藥物基因組學(xué)AND個體化給藥

藥物基因組學(xué)AND

個體化給藥醫(yī)院業(yè)務(wù)授課系列1藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。藥物基因組學(xué)AND個體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個分支。主要內(nèi)容研究背景藥物基因組學(xué)的概念基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀藥物基因組學(xué)研究在個體化給藥中應(yīng)用應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測…。2一是即有效又無毒副反響二是有效但有一定的不良反響三是無效也無害用藥后不但沒有效果，反而有比較嚴重的毒副反響醫(yī)生和病人皆大歡喜，這是最好的結(jié)果藥物進入人體

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四種結(jié)果病人在大多數(shù)情況下是可以接受的好在多數(shù)醫(yī)生會在數(shù)天內(nèi)發(fā)現(xiàn)藥物無效會更換藥物，因此這種情況無傷大雅最讓人無法接受和容忍，病人的病情雪上加霜！一局部疾病得到了治愈或控制，但也難免有一局部藥物“文不對題〞，最終醫(yī)生是“勞而無功〞，加劇了目前已經(jīng)十分緊張的醫(yī)患關(guān)系。3不同藥物在人群中的有效率Hong-GuangXie，F(xiàn)ruebFW.pharmacogenomicsstepstowardPersonalizedMedicinePersonalizedMedicine2021;2:325~327藥物有效率選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑80%抗抑郁藥62%抗哮喘藥60%抗心律失常藥60%抗糖尿病藥57%抗急性偏頭痛藥52%預(yù)防偏頭痛藥50%抗HCV藥47%抗尿失禁藥40%抗阿茨海默癥藥30%抗腫瘤藥25%4比方：有的人僅僅接觸極微量青霉素即發(fā)生過敏反響性休克，有的甚至死亡，而更多的人那么無不良反響。

藥物的療效和毒副作用往往應(yīng)人而異不同病人對同一藥物表現(xiàn)出不同的藥物治療效果和毒副作用長期困擾我們的問題更多的現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無效，有的人甚至中毒又比方：如欲達有效治療作用，不同人群服用華法林的劑量可相差20倍！5多因素影響患者對藥物的反響老年人兒童新生兒

肝功能腎功能

心功能飲食

吸煙合并用藥藥物反響個體差異身高/體重性別年齡臟器功能并發(fā)癥病程環(huán)境因素遺傳6出現(xiàn)這種現(xiàn)象原因的認識不同病人對同一藥物表現(xiàn)出不同的藥物治療效果和毒副作用。此外，更多的現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無效，有的人甚至中毒。認識的過程2.藥代酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物作用靶點等的表達水平不同多因素影響患者對藥物的反響1.個體之間差異性3.基因組DNA雙等位基因上單核苷酸的多態(tài)性而至基因多態(tài)性生物化學(xué)水平分子生物學(xué)水平生物個體水平7藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。藥物基因組學(xué)AND個體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個分支。主要內(nèi)容研究背景藥物基因組學(xué)的概念基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀藥物基因組學(xué)研究在個體化給藥中應(yīng)用應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測…。8PGx概念：HGPPharmacologypharmacodynamics藥物基因組學(xué)人類基因組方案藥理學(xué)藥效學(xué)藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個分支。它是研究基因組或基因變異對藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、療效及不良反響產(chǎn)生影響的現(xiàn)象及其機制，從而指導(dǎo)新藥開發(fā)和合理用藥的一門新學(xué)科。9藥物基因組學(xué)詮釋FDA“研究DNA和RNA特征的變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性的科學(xué)”or“研究一個大的基因集成，乃至整個基因組的變異與藥物作用不定之間的相關(guān)性”or“藥物(藥理學(xué))與基因組相結(jié)合的科學(xué)”學(xué)術(shù)界“基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)有機結(jié)合的科學(xué)”or“以藥物效應(yīng)及安全性為目標，研究各種基因突變與其相關(guān)性”更為具體“研究完整基因，包括基因特性、基因表達及基因功能在藥物效應(yīng)個體差異中的作用”10相對簡單地運用已知的基因理論改善病人的治療藥物基因組學(xué)不是以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因為主要目的以藥物效應(yīng)及安全性為目標，研究各種基因變異與藥效及安全性的關(guān)系HGPPGx和一般意義上基因?qū)W區(qū)別11藥物基因組學(xué)帶來的益處過去2001年起15年$8.8億平均需時平均耗資新藥開發(fā)藥物治療可為患者的選藥決策提供更多信息，使之更好地進行靶向治療、降低不良反響以及對疾病的早期干預(yù)成為可能，從而獲得藥物經(jīng)濟學(xué)的最正確效益/本錢比。2年$3億有了具體而又明確的方向，不僅可大大加快開發(fā)新藥的速度，而且還可節(jié)約大量資金。12藥物基因組學(xué)為21世紀實現(xiàn)真正意義的個體化給藥——從“Onesize(ordose)fitsall到Isthisdrug(dose)foryou〞打下了堅實的科學(xué)根底。13藥物基因組學(xué)AND個體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個分支。藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。主要內(nèi)容研究背景藥物基因組學(xué)的概念基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究及現(xiàn)狀藥物基因組學(xué)研究在個體化給藥中應(yīng)用應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測…。14個體化藥物治療涉及多因素

單獨分析某一變量的影響并不可靠，多因素分析結(jié)果更接近真實情況。60%遺傳因素病理因素用藥因素個體因素

病理機能

病程

人種、種族

家族遺傳

用藥方案合并用藥體內(nèi)過程年齡、性別、體重生理機能生活習(xí)慣40%15藥物療效和毒性的個體差異基因組藥代動力學(xué)藥物代謝酶藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運、靶點多態(tài)性控制。基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物轉(zhuǎn)運體藥物靶點藥效動力學(xué)藥物療效和毒性的個體差異16PGx研究的內(nèi)容

研究內(nèi)容基因多態(tài)性與藥物毒性Example基因多態(tài)性與藥效基因多態(tài)性與耐藥、抗藥性基因多態(tài)性和群體內(nèi)容1內(nèi)容2內(nèi)容3內(nèi)容4*基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性的研究CYP2C9催化代謝大多數(shù)的抗凝藥物,該酶的基因變異會導(dǎo)致患者發(fā)生出血的嚴重不良反響,甚至死亡。DPYD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU代謝產(chǎn)物的濃度，但同時也會產(chǎn)生嚴重的毒性不良反響。阿片類藥物的主要作用位點μ阿片受體，研究顯示阿片受體基因的118位點具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為10％。突變后的阿片受體蛋白對β-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。臨床上，為什么許多藥物長期使用會導(dǎo)致療效下降甚至無效？一些抗腫瘤藥物等。6－磷酸脫氫酶缺陷的多態(tài)性主要影響了非洲、亞洲、地中海人種的男性對許多藥物的敏感以及日本人對酒精的敏感性。17第一步第二步第三步第四步

依據(jù)公共數(shù)據(jù)庫已報道的基因多態(tài)性及突變情況，結(jié)合觀察對象的基因組或基因測定數(shù)據(jù)，篩選可能的變異基因。研究變異基因?qū)λ幬镂?、代謝、療效和不良反響的影響。研制能夠用于判斷藥物療效和不良反響的基因診斷技術(shù)或開發(fā)變異基因診斷試劑盒。在病人使用藥物之前，進行相關(guān)基因檢測，協(xié)助選擇適宜的藥物，制定恰當?shù)挠盟巹┝亢陀盟幹芷?。PGx研究步驟大致如下個體化藥物治療18PGx研究的對象藥物代謝酶基因藥物轉(zhuǎn)運體基因藥物受體基因藥物基因組學(xué)研究的對象主要是通過明確這三類基因的序列及表達變化，來判斷藥物有效性、排泄規(guī)律及毒副作用。19研究現(xiàn)狀及問題地緣研究應(yīng)用人才水平單位點、單因素分析占主要地位；基因型分析多于單體型分析，缺少多基因〔多位點〕－多因素－定量化的分析與方案。缺乏能提供該類專業(yè)藥學(xué)效勞的臨床藥師。

研究工作多為國外，樣本多為國外，且數(shù)量和深度有限，由于種族差異，國外研究結(jié)果對國內(nèi)臨床用藥指導(dǎo)意義有限。

研究結(jié)果多停留在定性分析上，可供臨床使用的定量化方案少。

多數(shù)研究停留在實驗室，缺少適于臨床工作的個體化方案。另外，人們〔患者、醫(yī)生〕的思想理念的接受也有一個逐步提高的過程，醫(yī)療經(jīng)費投入、醫(yī)保政策導(dǎo)向和基因檢測費用等問題，對該項工作的開展均有一定的影響。研究現(xiàn)狀20藥物基因組學(xué)AND個體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個分支。藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測…。主要內(nèi)容研究背景藥物基因組學(xué)的概念基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀藥物基因組學(xué)研究在個體化給藥中應(yīng)用21(1)患者的基因變異已經(jīng)被證明可以影響藥物療效或不良反響；(2)基因檢測必須準確；(3)基因檢測結(jié)果應(yīng)尊重個人意愿進行保密。應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：PGx指導(dǎo)用藥三原那么那么三原22PGx干預(yù)施行個體化治療的藥物

藥物種類1.臨床常用、需要長期使用的藥物。2.治療窗較窄、超過治療窗用藥風(fēng)險增大。3.藥物反響個體差異大。4.沒有替代藥物可選。*逐步向用藥前讓患者接受基因檢測靠近5.特別昂貴、資源緊缺的藥物。23比較常用的藥物與PGx的關(guān)系他汀類藥物SLCO1B1基因的變異會導(dǎo)致其編碼蛋白在肝內(nèi)增加結(jié)合他汀類藥物的能力，使藥物在體內(nèi)過量殘留。硝酸甘油乙醛脫氫酶2基因(ALDH2)如果有變異，那么會降低酶的活性，無法產(chǎn)生有效“一氧化氮〞，使得硝酸甘油難以發(fā)揮藥效。華法林CYP2C9基因變異的個體在接受華法林治療時對劑量的需求低，到達穩(wěn)態(tài)濃度的時間比較長，在治療初期有更高的出血危險性。別嘌呤醇可能會有嚴重的皮膚反響。在使用別嘌呤醇的病人中，但凡產(chǎn)生皮膚不良反響者，100%會有HLA-B*5801基因變異。卡馬西平在亞洲人群中，每1000人就有1-6人會出現(xiàn)嚴重甚至致死的皮膚反響。其原因是患者具有人白細胞抗原等位基因HLA-B*1502。伊立替康UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)可以催化SN-38代謝為無活性的SN-38G。UGT1A1基因突變會造成中性粒細胞降低及其它毒性反響。氨基糖苷類抗生素大量研究證實，線粒體DNA12SrRNA基因A1555G或C1494T這兩種基因變異，是氨基糖苷類抗生素引發(fā)感音神經(jīng)性耳聾的罪魁禍首。氯吡格雷CYP2C19基因的變異體對氯吡格雷的藥動學(xué)及藥效學(xué)均有不同程度的影響。有些變異可使藥效下降，有些變異那么可增加出血的危險。24三個有意思的案例男性患者，62歲，診斷：慢性淋巴系白血病，化療3個月后，因發(fā)熱、疲勞、呼吸困難入院；同時因幾年前發(fā)生創(chuàng)傷后癲癇而長期服用丙戊酸1500mg/d；入院后檢查雙側(cè)肺部有感染，還發(fā)現(xiàn)酵母菌，……加拿大學(xué)者，報告1例產(chǎn)婦因外陰切開術(shù)止痛而給予可待因60mg/q12h，產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng)，到第12天嬰兒皮膚呈灰色，第13天死亡；監(jiān)測血濃度嗎啡為70ng/ml；而第10天時母親的嗎啡……瑞士籍某男性患者，在冬季發(fā)作抑郁癥時，即使服用正常劑量的三環(huán)類抗抑郁藥也發(fā)生較嚴重的不良反響，在了解患者病史時，醫(yī)師得知其母親對多種三環(huán)類抗抑郁藥很敏感(實際是一位CYP2D6基因多態(tài)性……25寫在講座結(jié)束前的話在世界范圍內(nèi)，藥物基因組學(xué)日益受到重視，它代表了藥物治療學(xué)新的開展方向。盡管我國在藥物基因組學(xué)研究方面取得了一些進展，但臨床的應(yīng)用卻是鳳毛麟角。究其原因，主要有三個方面：群眾〔包括臨床醫(yī)生〕對藥物基因組學(xué)的認識缺乏患者不愿為基因檢測買單目前的基因檢測制度限制了研究成果在醫(yī)院的使用26推動藥物基因組學(xué)為患者效勞

個人建議一制定新的基因檢測標準與制度，讓已確定的基因檢測早日走進醫(yī)院

個人建議二國家藥監(jiān)局應(yīng)要求藥物生產(chǎn)