用秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥，尤其是在治療開始的幾個月內：②用于治療伴有或不伴有痛風病癥的尿酸性腎?。孩塾糜诜磸桶l(fā)作性尿酸結石患者：④用于預防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內尿酸鹽沉積、腎結石等。用法用量：①小劑量起始，逐漸加量。初始劑量每次50mg，每日2～3次。小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感，也可以躲避嚴重的別嘌呤醇相關的超敏反響。2～3周后增至每日200～400mg，分2～3次服用；嚴重痛風者每日可用至600mg。維持量成人每次100～200mg，每日2～3次。1.別嘌呤醇（二）抑制尿酸合成的藥物痛風的藥物治療用法用量：②腎功能下降時，如Ccr<60ml／min，別嘌呤醇應減量，推薦劑量為50～100mg／d，Ccr<15ml／min禁用。本卷須知：別嘌呤醇的嚴重不良反響與所用劑量相關，當使用最小有效劑量能夠使血尿酸達標時，盡量不增加劑量。不良反響：對別嘌呤醇過敏、嚴重肝、腎功能不全和明顯血細胞低下者禁用。密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反響，主要發(fā)生在最初使用的幾個月內，最常見的是剝脫性皮炎。1.別嘌呤醇（二）抑制尿酸合成的藥物與HLA-B*5801密切相關痛風的藥物治療適應證：適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療；不推薦用于無臨床病癥的高尿酸血癥。用法用量：①非布司他片的口服推薦劑量為40mg或80mg，每日1次。推薦非布司他片的起始劑量為40mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg／dl〔約360μmol／L〕，建議劑量增至80mg，每日1次。②給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。③輕、中度腎功能不全〔Ccr30～89ml／min〕的患者無需調整劑量。2.非布司他（二）抑制尿酸合成的藥物痛風的藥物治療本卷須知：在服用非布司他的初期，經常出現痛風發(fā)作頻率增加，這是因為血尿酸濃度降低，導致組織中沉積的尿酸鹽發(fā)動。為預防治療初期的痛風發(fā)作，建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。在非布司他治療期間，如果痛風發(fā)作，無需中止非布司他治療。不良反響：常見藥物不良反響〔>1／100，<1／10〕主要有肝功能異常、惡心、關節(jié)痛、皮疹。禁忌證：本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。（二）抑制尿酸合成的藥物2.非布司他痛風的藥物治療（三）增加尿酸排泄的藥物抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度。可緩解或防止尿酸鹽結晶的生成，減少關節(jié)的損傷，亦可促進已形成的尿酸鹽結晶的溶解。由于90％以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛。代表藥物為苯溴馬隆和丙磺舒。在使用這類藥物時要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。此外，在使用此類藥物之前要測定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已經增加〔>3.54mmol〕或有泌尿系結石那么禁用此類藥物，在潰瘍病或腎功能不全者慎用。痛風的藥物治療適應證：適用于高尿酸血癥伴慢性痛風性關節(jié)炎及痛風石患者。用法用量：成人1次0，25g，每日2次，1周后可增至1次0.5g，每日2次。根據臨床表現及血和尿尿酸水平調整藥物用量，原那么上以最小有效量維持。本卷須知：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應保持攝入足量水分〔每天2500ml左右〕，防止形成腎結石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。1.丙磺舒（三）增加尿酸排泄的藥物痛風的藥物治療不良反響：胃腸道反響、皮疹、過敏反響、骨髓抑制等。禁忌證：①對本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者因可引起急性腎病，均不宜使用本品。有尿酸結石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作病癥尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。1.丙磺舒（三）增加尿酸排泄的藥物痛風的藥物治療適應證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風性關節(jié)炎間歇期及痛風結節(jié)腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr>20ml／min的腎功能不全患者。對于Ccr>60ml／min的成人無需減量，每日50～100mg。通常情況下服用苯溴馬隆6～8d血尿酸明顯下降，降血尿酸強度及達標率強于別嘌呤醇m]，堅持服用可維持體內血尿酸水平到達目標值。長期治療1年以上〔平均13.5個月〕可以有效溶解痛風石。該藥與降壓、降糖和調脂藥物聯合使用沒有藥物相互影響。用法用量：成人開始劑量為每次口服50mg，每日1次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50～100g。不良反響：可能出現胃腸不適、腹瀉、皮疹等，但較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1／17000。2.苯溴馬?。ㄈ┰黾幽蛩崤判沟乃幬锿达L的藥物治療本卷須知：治療期問需大量飲水以增加尿量〔治療初期飲水量不得少于1500～2000ml)，以促進尿酸排泄，防止排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH控制在6.2～6.9之間。定期測量尿液的酸堿度。不良反響：可能出現胃腸不適、腹瀉、皮疹等，但較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1／17000。禁忌證：①對本品中任何成分過敏者。②嚴重腎功能損害者(腎小球濾過率低于20ml／min)及患有嚴重腎結石的患者。③孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。2.苯溴馬?。ㄈ┰黾幽蛩崤判沟乃幬锿达L的藥物治療適應證：尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶〔Rasburicase〕，又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者。②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶〔PEG，uricase〕，靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效。主要用于重度HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者。③培戈洛酶〔Pegloticase〕，一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。3.尿酸酶(Uricase)（三）增加尿酸排泄的藥物痛風的藥物治療本品是別嘌醇氧化的活性代謝產物，其藥物作用和療效與別嘌醇相似，但不良反響相對較少。適用于局