藥物性耳聾應(yīng)用指南技術(shù)版

藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估

臨床應(yīng)用指南

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藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估概述

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藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估的適用人群及其現(xiàn)實意義

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藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估結(jié)果報告說明藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估臨床應(yīng)用指南2編輯ppt1

藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估概述1.1藥物性耳聾總體情況1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究1.4藥物性耳聾與基因1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點3編輯ppt藥物中毒性耳聾指的是使用某些藥物治病或人體接觸某些化學(xué)制劑所引起的耳聾。對耳功能有毒性作用，引起耳聾的藥物，統(tǒng)稱為耳毒性藥物。多年來，由于大量化學(xué)藥物和抗生素的廣泛應(yīng)用，己發(fā)現(xiàn)近百種耳毒性藥物。在我國，許多耳毒性藥物的使用十分普遍。這些藥物不管是注射還是口服，或是用其它方法使用，都可以通過血液循環(huán)進(jìn)入內(nèi)耳，干擾內(nèi)耳的正常生化過程，或影響其中的微循環(huán)，或直接傷害其神經(jīng)?？傊?，不管哪種作用方式，最后都是破壞內(nèi)耳的毛細(xì)胞，進(jìn)而使有關(guān)神經(jīng)蛻變造成內(nèi)耳的萎陷。據(jù)對上海市某區(qū)2407例后天聾啞人調(diào)查，發(fā)現(xiàn)因藥物致聾者851例，占35.4%，氨基糖苷類抗生素又占藥物性耳聾的97%，可見此類抗生素是目前我國致聾的主要原因。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活，而且威脅著成千上萬的兒童。1.1藥物性耳聾總體情況4編輯ppt耳聾已成為嚴(yán)重危害人民健康的常見疾病。值得注意的是，藥物性耳聾是新生兒先天性耳聾及成人后天性耳聾的主要原因。據(jù)調(diào)查，在我國有1770萬聽力語言殘疾人，其中7歲以下聾兒達(dá)80萬，由于用藥不當(dāng)造成的約占20%。中國聾兒康復(fù)研究中心的專家向記者透露，我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素造成耳聾的數(shù)量多達(dá)30萬，占總體聾啞兒童的比例高達(dá)30%至40%，而一些興旺國家只有0.9%的比例。也就是說，1000個聾啞兒童中，我國就有300至400個是抗生素致聾的，而興旺國家還不到9人，相差懸殊。1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究5編輯ppt氨基糖甙類抗生素：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、托布霉素、潔霉素等。非氨基糖甙類抗生素：氯霉素、紫霉素、紅霉素、萬古霉素、卷曲霉素、春雷霉素、里杜霉素、巴龍霉素、尼泰霉素、多粘菌素B等。水楊酸鹽：阿司匹林、非那西汀、APC、保泰松等。利尿劑：速尿、利尿酸、汞撒利等?？鼓[瘤藥物：順鉑、氮芥、博來霉素、氨甲嘌呤等。中藥：烏頭堿、重金屬鹽〔汞、鉛、砷等〕。其他：奎寧、氯奎、心得安、肼苯達(dá)嗪、胰島素、碘酒、洗必泰等。常用耳毒性藥物的種類：1.2藥物性耳聾的流行病學(xué)研究6編輯ppt氨基糖苷類抗生素是臨床上治療革蘭陰性桿菌的重要藥物，由氨基糖和非糖局部的苷元結(jié)合而成。其抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，改變細(xì)胞膜的通透性。氨基糖苷類抗生素包括鏈霉素類〔硫酸鏈霉素和雙氫鏈霉素〕、新霉素類〔新霉素、巴龍霉素、利維霉素〕、卡那霉素類〔卡那霉素、妥布霉素、雙去氧卡那霉素、丁胺卡那霉素〕、核糖霉素、威地霉素、慶大霉素、西梭霉素、小梭霉素等。AmAn具有水溶性好、抗菌譜廣、細(xì)菌耐藥性低、血漿蛋白結(jié)合率低、胃腸道吸收差等特點，但是，任何一種氨基糖苷類抗生素多有輕重不等的耳毒性和腎毒性，其中，最令人關(guān)注的是氨基糖苷類抗生素的耳毒性問題。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素〔AminoglycosideAntibiotic，AmAn〕7編輯ppt氨基糖苷類抗生素的使用會使遺傳易感個體產(chǎn)生快速不可逆的聽力損傷。主要病癥是耳聾、耳鳴、眩暈和平衡失調(diào)。最常見的引起聽力減退的藥物順序依次為：新霉素>卡那霉素>丁胺卡那霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素。導(dǎo)致前庭功能損害的藥物發(fā)生率：新霉素>卡那霉素>鏈霉素>西梭霉素>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素與藥物性耳聾的關(guān)系8編輯ppt進(jìn)入內(nèi)耳途徑：藥物口服或注射后，都可通過血行進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液，或經(jīng)螺旋韌帶血管分泌至外淋巴液。如孕婦用鏈霉素或奎寧等藥物，那么可直接經(jīng)胎盤血管損害胎兒耳蝸器官。破壞內(nèi)耳血--迷路屏障：耳毒藥物可抑制ATP酶的活化，使內(nèi)淋巴液中K+含量升高、Na+含量降低，引起膜通透性改變和多種水解酶釋放，最終使毛細(xì)胞萎縮變性。1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究氨基糖苷類抗生素的耳毒性作用機(jī)制9編輯ppt破壞毛細(xì)胞新陳代謝：毒物使細(xì)胞膜脂蛋白變性，聽毛融合、扭曲，并破壞核糖體，使蛋白質(zhì)無法合成。組織病理學(xué)改變：AmAn主要損害耳蝸毛細(xì)胞和聽神經(jīng)纖維。毛細(xì)胞的主要改變是聽毛腫脹，進(jìn)而紊亂、脫落和融合。常見耳蝸底周的外毛細(xì)胞首先被破壞，繼而內(nèi)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)變性，最后內(nèi)外毛細(xì)胞和螺旋器均萎縮變性，僅有5%～10%神經(jīng)元可以保存。有些藥物對生物酶的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過對組織結(jié)構(gòu)的損害，有時看不見組織學(xué)改變，電位能夠很快恢復(fù)，如大量用藥，耳蝸神經(jīng)核和聽中樞都被破壞，那么可成為不可逆性病變。外毛細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)胞毛細(xì)胞的纖毛1.3藥物性耳聾的分子病因?qū)W研究10編輯ppt據(jù)臨床觀察，藥物對內(nèi)耳的毒害與它的劑量和用藥時間的長短以及個體的敏感性有很大的關(guān)系。在氨基糖苷類抗生素引發(fā)的耳聾患者中，有些患者對毒性特別敏感，小劑量甚至單次劑量的藥物就可能導(dǎo)致耳聾。根據(jù)研究分類，氨基糖甙類抗生素所致耳聾分為兩類：一類因接受了毒性劑量的AmAn而致聾，這類病人多無遺傳背景；另一類接受了常規(guī)劑量或極小劑量的AmAn而致聾，這常與家族的遺傳史相關(guān)，多有母系遺傳背景。氨基糖甙類藥物中毒性聽力損失的家族聚集性說明在某些家族中存在著耳蝸對此類藥物的易感性。有報告指出這類易感性只能通過女性遺傳。最近的基因研究發(fā)現(xiàn)，這樣的遺傳易感性通常是由線粒體基因突變〔線粒體12SRNA基因〕引起的。這種易感性已見于以色列、中國、日本和蒙古的局部人群。1.4藥物性耳聾與基因12SrRNA線粒體12S

RNA11編輯ppt線粒體遺傳病指因線粒體基因突變造成的疾病，是一組獨特的線粒體傳遞有關(guān)的遺傳病。mtDNA有其很獨特的遺傳特點：1、遺傳方式為母系遺傳。mtDNA的突變所致疾病有一個特殊的遺傳規(guī)律，即均為母系遺傳。由于在精子和卵子受精形成受精卵時，只有少量的精子細(xì)胞質(zhì)參與，故線粒體的突變基因在絕大多數(shù)的情況下由卵子傳給后代。mtDNA的突變可通過母親傳給后代，后代中女性可將突變的mtDNA繼續(xù)傳給下一代，而男性那么不再下傳。2、mtDNA的基因排列緊湊，沒有內(nèi)含子，而且各基因之間還可以有局部區(qū)域重疊，任何突變都會累及到基因組中的一個重要功能區(qū)域；3、由于mtDNA暴露在氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的高濃度的氧自由基環(huán)境下，沒有組蛋白的保護(hù)并且其對損傷的修復(fù)能力缺乏，因此，mtDNA有較高的自然變率，是核基因的10～20倍，故產(chǎn)生病理性突變的機(jī)率也高。1.4藥物性耳聾與基因女性男性母系遺傳示意圖mtDNA突變攜帶者12編輯ppt1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點位點1：MTRNR1A1555G位點3：MTRNR1T1095C位點4：MTRNR1961InsC/DelT位點2：MTRNR1C1494T

13編輯ppt在1992年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了人體線粒體中1555位置的一個A→G突變是導(dǎo)致人體對氨基糖苷類抗生素毒性敏感的一個重要原因。這一突變使得人體的12SrRNA結(jié)構(gòu)與細(xì)菌的16SrRNA的結(jié)構(gòu)更為相似，使得氨基糖苷類抗生素在與細(xì)菌結(jié)合的同時，與人體12SrRNA也形成了較為緊密的結(jié)合，分子生物學(xué)的研究顯示這種藥物可以通過與線粒體12SrRNA起作用而抑制氧化磷酸化過程中的呼吸鏈蛋白質(zhì)和ATP的的合成。因此，攜帶A1555G突變的人對氨基糖苷類抗生素特別敏感，即使小劑量的使用也可能導(dǎo)致耳聾。從1995年到2004年，又有三個位于人體線粒體的突變C1494T、T1095C和961T-DEL/C-INS被發(fā)現(xiàn)與氨基糖苷類抗生素引起耳聾相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使得人們對于氨基糖苷類抗生素引發(fā)耳聾的遺傳學(xué)根底有了一定的了解。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點藥物性耳聾與基因位點14編輯ppt00位點1：A1555G位點2：C1494T突變位點致病機(jī)制：正常基因型風(fēng)險基因型A、C、D三者結(jié)構(gòu)相似C和D結(jié)構(gòu)導(dǎo)致藥物敏感性增加A1555G和C1494T突變使得人體線粒體中的12SrRNA的結(jié)構(gòu)與細(xì)菌的16SrRNA的結(jié)構(gòu)更為相似，使得氨基糖苷類抗生素在與細(xì)菌結(jié)合的同時，與人體12SrRNA也形成了較為緊密的結(jié)合。AmAn發(fā)揮抗菌作用是靠其特異地與細(xì)菌核糖體結(jié)合，抑制蛋白合成或?qū)е耺RNA錯譯。A1555G突變產(chǎn)生的G-C堿基對有利于與AmAn結(jié)合。其結(jié)果破壞了線粒體蛋白的合成及減少了ATP的產(chǎn)量，使細(xì)胞內(nèi)外離子濃度失衡，導(dǎo)致了耳蝸毛細(xì)胞的死亡。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點15編輯ppt一般估計，在亞洲的聽力障礙人群中，約有3%帶有1555A→G的突變。然而，在由AmAn耳毒性所引起的聽障中，那么有15-25%的病人可以找到1555A→G突變。由1555A→G突變所引起的聽障多為習(xí)語后聽障。聽障情形在不同家族間、甚至同一家族的兄弟姊妹間存在著極大的差異，然而一般而言，聽損程度較其他遺傳性耳聾輕微。聽力會隨著年紀(jì)而逐漸變差，聽力圖那么顯示高頻聽力較易受影響。說明：家譜顯示典型的母系遺傳，同一母親的兄弟姊妹會同時患病。粒線體DNAA1555G突變所引起的聽障多為習(xí)語后聽障，一般而言，聽損程度較其他遺傳性耳聾輕微，但會隨著年紀(jì)而逐漸變差。聽力圖顯示高音漸傾型感音性聽力喪失。1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點16編輯ppt位點3：T1095C位點4：DEL,961T,CINS突變位點致病機(jī)制：T1095C位點突變改變了rRNA的三級和四級結(jié)構(gòu)，這可能導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)合成能力減弱，引起機(jī)體線粒體功能降低，聽力損傷。961位點突變改變了rRNA的三級或四級結(jié)構(gòu)，間接的影響了與氨基糖苷的結(jié)合，使得攜帶A1555G位點突變的病人對藥物更加敏感?；蛘哒f這個突變可能導(dǎo)致線粒體翻譯缺陷，加強了A1555G位點引起的生化缺陷，導(dǎo)致攜帶突變的個體的藥物性耳聾的風(fēng)險比只帶A1555G突變位點的風(fēng)險更高。線粒體正常基因型風(fēng)險基因型DNA正常結(jié)構(gòu)的rRNA非正常結(jié)構(gòu)的rRNA藥物敏感性正常藥物敏感性增加風(fēng)險增加藥物性耳聾1.5藥物性耳聾與多態(tài)性位點17編輯ppt以下個體應(yīng)考慮本工程基因檢測：1、存在母性遺傳特征的聽力損傷家族史的個體；2、中度-重度聽力損傷無病癥的聽力損傷疑似者；3、擬使用氨基糖苷類抗生素的個體；4、其他自愿接受本工程檢測的個體。建議重點檢測人群有藥物性耳聾家族史〔特別是母系〕的兒童；因治療目的，需要使用氨基糖苷類抗生素的兒童；母親用藥，可導(dǎo)致藥物通過胎盤或乳汁傳遞給胎兒或新生兒，因此處于妊娠期或哺乳期的女性也屬進(jìn)行此類檢測的重點人群。適用人群2藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估的適用人群18編輯ppt2藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估的現(xiàn)實意義通過對氨基糖甙抗生素藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性的檢測，了解受檢兒童在這些藥物療效和藥物毒性等方面的遺傳因素，為合理用藥、提高藥物療效和降低藥物的毒副作用提供個性化評估和相關(guān)用藥的參考性建議。大量的研究顯示，這幾個位點在中國人群中與藥物性耳聾相關(guān)。其中任一位點發(fā)生突變均可認(rèn)定其攜帶者為藥物性耳聾易感個體，建議防止耳毒性藥物的聯(lián)合用藥，特別是氨基糖苷類抗生素與利尿藥應(yīng)防止同時使用。現(xiàn)實意義19編輯ppt兒科醫(yī)生在選用抗生素類藥物時必須有高度的警惕性；選用抗生素要有針對性，并嚴(yán)格掌握用量，療程不能過長，并隨時觀察有無中毒跡象；耳毒性抗生素的致聾具有其家族的易感性，應(yīng)引起注意；利尿劑與抗生素并用，可加重耳蝸的損害；同時并用氯化鈣、維生素Bl等可減步和防止藥物性耳聾的發(fā)生。最后一點常為人所無視的是抗生素可通過胎盤影響胎兒。在懷孕早期，正值內(nèi)耳發(fā)育期，對藥物最敏感，因此妊娠期尤應(yīng)慎用；為了防止和減少耳毒性反響，在臨床治療過程中應(yīng)注意觀察耳鳴、眩暈等早期病癥，進(jìn)行聽力監(jiān)測，中選用敏感藥物時，有條件時應(yīng)定期進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，并作為調(diào)整劑量的依據(jù)。除非必要，應(yīng)防止同時具有耳毒性藥物的聯(lián)合用藥，特別是氨基糖苷類抗生素與利尿藥應(yīng)防止同時使用；建議6歲以下兒童，特別是嬰兒最好不用此類藥作為一般疾病的治療，尤其不能作為預(yù)防性用藥。2藥物性耳聾的本卷須知20編輯ppt藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估結(jié)果報告說明第一局部檢測工程相關(guān)根本信息包括受檢者、檢測單位、檢測工程及報告的相關(guān)信息。21編輯ppt第二局部檢測結(jié)果示意圖檢測結(jié)果示意圖：給出了受檢者的基因測序結(jié)果，反映了受檢者所檢測位點的實際基因型。藥物性耳聾遺傳檢測與風(fēng)險評估結(jié)果報告說明22編輯ppt從上表我們可以知道，此位受檢者M(jìn)TRNR1961insC/Del