醫(yī)學免疫學第十二章免疫耐受05級

免疫耐受Immunologicaltolerance第十二章1編輯ppt概述2編輯ppt一、免疫耐受的概念免疫耐受是指機體的免疫系統(tǒng)接觸了某種特定抗原后，針對該抗原，表現(xiàn)出特異性的無應(yīng)答現(xiàn)象。誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原稱為耐受原〔tolerangen〕。同一種抗原物質(zhì)在不同的條件下，既可以是免疫原，又可以是耐受原。3編輯ppt二、免疫耐受與免疫抑制的異同

免疫耐受免疫抑制無應(yīng)答狀態(tài)特異性非特異性對各種抗原均無應(yīng)答或低應(yīng)答只對某種抗原無應(yīng)答，對其他抗原仍保存應(yīng)答4編輯ppt三、免疫耐受的類型

按形成特點分天然耐受〔nuturaltolerance〕獲得耐受〔acquiredtolerance〕按形成時期分T細胞耐受〔Tcellstolerance〕B細胞耐受〔Bcellstolerance〕中樞耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成細胞分5編輯ppt三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受〔nuturaltolerance〕獲得耐受〔acquiredtolerance〕T細胞耐受中樞耐受按形成時期分T細胞耐受〔Tcellstolerance〕B細胞耐受〔Bcellstolerance〕中樞耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成細胞分與生俱來，對自身抗原無反響性，即自身耐受6編輯ppt三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受〔nuturaltolerance〕獲得耐受〔acquiredtolerance〕按形成時期分T細胞耐受〔Tcellstolerance〕B細胞耐受〔Bcellstolerance〕中樞耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成細胞分后天形成，人工給予非己抗原誘導(dǎo)而形成7編輯ppt三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受〔nuturaltolerance〕獲得耐受〔acquiredtolerance〕按形成時期分T細胞耐受〔Tcellstolerance〕B細胞耐受〔Bcellstolerance〕中樞耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成細胞分在中樞免疫器官〔胸腺和骨髓〕，不成熟的T和B細胞在成熟過程中，能識別自身抗原的細胞克隆被去除而形成自身耐受8編輯ppt三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受〔nuturaltolerance〕獲得耐受〔acquiredtolerance〕按形成時期分T細胞耐受〔Tcellstolerance〕B細胞耐受〔Bcellstolerance〕中樞耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成細胞分在外周免疫器官，成熟的T和B細胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受9編輯ppt三、免疫耐受的類型按形成特點分天然耐受〔nuturaltolerance〕獲得耐受〔acquiredtolerance〕僅對T或B細胞產(chǎn)生耐受按形成時期分T細胞耐受B細胞耐受按形成細胞分中樞耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕10編輯ppt第一節(jié)免疫耐受的研究歷史

11編輯ppt一、Owen

的奇異發(fā)現(xiàn)Owen于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象12編輯ppt異卵雙生的小牛一對異卵雙生的小?！策z傳基因不同〕共用母體子宮內(nèi)的循環(huán)系統(tǒng)，血液交流，呈自然聯(lián)體共生，出生后，體內(nèi)并存兩種不同血型的紅細胞，互不排斥。進行皮膚移植也互不排斥。13編輯ppt1949年，Burnet對歐文的發(fā)現(xiàn)做出了理論解說，即克隆選擇〔clonalselection〕和克隆去除〔clonaldeletion〕學說，認為：自身耐受是機體免疫系統(tǒng)對自身抗原的一種免疫無應(yīng)答狀態(tài)。在中樞免疫器官中，能識別自身抗原的不成熟淋巴細胞克隆會被去除。二、Burnet

的理論解說

14編輯ppt三、Medawar等的實驗證實1953年，Medawar等用不同品系的純系小鼠(遺傳基因不同)人工誘導(dǎo)出對同種異體皮膚移植物的耐受。15編輯ppt嵌合體〔chimaeric〕小鼠16編輯ppt1960年，Burnet和Medawar因獲得性

免疫耐受的發(fā)現(xiàn)而獲諾貝爾醫(yī)學獎

17編輯ppt1959年，Lederberg對克隆選擇學說進行了修改，認為：成熟的淋巴細胞與抗原接觸后，會被激活而產(chǎn)生應(yīng)答，未成熟淋巴細胞會通過克隆流產(chǎn)〔clonalabortion〕而被去除。四、Lederberg的克隆流產(chǎn)學說18編輯ppt1962年，Dresser等發(fā)現(xiàn)去凝集的可溶性蛋白在成年動物身上也可誘導(dǎo)出耐受。1968年，Mithison給成年小鼠反復(fù)注射各種劑量的牛血清白蛋白〔BSA〕，然后用加有弗氏完全佐劑的BSA進行攻擊，這種小鼠不產(chǎn)生針對BSA的抗體。五、成年動物免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)19編輯ppt第二節(jié)免疫耐受形成的機制

20編輯ppt一、固有性免疫耐受是指在固有性免疫應(yīng)答中執(zhí)行功能的有吞噬細胞、NK細胞和補體等，不識別和殺傷正常的自身組織成分，對自身組織抗原呈現(xiàn)耐受狀態(tài)機制一：正常自身細胞缺乏被吞噬細胞識別的外表分子，或被唾液酸等特殊結(jié)構(gòu)遮蓋未暴露出來，使自身抗原處于被無視的狀態(tài)機制二：某些細胞(如NK細胞)外表存在抑制性受體〔如殺傷抑制受體KIR〕或抑制性結(jié)構(gòu)，當抑制性信號傳遞到細胞內(nèi)，該細胞就處于無應(yīng)答狀態(tài)21編輯ppt二、中樞耐受是指在中樞免疫器官〔胸腺和骨髓〕，不成熟的T和B淋巴細胞在成熟過程中，能識別自身抗原的細胞克隆被去除而形成自身耐受T、B細胞分別在胸腺、骨髓中發(fā)育至表達功能性識別受體〔TCR、BCR〕階段時，TCR、BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細胞外表表達的自身抗原肽∶MHC分子及自身抗原呈高親合力結(jié)合時，引發(fā)陰性選擇，啟動細胞程序化死亡，致T、B細胞克隆消除22編輯pptT細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇啟動細胞凋亡，致克隆消除減少生后自身免疫病的發(fā)生中樞耐受23編輯ppt三、外周耐受是指在外周免疫器官，成熟的T、B細胞，遇自身〔內(nèi)源性〕或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。其機制包括：克隆無反響性、活化誘導(dǎo)的細胞死亡、免疫調(diào)節(jié)細胞的作用、獨特型網(wǎng)絡(luò)的抑制作用、危險模式等24編輯ppt〔一〕克隆無反響性絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，缺乏以活化相應(yīng)的T及B細胞如抗原濃度適宜，自身反響性T細胞與組織細胞MHC-I-自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，無第二信號，導(dǎo)致克隆無能狀態(tài)〔clonalanergy)→凋亡→克隆消除25編輯ppt自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反響性B細胞，但Th不活化，不提供第二活化信號，B細胞呈無能狀態(tài)。如旁路Th細胞被活化，那么引起自身免疫病有些克隆無能淋巴細胞長期存活克隆擴增→引起自身免疫IL-226編輯ppt〔二〕活化誘導(dǎo)的細胞死亡所致的耐受形成機制：自身反響性T-B或T-T之間相互接觸時，通過Fas和FasL的結(jié)合啟動AICD〔活化誘導(dǎo)的細胞死亡〕而消除針對自身抗原的細胞。27編輯ppt免疫隔離部位的抗原在生理條件下不致免疫應(yīng)答免疫隔離部位：腦、眼的前房、生殖器官、胎盤生理屏障分泌抑制性細胞因子：TGF-β、IL-4、IL-10等〔三〕克隆無視導(dǎo)致的耐受免疫耐受28編輯ppt〔四〕免疫調(diào)節(jié)細胞所致的耐受免疫耐受小鼠淋巴細胞正常小鼠另一小鼠取皮膚移植移植皮膚存活如耐受血液中除去淋巴細胞，那么沒有免疫耐受發(fā)生調(diào)節(jié)性T細胞分泌抑制性細胞因子TGF-β、IL-10和IL-4抑制Th和CTL功能29編輯ppt〔五〕獨特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用①抗獨特型〔抗id〕抗體可特異地破壞細胞膜上具有獨特型決定簇的細胞，大量時能造成獨特型陽性B細胞耗盡；②獨特型抗體可作用于T、B細胞上的獨特型抗原決定簇，使T、B細胞耐受；③大量抗id抗體可誘導(dǎo)抑制性T細胞產(chǎn)生抑制性細胞因子；④自身抗id抗體可與B細胞上的抗原受體結(jié)合抑制抗體產(chǎn)生30編輯ppt〔六〕危險模式假說正常的自身組織細胞不向APCs傳遞危險信號，APCs處于靜息狀態(tài)，T、B細胞未被活化而致耐受。但當細胞受損或異常死亡時，危險信號出現(xiàn)并活化局部的APCs，活化后的APCs可以提供給靜息T細胞第一信號和第二信號，活化T、B細胞使之成為效應(yīng)細胞。31編輯ppt第三節(jié)人工誘導(dǎo)免疫耐受形成

32編輯ppt一、人工誘導(dǎo)免疫耐受形成的意義

治療自身免疫病治療超敏反響性疾病進行器官移植33編輯ppt二、人工誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件

〔一〕抗原方面抗原的理化性狀、劑量、免疫途徑、是否加佐劑等?！捕硻C體方面的因素免疫系統(tǒng)的成熟度、動物的種屬和品系、免疫抑制措施的影響〔三〕新方法的應(yīng)用34編輯ppt一、抗原方面

35編輯ppt1.抗原的性質(zhì)大分子、顆粒性及蛋白質(zhì)的聚合物〔如：血細胞、細菌及丙種球蛋白的聚合物等〕，不易形成免疫耐受〔它們?nèi)菀妆煌淌杉毎杆贁z取、處理，并以強免疫原性的形式提呈給免疫活性細胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答〕小分子、可溶性、非聚合單體物質(zhì)〔如：非聚合的血清蛋白、多糖、脂多糖等〕以及抗原表位密度高者〔使抗原受體廣泛交聯(lián)而封閉〕，容易形成免疫耐受。36編輯ppt2.抗原的劑量TI抗原高劑量才能誘導(dǎo)耐受；TD抗原低、高劑量均可誘導(dǎo)耐受。高劑量誘導(dǎo)的耐受稱為高帶耐受〔highzonetolerance〕，T、B細胞均可致耐受；低劑量誘導(dǎo)的耐受稱為低帶耐受〔lowzonetolerance〕，僅能誘導(dǎo)T細胞耐受。T細胞所需抗原量比B細胞小100～10000倍。37編輯ppt抗原劑量過低，缺乏以激活T及B細胞低帶耐受抗原劑量過高誘導(dǎo)Ts細胞活化高帶耐受低帶耐受和高帶耐受形成的機制抑制免疫應(yīng)答38編輯ppt

低帶耐受高帶耐受誘生抗原參與細胞產(chǎn)生速度持續(xù)時間小劑量TD

抗原T細胞快，1天長，120～135天大劑量TD

或TI抗原T和B

細胞慢，8～15短，40～50天低帶耐受和高帶耐受的主要特征39編輯pptHighandlowdosetolerance40編輯pptT細胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長〔數(shù)月~數(shù)年〕B細胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原，B細胞耐受持續(xù)時間短〔數(shù)周〕T細胞耐受和B細胞耐受41編輯ppt體內(nèi)T、B細胞耐受的特點42編輯ppt3.抗原注射的途徑免疫耐受容易度：鼻內(nèi)、口服、靜注＞腹腔注射＞皮下、肌肉注射腸系膜靜脈、門靜脈注射易于誘導(dǎo)耐受〔因肝臟具有生物學過濾作用，將抗原解聚，除去免疫原性強的抗原局部，剩下非聚合抗原進入外周血流或淋巴道，從而發(fā)揮耐受原作用〕口服抗原，可建立全身耐受〔耐受別離〕—治療自身免疫病“旁路抑制〞：口服來自同一靶器官的相關(guān)抗原后，調(diào)節(jié)性T細胞被特異性抗原所激活并移至靶器官，分泌抗原非特異性細胞因子抑制微環(huán)境中的炎癥反響—口服Ⅱ型膠原治療風濕關(guān)節(jié)炎43編輯ppt4.抗原在體內(nèi)的持續(xù)時間

免疫耐受的維持需要體內(nèi)有抗原的持續(xù)刺激，一旦抗原在體內(nèi)消失，已建立起來的免疫耐受那么逐漸消退?！驗槊庖呦到y(tǒng)中不斷有新的免疫活性細胞產(chǎn)生，所以需要耐受原持續(xù)存在以使新生成的免疫細胞對其耐受。44編輯ppt5.抗原是否加佐劑抗原不加佐劑易致耐受抗原加佐劑那么易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答45編輯ppt二、機體方面

46編輯ppt〔一〕免疫系統(tǒng)的成熟度免疫耐受的形成：胚胎期＞新生期＞成年期?！裁庖呦到y(tǒng)發(fā)育越不成熟，越容易產(chǎn)生免疫耐受〕47編輯pptHostageandantigendoseaffecttolerancenewbornadult48編輯ppt〔二〕動物的種屬和品系免疫耐受：大、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類。大、小鼠在胚胎期或新生期均容易誘導(dǎo)免疫耐受；兔、有蹄類、靈長類只有在胚胎期比較容易誘導(dǎo)免疫耐受。49編輯ppt〔三〕免疫抑制措施的影響成年機體單獨應(yīng)用抗原誘導(dǎo)耐受不容易成功，但與免疫抑制措施聯(lián)合作用那么可誘導(dǎo)耐受。免疫抑制措施包括：①亞致死量X線全身照射，以殺滅絕大多數(shù)淋巴細胞；②胸導(dǎo)管引流，除去循環(huán)中的淋巴細胞；③用抗淋巴細胞單克隆抗體破壞相應(yīng)淋巴細胞；④應(yīng)用免疫抑制〔如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶素A等，適當劑量〕50編輯ppt〔三〕新方法的應(yīng)用使用第二信號阻斷劑——CTLA-4Ig、抗CD40配體，分別阻斷B7與CD28、CD40與CD40L結(jié)合，阻止T細胞活化；事先去除供體的APCs，可有效建立移植物的耐受；提高移植物FasL的表達，可延長移植物的存活；用人工合成的MHCⅠ類分子肽段可特異地阻斷CD8＋前體細胞對同種異體MHCⅠ類分子的識別，誘導(dǎo)機體對同種異體抗原產(chǎn)生免疫耐受；胸腺內(nèi)移植異種抗原，可導(dǎo)致機體對此抗原的全身耐受；通過肝門靜脈和肝臟細胞的作用，可誘導(dǎo)免疫耐受51編輯ppt第四節(jié)免疫耐受的維持和終止

52編輯ppt一、影響免疫耐受持續(xù)時間的因素

抗原因素：⑴抗原的持續(xù)存在〔因免疫系統(tǒng)中不斷有新的免疫活性細胞產(chǎn)生，持續(xù)存在的抗原可使新生成的免疫細胞不斷耐受〕；⑵屢次重復(fù)注射耐受原〔可使耐受狀態(tài)延長〕；⑶有生