血液病侵襲性真菌感染診治研究進(jìn)展

血液病合并侵襲性真菌感染診治研究進(jìn)展1編輯ppt目錄1、血液病合并IFI概述2、臨床指南3、IFI治療策略4、臨床研究和藥物比照5、小結(jié)2編輯pptIFI的定義侵襲性真菌感染〔Invasivefungalinfection，IFI〕：1、疾病一開(kāi)始就侵犯深部組織器官2、或病變從局部開(kāi)始進(jìn)一步開(kāi)展，侵犯各臟器、組織形成感染灶3、甚至引起真菌性敗血癥3編輯ppt系統(tǒng)性真菌感染高危者4編輯pptIFI的病原菌1、念珠菌屬2、曲霉菌屬3、鐮孢霉菌屬4、毛霉菌屬5、隱球菌屬曲霉菌屬念珠菌屬鐮刀菌屬足放線菌屬5編輯pptTRANSNET數(shù)據(jù)庫(kù)-造血干細(xì)胞移植并發(fā)IFI的前瞻性研究：2001-2006

24個(gè)中心

16390HSCT:異體41%自體59%998被證實(shí)/可能IFI43%28%8%15%58%56%58%52%IFI1年累及發(fā)生率/1000HSCT 同種異體移植86-符合有關(guān)74,另外101

自體移植16發(fā)病率趨于穩(wěn)定

菌種趨于多元化

中位發(fā)病時(shí)間:IC56d,IA96dKontoyiannisM-1196ICAAC20076編輯ppt念珠菌屬致病特點(diǎn)1、內(nèi)源性條件致病菌；2、危險(xiǎn)因素：CV置管、廣譜抗生素及糖皮應(yīng)用、黏膜炎、長(zhǎng)期粒缺；3、白色念珠菌〔50%〕最多，其次為熱帶念珠菌〔25%〕；4、病死率達(dá)60%，常予菌血癥后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)涉及臟器。7編輯ppt曲霉菌屬致病特點(diǎn)1、廣泛存在于自然界，通過(guò)皮損或呼吸道入侵；2、危險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期粒缺、糖皮及免疫抑制劑應(yīng)用、慢性GVHD；3、繼發(fā)于細(xì)菌感染，肺部為主要受累器官；4、肺部X線顯示浸潤(rùn)灶。8編輯pptAML患者HSCT后肺部曲菌感染胸片：右上肺空洞，左側(cè)胸水胸部HRCT：右肺可見(jiàn)充氣征和新月影9編輯ppt肺部曲霉菌感染典型影像學(xué)表現(xiàn)HalosignAircrescentsign10編輯ppt鐮孢霉菌屬1、危險(xiǎn)因素：>3W粒缺2、可在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療過(guò)程中出現(xiàn)，目前缺乏有效治療方法。11編輯ppt毛霉菌屬1、少見(jiàn)的時(shí)機(jī)性感染；2、惡性血液病化療所致的中性粒細(xì)胞減少者，常通過(guò)呼吸道感染；3、多在1W內(nèi)死亡。12編輯ppt隱球菌屬1、多為外源性感染，鴿糞中大量存在；2、主要感染腦及肺；3、主要菌種為新型隱球菌。13編輯ppt血液病合并IFI發(fā)病特點(diǎn)1、接受化療的白血病、淋巴瘤等惡性血液病患者IFI的發(fā)生率為10%，病死率為30~60%；2、造血干細(xì)胞移植后為10%~30%，病死率為50~90%；1.EyalR,AnatG,EladG,eta,lAntifungalprophylaxisincancerpatientsafterchemotherapyorhematopoieticstem-celltransplantation:systematicreiewandmeta-analysis[J].JClinOnco,2007,25(34):5471-5489.2.UptonA,KirbyKA,CarpenterP,eta.lInvasiveAspergillosisfollowinghematopoieticcelltransplantation:outcomesandprognosticfactorsAssociatedwithmortality[J].ClinInfectDis,2007,44(4):531-540.3.SchwartzS,RuhnkeM,RibaudP,eta.lImprovedoutcomeincentralnervoussystemaspergillosis,usingvoriconazoletreatment[J].Blood,2005,106(8):2641-2645.14編輯ppt血液病合并IFI臨床特點(diǎn)1、化療藥物引起的粒缺和長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素為常見(jiàn)誘因；2、主要菌種為念珠菌屬，以白色念珠菌最為常見(jiàn)；3、發(fā)熱可能為惟一病癥，容易被掩蓋；4、呼吸系統(tǒng)常被累及，表現(xiàn)為呼吸困難。15編輯pptIFI診斷步驟診斷的三步走戰(zhàn)略第一步：是否存在IFI易感因素；第二步：是否存在IFI相應(yīng)臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、敗血癥、與IFI相關(guān)的器官損害等；第三步：是否有IFI的依據(jù)，如組織微生物培養(yǎng)結(jié)果、真菌感染的組織學(xué)變化、半乳甘露聚糖和或甘露聚糖試驗(yàn)檢測(cè)呈陽(yáng)性、血液中真菌脫氧核糖核酸〔DNA〕檢測(cè)呈陽(yáng)性等。16編輯pptIFI診斷標(biāo)準(zhǔn)

?血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原那么〔修訂版〕?17編輯ppt18編輯pptIFI治療策略■高危人群〔如HSCT〕■未感染者■使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群■可能的感染者■高度疑心感染者〔有病癥但沒(méi)有確診依據(jù)〕■很可能的感染者■開(kāi)展期疾病■確證感染預(yù)防經(jīng)驗(yàn)治療搶先治療確診治療真菌感染確實(shí)定性增加19編輯ppt預(yù)防在真菌感染高?；颊咧蓄A(yù)先應(yīng)用抗真菌治療適應(yīng)人群：1、接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者2、急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)階段和粒細(xì)胞缺乏同時(shí)接受大劑量皮質(zhì)激素患者者3、接受利妥昔單抗或嘌呤類似物聯(lián)合化療的淋巴瘤患者4、出現(xiàn)粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞雙重減少的患者5、重癥再生障礙性貧血患者20編輯ppt臨床真菌感染的預(yù)防治療建議唐偉.血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的治療[J].世界臨床藥物,2021,29(9):522-528.21編輯ppt推薦用藥：伊曲康唑：胃腸道和肝臟副作用較氟康唑稍重，但是抗菌譜廣。氟康唑：只對(duì)白色念珠菌有效。推薦療程：2~4周22編輯ppt臨床研究：2004，Marr等報(bào)道,在304例造血干細(xì)胞移植患者中,隨機(jī)給予氟康唑或伊曲康唑作為預(yù)防性抗真菌治療,結(jié)果顯示氟康唑組IFI的發(fā)生率為15%,伊曲康唑組僅為7%。2005，Glasmacher等甚至認(rèn)為,目前預(yù)防性抗真菌治療的藥物只有伊曲康唑可選,其他藥物均不適宜。2007，Cornely等觀察了AML及MDS接受預(yù)防性抗真菌治療，發(fā)現(xiàn)泊沙康唑療效優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑。1.BowEJ,etal.Antifungalprophylaxisforseverelyneutropenicchemotherapyrecipients:ametaanalysisofrandomized-controlledclinicaltrials.Cancer,2002,94(12):3230-32462.MarrKA,etal.Prolongedfluconazoleprophylaxisisassociatedwithpersistentprotectionagainstcandidiasis-relateddeathinallogeneicmarrowtransplantrecipients:long-termfollow-upofarandomized,placebo-controlledtrial.Blood,2000,96(6):2055-20613.CornelyOA,MaertensJ.etal.Posaconzalevs.fluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NenglJMed,2007,354(4):348-359.23編輯ppt經(jīng)驗(yàn)治療適應(yīng)人群：在免疫缺陷、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7d無(wú)效者，或起初有效但3~7d后再出現(xiàn)發(fā)熱者，在積極尋找病因的同時(shí),可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。24編輯ppt一線用藥:伊曲康唑：為主要藥物，抗菌譜較廣；兩性霉素B：不良反響較多；氟康唑：由于曲霉菌和非白念珠菌感染比例增高，已不適合經(jīng)驗(yàn)性治療。二線用藥:伏立康唑卡泊芬凈25編輯ppt臨床研究：2007，ECCMID報(bào)告了關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的薈萃分析結(jié)果，包含了25項(xiàng)臨床試驗(yàn)、5803例隨機(jī)入組患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性治療可降低IFI發(fā)生率〔OR=0.21，95%CI:0.07~0.61〕，但總體死亡率病位下降〔OR=0.98，95%CI:0.53~1.81〕，兩性霉素B和唑類藥物比較發(fā)生率和死亡率均無(wú)顯著差異。26編輯ppt搶先治療適應(yīng)人群：傾向于有真菌感染征象〔粒缺伴發(fā)熱，經(jīng)5~7d廣譜抗生素治療無(wú)效〕，但無(wú)確診的微生物依據(jù)，CT掃描呈特異性或非特異性陽(yáng)性改變，血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)呈陽(yáng)性〔半乳甘露聚糖試驗(yàn)、β-1,3-D-葡聚糖試驗(yàn)或PCR法〕的患者。推薦藥物：伊曲康唑、兩性霉素B，氟康唑、富力康唑、卡泊芬凈27編輯ppt搶先治療依據(jù)：HRCTBALGMβ-1,3-D-葡聚糖試驗(yàn)PCRMannanAg，antimannanAb28編輯ppt基于GM和HRCT的搶先治療策略高危血液病患者OD指數(shù)2x>=0.5每日GM檢測(cè)以及臨床評(píng)估5天原因不明粒缺發(fā)熱、抗生素難治性發(fā)熱、或者復(fù)發(fā)胸部X片顯示有新滲出或者有侵襲性曲霉菌感染表現(xiàn)積極培養(yǎng)或顯微鏡找到霉菌胸部CT及肺泡灌洗廣譜抗真菌治療繼續(xù)監(jiān)測(cè)無(wú)抗真菌治療＋－胸部CT掃描〔或加鼻竇CT〕侵襲性真菌病的特征“暈征〞非典型病變正常支氣管鏡檢查與肺泡灌洗Maertensetal.ClinInfectDis200529編輯ppt136例次117有發(fā)熱9HRCT疑心19無(wú)發(fā)熱82退熱10GM試驗(yàn)19例患者接受搶先抗真菌治療16%搶先治療Maertensetal.CID200530編輯ppt假設(shè)使用經(jīng)驗(yàn)性治療136例次117發(fā)熱30持續(xù)發(fā)熱19無(wú)發(fā)熱82退熱11原因不明復(fù)發(fā)41患者本應(yīng)該接受搶先抗真菌治療35%Maertensetal.CID2005IFI最終發(fā)生率：占總例次數(shù)的15%占總患者數(shù)的24%31編輯ppt經(jīng)驗(yàn)性治療和搶先治療在高危粒缺患者中應(yīng)用比照：結(jié)果來(lái)自PREVERT的研究對(duì)化療開(kāi)始第二天ATB最新診斷的發(fā)熱患者隨機(jī)分組隨機(jī)應(yīng)用治療策略從發(fā)熱第4天至第14天經(jīng)驗(yàn)性治療以發(fā)熱為指征搶先治療以肺炎、休克、皮損引起的IFI、鼻竇炎、眼眶炎、特異性膿腫、4級(jí)口腔黏膜炎、煙曲霉定植、或者一項(xiàng)GMAg+為指征Cordonnieretal.CID2021兩組均根據(jù)每日的肌酐去除量選擇使用兩性霉素B〔1mgkg/g〕或者兩性霉素B脂質(zhì)體〔3mgkg/g〕32編輯ppt經(jīng)驗(yàn)性治療和搶先治療在高危粒缺患者中應(yīng)用比照(n=293)97.0%95.0%*2.7%9.0%100%80%60%40%20%0%20%15%10%5%0%Empirical,n=150Empirical,n=150Pre-emptivel,n=143Pre-emptivel,n=143*p<0.02p=nsCordonnieretal.CID2021%ofpatients%ofpatients33編輯ppt確診治療適應(yīng)人群：對(duì)于已確診IFI的患者病原菌明確。治療原那么：根據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜、價(jià)值/效能比及病人的具體情況選擇用藥。34編輯ppt療效比照唐偉.血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的治療[J].世界臨床藥物,2021,29(9):522-528.35編輯ppt唐偉.血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的治療[J].世界臨床藥物,2021,29(9):522-528.36編輯ppt聯(lián)合治療合理的抗真菌聯(lián)合用藥方案有:①特比萘芬和三唑類藥物聯(lián)用；②兩性霉素B或氟康唑與5-FC聯(lián)合；③兩性霉素B或三唑類與卡泊芬凈聯(lián)合；④靜脈和口服用藥的聯(lián)合治療。紀(jì)宇,黃曉軍.關(guān)于?血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原那么(修訂版)?治療原那么局部的解讀[J].臨床藥物治療雜志,2021,6(1):14-17,37.37編輯ppt血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用唐偉.血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的治療[J].世界臨床藥物,2021,29(9):522-528.38編輯ppt臨床研究和藥物比照39編輯ppt國(guó)內(nèi)抗深部真菌藥開(kāi)展歷史20世紀(jì)80年代前——兩性霉素B50年代上市，不良反響較嚴(yán)重。20世紀(jì)80年代初——酮康唑問(wèn)世，療效較差，嚴(yán)重肝毒性。80年代后期——氟康唑取代酮康唑。2001年——伊曲康唑注射液國(guó)內(nèi)上市。2005年——

進(jìn)口伏立康唑國(guó)內(nèi)上市，美國(guó)輝瑞制藥公司研制。2006年3月——匯邦靈〔國(guó)產(chǎn)伏立康唑50mg珠海億邦〕國(guó)內(nèi)上市。2006年——卡泊芬凈、米卡芬凈上市。40編輯ppt抗真菌藥物分類真菌藥物分類代表藥物療效評(píng)價(jià)

作用于真菌細(xì)胞膜

多烯類兩性霉素B副作用大吡咯類咪唑類酮康唑咪康唑療效差、副作用大三唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑常用丙烯胺類布替萘芬特比萘芬作用于真菌細(xì)胞壁卡泊芬凈米卡芬凈抑制真菌核酸生物合成5-氟胞嘧啶療效相對(duì)較差、復(fù)發(fā)率較高41編輯ppt伏立康唑體外抗菌試驗(yàn)1、伏立康唑?qū)δ钪榫鷮佟舶头颠虻目巳崮钪榫?，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株〕具有抗菌作用，?duì)所有檢測(cè)的曲霉菌屬真菌有殺菌作用。2、伏立康唑在體外對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬有殺菌作用。42編輯ppt菌屬種類氟康唑伊曲康唑兩性霉素B卡泊芬凈伏立康唑白色念珠菌SSSSS熱帶念珠菌SSSSS近平滑念珠菌SSDD-RSSS光滑念珠菌SDD-RRSDD-RSS克柔念珠菌RSDD-RS-ISS葡萄牙念珠菌SSRSS煙曲霉RSDD-RS-ISS土曲霉RSSDD-RSS鐮刀菌RSDD-RRRS-I放線菌RSDD-RRRS-I隱球菌SSSRS

*46%－53%光滑念珠菌、51%克柔念珠菌和52%的煙曲霉伊曲康唑耐藥。

*27%的光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌、鐮刀菌、放線菌對(duì)兩性霉素B耐藥。

*鐮刀菌、放線菌、隱球菌對(duì)卡泊芬凈耐藥。R=耐藥；SDD=劑量依賴性敏感；I=中度敏感；S=敏感43編輯ppt曲霉菌對(duì)伏立康唑敏感度ScottLJ,etal.Drugs.2007;67(2):269-29899%66-96%100%89-95%100%n=656n=51n=43n=29n=24敏感率*(%)對(duì)煙曲霉的抗菌活性高達(dá)

99%*敏感標(biāo)準(zhǔn)基于MIC≤1μg/mL兩性霉素B為25-38%伊曲康唑有36-45%44編輯ppt念珠菌對(duì)伏立康唑敏感度PfallerMA,etal.JClinMicrobiol.2005;43:5848-5859.98.6%81.7%87.1%96.8%83.2%n=47584n=8719n=5643n=5233n=1996白色念珠菌對(duì)伏立康唑的敏感率高達(dá)98％敏感率*(%)*測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)基于CLSIM44-A45編輯ppt伏立康唑適應(yīng)癥由血液系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓臟器移植、重癥監(jiān)護(hù)、腫瘤化療、嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病、HIV等引起的：〔1〕侵襲性曲霉菌?。弧?〕對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染〔包括克柔念珠菌〕；〔3〕足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染；主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的真菌感染。46編輯ppt適應(yīng)癥比較伏立康唑大扶康(氟康唑)斯皮仁諾(伊曲康唑)科賽斯(卡泊芬凈)米開(kāi)民(米卡芬凈)粘膜念珠菌病√√深部念珠菌病√√√√曲霉病√√二線√隱球菌病√二線少見(jiàn)真菌病足放線菌病鐮刀菌病球孢子菌病類球胞子菌病孢子絲菌病組織胞漿菌病組織胞漿菌病預(yù)防治療√(注射液/膠囊)√(口服液)兒童用藥√2歲以下不推薦√16歲以下慎用無(wú)兒童臨床資料18歲以下不推薦47編輯ppt指南推薦伏立康唑作為治療侵襲性曲霉病首選用藥。相關(guān)指南：1、美國(guó)?熱病?手冊(cè)2、澳洲?抗侵襲性真菌感染指南?48編輯ppt?熱病?－桑福德抗微生物治療指南〔第39版〕深部真菌感染首選抗真菌藥備選抗真菌藥侵襲性（IPA）或肺外曲霉菌病伏立康唑、兩性霉素B標(biāo)準(zhǔn)制劑或脂質(zhì)劑型聯(lián)合用藥：伏立康唑+卡泊芬凈替代：卡泊芬凈鐮孢霉菌（鐮刀菌）伏立康唑兩性霉素B標(biāo)準(zhǔn)制劑或脂質(zhì)劑型經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療后5天仍持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者(念珠菌屬，曲霉菌屬)在抗細(xì)菌治療基礎(chǔ)上加用卡泊芬凈或伏立康唑輸注高營(yíng)養(yǎng)的靜脈導(dǎo)管感染如念珠菌感染，選用伏立康唑或卡泊芬凈49編輯ppt經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的藥物CDC分級(jí)50編輯ppt伏立康唑PK伊曲康唑比較項(xiàng)目伏立康唑伊曲康唑?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)真菌感染有效無(wú)效（不能通過(guò)血腦屏障）達(dá)到有效血藥濃度時(shí)間首日即可1~2周用藥范圍專用于深部真菌感染主要用于淺表真菌感染生物利用度高>90%低50%光滑，克柔念珠菌耐藥菌株少多(多年用藥所致）51編輯ppt伏立康唑PK氟康唑比較項(xiàng)目伏立康唑氟康唑侵襲性曲霉菌療效首選金標(biāo)準(zhǔn)藥物耐藥、