藥理學(xué)慢性心功能不全

第二十二章

治療慢性心功能不全的藥物

1編輯ppt第一節(jié)概述充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF——心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系統(tǒng)供血缺乏，靜脈系統(tǒng)〔肺循環(huán)和體循環(huán)〕淤血2編輯ppt動脈系統(tǒng)供血缺乏：倦怠、乏力紫紺、血壓下降肺充血呼吸困難〔勞力性、端坐〕

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退慢性心衰病癥

靜脈系統(tǒng)淤血3編輯ppt1、功能變化影響心功能的因素：收縮性〔Ca2+收縮性〕前負(fù)荷〔心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓〕后負(fù)荷〔泵血阻力〕、耗氧量、心率①收縮功能障礙〔心肌收縮性〕②舒張功能障礙〔心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低〕③血流動力學(xué)參數(shù)的變化〔心輸出量，左、右室舒張末壓、右房壓〕.一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化4編輯ppt2、結(jié)構(gòu)變化①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死〔心肌細(xì)胞數(shù)量〕②心肌細(xì)胞外基質(zhì)〔膠原、纖連蛋白等〕增加，心肌組織纖維化③心肌肥厚與心室重構(gòu)〔心肌重量，致心室形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變，最終出現(xiàn)心力衰竭〕5編輯ppt正常肥厚衰竭6編輯ppt二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化〔早期代償，后期惡化〕1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+,心肌損傷血管收縮〔后負(fù)荷〕心率〔耗氧量〕2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)〔RAAS〕激活A(yù)ngⅡ濃度增高〔循環(huán)與局部組織〕：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達(dá)，心肌肥厚、醛固酮分泌

7編輯ppt3、精氨酸加壓素增多：收縮血管4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu)5、腫瘤壞死因子〔TNF-α〕增多〔巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌〕促進(jìn)炎癥反響，負(fù)性肌力作用6、血管內(nèi)皮舒張因子減少其它：8編輯ppt四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

9編輯ppt五、治療CHF藥物的分類1、強(qiáng)心苷類：地高辛等2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等4、血管緊張素Ⅱ〔AT1〕受體拮抗藥：氯沙坦等5、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等7、鈣拮抗劑：氨氯地平等8、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等〔磷酸二酯酶抑制藥〕10編輯ppt第二節(jié)治療CHF的藥物強(qiáng)心苷類〔Cardiacglycosides，1775)來源于植物地高辛毛花苷-C〔西地蘭〕洋地黃毒苷，毒毛花苷-K等

11編輯ppt化學(xué)結(jié)構(gòu)

強(qiáng)心苷=苷元〔配基〕＋糖

甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)葡萄糖、稀有糖12編輯ppt構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，假設(shè)脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效②C14位β–羥基〔強(qiáng)心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)〔翻開，被飽和失效〕④甾核上“OH〞數(shù)目影響藥動學(xué)〔OH多極性高〕毒毛花苷-K〔4個“OH〞〕速效、短效洋地黃毒苷〔1個“OH〞〕慢效、長效數(shù)目作用加強(qiáng)稀有糖維持久

2.糖13編輯ppt

強(qiáng)心苷

【藥代動力學(xué)】1.吸收2.分布3.生物轉(zhuǎn)化4.排泄強(qiáng)心苷與血漿蛋白結(jié)合的程度不同。在心、肝、腎及骨骼肌中分布較多。此藥易通過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強(qiáng)心苷也可分布到乳汁中。洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性。地高辛在體內(nèi)代謝較少，可與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在體內(nèi)代謝最少。各種強(qiáng)心苷從胃腸道吸收的程度有顯著的差異。洋地黃毒苷吸收好，毛花苷和毒毛花苷K由腸道吸收甚少，需靜脈給藥。地高辛的口服生物利用度個體差異大。洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出體外，原形排出少，肝腸循環(huán)明顯，T1/2長。地高辛主要以原形從尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。14編輯ppt二、體內(nèi)過程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)

時間失時間方式(%)洋地黃毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝為主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

腎排

毛花苷C

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少

min

腎排15編輯ppt一、藥理作用(一〕對心臟的作用1.正性肌力作用〔positiveinotropicaction)直接作用于心臟〔在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞〕收縮加強(qiáng)、敏捷16編輯ppt17編輯ppt特點加強(qiáng)心肌收縮力的同時并不增加心肌氧耗量，甚至可使心肌氧耗量下降。加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷，從而使舒張期相對延長。有利于靜脈回血及左室充盈。也有利于冠脈供血18編輯ppt19編輯ppt20編輯ppt對正常心臟、CHF心臟作用之不同CHF心臟加強(qiáng)心肌收縮性-----張力、縮短速率提高

增加患者的心搏出量不增加甚至減少衰竭心臟的耗氧量正常心臟加強(qiáng)心肌收縮性-----張力、縮短速率提高

增加患者的心搏出量增加心臟的耗氧量

21編輯ppt作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性局部抑制〔約20％〕Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+〔Ca2+內(nèi)流、釋放)中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%中毒〔心律失常〕細(xì)胞內(nèi)失K+最大復(fù)極電位細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動〔治療量〕〔過量〕接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制22編輯ppt2、負(fù)性頻率作用機(jī)制：減慢心率是通過增強(qiáng)心肌收縮力，輸出量增多，交感神經(jīng)張力減弱〔或反射性興奮迷走神經(jīng)〕的結(jié)果。23編輯ppt3、對心肌電生理的作用電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低增高傳導(dǎo)性減慢有效不應(yīng)期縮短縮短24編輯ppt1〕心輸出量增加反射性興奮迷走神經(jīng)降低竇房結(jié)自律性----心律下降縮短心房不應(yīng)期減慢房室傳導(dǎo)作用機(jī)制

25編輯ppt2〕異位自律性提高大劑量下明顯抑制細(xì)胞膜Na+－K+－ATP酶，造成心肌細(xì)胞內(nèi)缺鉀，從而減少靜息膜電位及最大舒張電位〔負(fù)值減少〕，與閾電位較近，4相除極到達(dá)閾電位時間縮短，導(dǎo)致自律性增高。26編輯ppt4.對心電圖的影響治療量：T波壓低，雙相，倒置ST-T波呈魚鉤狀P-R間期延長〔房室傳導(dǎo)減慢〕Q-T間期縮短〔復(fù)極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短〕P-P間期延長〔心率〕中毒量：各種心律失常27編輯ppt28編輯ppt〔二〕對腎臟的作用強(qiáng)心苷CO腎血流量Na+-K+-ATP酶〔腎小管細(xì)胞〕Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性〔三〕對血管的作用正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加29編輯ppt三、臨床應(yīng)用1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動力學(xué)，緩解病癥〔水腫、呼吸困難〕，提高生活質(zhì)量。伴心房顫抖、心室率快者效果最好伴高血壓、瓣膜關(guān)閉不全、先天性心臟病療效好貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效

30編輯ppt2.

某些心律失常

(1)心房纖顫強(qiáng)心甙通過減慢房室傳導(dǎo)作用，阻止過多的心房沖動傳到心室，使心室頻率減慢，但對多數(shù)病人不能消除心房纖顫。(2)心房撲動強(qiáng)心甙通過興奮迷走神經(jīng)縮短心房不應(yīng)期，使心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，進(jìn)而抑制房室傳導(dǎo)，減慢心室頻率。(3)室上性陣發(fā)性心動過速

強(qiáng)心甙興奮迷走神經(jīng)，降低心房興奮性，終止其發(fā)作。31編輯ppt四、不良反響1、胃腸道反響：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊色視障礙〔黃、綠視〕3、心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯等胞內(nèi)Ca2+后除極觸發(fā)活動胞內(nèi)K+最大舒張電位自律性、傳導(dǎo)心律失常

強(qiáng)心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

32編輯ppt[中毒和防治]1.中毒反響的表現(xiàn)(1)消化系統(tǒng)病癥:出現(xiàn)較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、失眠、視力模糊、色視障礙，黃視或綠視為中毒的特征性表現(xiàn)。33編輯ppt(3)心臟毒性反響：主要是各型心律失常。①異位節(jié)律點自律性增高：以室性早搏常見，常出現(xiàn)二聯(lián)律、三聯(lián)律。②房室傳導(dǎo)阻滯：Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯最常見。③竇性心動過緩。34編輯ppt(1)預(yù)防①防止誘發(fā)中毒因素：如低血鉀、高鈣血癥、低血鎂、肝腎功能不全、肺心病、心肌缺氧、甲狀腺功能低下、糖尿病酸中毒等。2.中毒的防治35編輯ppt②注意中毒的先兆病癥：室性早搏、竇性心動過緩〔低于60次/分〕、色視障礙等，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥或減量，并停用排鉀利尿藥。③用藥期間酌情補(bǔ)鉀，預(yù)防低血鉀。④注意劑量及合并用藥的影響如排鉀利尿藥。36編輯ppt中毒救治：1.停藥2.預(yù)防低血K+注意補(bǔ)K+〔口服或靜滴〕3.心動過緩、傳導(dǎo)阻滯〔阿托品〕4.苯妥英鈉〔阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合〕5.地高辛抗體Fab片段〔中和地高辛〕注意腎功能，預(yù)防高血鉀緩慢型心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯禁止補(bǔ)鉀氯化鉀：K+與強(qiáng)心苷競爭Na+/K+ATP酶。是治療快速性心律失常的有效藥物。苯妥英鈉：使強(qiáng)心苷與Na+/K+ATP酶復(fù)合物解離別，具解毒作用，亦降低浦氏纖維的自律性，對強(qiáng)心苷引起的頻發(fā)的室性早搏、室性心動過速有明顯的療效。利多卡因：可用于治療強(qiáng)心苷引起的嚴(yán)重的室性心動過速和心室纖顫。37編輯ppt五、藥物相互作用1、奎尼丁顯著提高地高辛血濃度〔組織置換〕2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮提高地高辛血濃度3、苯妥英鈉地高辛濃度38編輯ppt全效量法

洋地黃量、負(fù)荷量，

即有效控制病癥的足夠劑量〕

適用于急、重癥〔少用，中毒率達(dá)20％〕

每日維持量給藥方法

地高辛全效量0.25mgtid×2

維持量0.25mg

/天每日維持量0.25mg

/天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法39編輯ppt血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥〔ACEI)卡托普利〔captopril〕依那普利〔enalapril〕西拉普利〔cilazapril〕貝拉普利〔benazapril〕雷米普利〔ramipril〕40編輯ppt血管緊張素原

腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管

抗生長增殖

收縮血管

促NE釋放

促醛固酮分泌

促ET-1分泌

促細(xì)胞增殖ACE抑制劑41編輯ppt1、治療CHF的作用機(jī)制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

緩激肽①擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO②擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NA釋放和ET-1分泌，保護(hù)心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚42編輯ppt逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制AngⅡ增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡAngⅡ受體激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑①AngⅡ與AT1結(jié)合激活PLC三磷酸肌醇、二酰甘油細(xì)胞內(nèi)Ca2+激活C-fosxc-myc促細(xì)胞生長②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子促細(xì)胞生長③激活絲裂原激活的蛋白激酶〔MAPK〕核蛋白磷酸化促細(xì)胞生長43編輯ppt2、臨床應(yīng)用——廣泛用于治療CHF改善血流動力學(xué)，改善左心室功能提高運(yùn)動耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率為長期治療CHF的根底藥物，與利尿藥、地高辛合用44編輯ppt二、血管緊張素Ⅱ受體〔AT1〕拮抗

氯沙坦〔losartan〕

纈沙坦〔valsavtan〕

厄貝沙坦〔irbesartan〕治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用〔ACE和糜酶途徑〕對緩激肽無影響〔防止干咳、血管神經(jīng)性水腫〕45編輯ppt利尿藥中效能：噻嗪類〔氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺等〕高效能：呋塞米等低效能：螺內(nèi)酯，安體舒通46編輯ppt一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+外圍阻力后負(fù)荷

改善心功能，CO，緩解淤血病癥47編輯ppt二、臨床應(yīng)用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和

留鉀利尿藥合用

重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、

急性肺水腫——呋塞米48編輯pptβ受體阻斷藥美托洛爾〔metoprolol〕比素洛爾〔bisoprolol〕卡維洛爾〔carvedilol〕

CHF交感神經(jīng)活性增高心肌耗氧量，損傷心肌RAAS活性β受體下調(diào)〔肌漿網(wǎng)攝入Ca2+，加劇CHF舒張功能障礙〕49編輯ppt一、藥理作用及機(jī)制

1、改善心功能和心肌缺血

A、上調(diào)β受體——恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)

心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性

B、抑制RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴(kuò)張血管，減輕

水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量

C、減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注

2、逆轉(zhuǎn)CHF時的心肌重構(gòu)：阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性

3、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率50編輯ppt二、臨床應(yīng)用負(fù)性肌力作用－可能使CHF惡化〔1975年前禁用〕用途：1.擴(kuò)張型心肌病的CHF2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等3.常規(guī)治療無效者目前主張CHF患者，心功能穩(wěn)定，除非有禁忌癥或不能耐受，均應(yīng)使用。51編輯ppt應(yīng)用注意1.小劑量〔大劑量可加重心衰〕2.療效發(fā)揮需2－3月3.合用其他抗CHF藥〔如利尿藥、ACEI、強(qiáng)心苷等〕4.嚴(yán)重心動過緩、左室功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘